第六章 药物生 殖与发育毒性 2015.10.23

第六章

药物生殖和发育毒性作用

2015.10.23

生殖毒理学

生殖过程涉及亲代与子代两个方面，包括生殖细胞的发生与成熟、交配、卵细胞受精、受精卵发育与着床、胚胎器官发生与发育、分娩、新生幼仔发育和哺乳等。

生殖毒理学

药物可对以上过程单个或多个阶段产生影响，造成生殖过程损害性后果。研究药物对生殖过程的影响及其规律的学科，称为生殖毒理学；相应的评价方法，称为药物生殖毒性试验；药物生殖毒性，除与生殖系统直接相关外，还与神经内分泌系统密切相关。

发育毒理学

发育毒性学：着重关注母体给药后，药物对胚胎发育的影响及其规律，包括胚胎在器官发生期接触药物后，引起出生后永久性结构或功能畸形；相应评价方法称为“药物的致畸性试验”；

药物生殖毒性和发育毒性主要

涉及药物对人类男女生殖系统

及胚胎发育的毒性作用，属于

特殊毒性。

历史的教训

1960年反应停事件（thalidomide incident），欧洲出生8000多海豹症（phocomelus）儿童；

历史的教训

1968年日本多氯联苯（PCBs）污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产、“油症儿”；

多氯联苯污染

水泵变压器油含多氯联苯，其污染可威胁我国目前近6亿农村居民饮用井水；

历史的教训

1961～1970年美国在越战中使用落叶剂2,4,5-T（含TCDD二恶英），孕妇流产、产下小头和Down’s综合征畸形儿；

历史的教训

1966～1972年，美国发现约300多例少女患阴道腺癌，与其母亲孕期服用己烯雌酚相关；第一节药物的生殖毒性作用

一、药物对男性的生殖毒性；

二、药物对女性的生殖毒性。

一、药物对男性的生殖毒性

男性生殖系统功能：产生并输送雄性生殖细胞－精子，与雌性生殖细胞—卵子结合成为受精卵；

一、药物对男性的生殖毒性

药物对男性生殖作用：可体现在影响生殖细胞发生与成熟环节；也可体现在影响精子输送环节。

（一）精子发生对药物的易感性

特定靶位—睾丸内环境

与精子快速生成过程（每天约数以十亿计）有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。

药物特别容易损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。体现出对药物毒性的易感性。

药物对精子的损伤

（1）如：亲电子物质（如：烷化剂）易对DNA造成损伤；

（2）如：抗肿瘤药物（如：甲胺蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、长春碱和长春新碱等），可对蛋白质损伤（包括对酶和运载蛋白修饰），使其不能参加生化反应。

长春碱

长春碱：一种双吲哚型生物碱，存在于夹竹桃科植物长春花中；

具有抗肿瘤作用，能干扰微管蛋白合成，阻止微管蛋白装配成有功能的纺锤丝；

对睾丸生精上皮细胞有毒性作用，影响精子生成。

（一）精子发生对药物的易感性

除了生殖细胞，还有2种与精子产生相关的体细胞（睾丸支持细胞和睾丸间质细胞），都是药物作用的靶点)；

一、药物对男性的生殖毒性

（二）下丘脑－垂体－性腺轴激素调节的影响

生殖功能受损，可继发于神经内分泌系统毒性反应；

下丘脑-垂体-性腺轴

下丘脑、垂体和性腺（睾丸或卵巢）之间存在的神经—内分泌调控体系；整个生殖过程与此分泌系统密切相关；

下丘脑：位于大脑腹面、丘脑的下方；较高级神经中枢；

垂体：位于丘脑下部

的腹侧，为一卵圆形

小体；是身体内最复

杂的内分泌腺；

下丘脑-垂体-性腺轴

睾丸中雄激素生成，

受垂体释放的黄体生

成素（LH）调节，而

LH又受下丘脑分泌的

促性腺激素释放激素

（GnRH）调节；

下丘脑-垂体-性腺轴

乙醇可影响下丘脑-垂体-性腺轴，其影响黄体生成素（LH），酗酒者产生睾酮能力减弱；普萘洛尔、阿片制剂、大麻（含四氢大麻酚），也具有此生殖毒性；

如：普萘洛尔治疗心律失常，

属β肾上腺素受体拮抗药；

下丘脑-垂体-性腺轴

可影响精子输送的药物还有：抗高血压药甲基多巴、可乐定和胍乙啶；抗精神病药氯丙嗪、地西泮等。

二、药物对女性的生殖毒性

主要体现对卵子生成、排卵，及受精卵经由输卵管入宫腔并着床过程的影响；

二、药物对女性的生殖毒性

（一）药物对卵细胞毒性；

（二）药物对卵巢体细胞和生殖道毒性；

（三）药物对生殖功能激素调节毒性；

（一）药物对卵细胞毒性

阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟和排卵。如抗癌药--白消安。

（二）药物对卵巢体细胞和生殖道毒性

卵巢体萎缩—环氧树脂（工业毒物）、呋喃妥因（抗菌药）；

输卵管和子宫萎缩—镉；

吸烟（尼古丁）使受精卵着床受阻，导致不孕；

（三）药物对生殖功能激素调节毒性

女性生殖内分泌调节复杂，下丘脑－垂体－性腺轴释放GnRH（促性腺激素释放激素）及两种主要促性腺激素LH(黄体生成素)和促卵泡素（FSH）调控卵巢周期，并与雌激素和孕激素反馈调控机制密切相关；

（三）药物对生殖功能激素调节毒性

铅影响孕激素产生；（如：美白化妆品）

硫酸铅：常作化妆品增白剂；

硫酸铅可被还原为硫化铅（黑色）；

（三）药物对生殖功能激素调节毒性

枸橼酸氯米芬：雌激素拮抗剂，与己烯雌酚化学结构相似；

能促进人腺垂体分泌促性腺激素，诱发排卵；

但可降低子宫功能，影响妊娠；

第二节药物的发育毒性作用

关注受精后胚胎发育的整个过程，包括药物等作用于母体间接影响胚胎生存和维持妊娠；以及对胚胎的直接作用；

一、发育毒性常用的术语

1、致畸性指胚胎在器官发育期接触药

物后，能造成永久性结构或

功能畸形。