遗传药理学与药物基因组学
抗精神病药物的遗传药理学
五羟色胺（ HT）假说: 五羟色胺（5-HT）假说:
5-HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、精 HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、 是一种重要单胺递质 神分裂症的病因学有关; 神分裂症的病因学有关; 精神分裂症患者前额叶皮质5 HT能机制的改变， 精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑 能机制的改变 皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进; 皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进; DA能活动亢进 阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制 所致， HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能， 所致，5-HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而 拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能 改善阴性症状来治疗精神分裂症
Company name
常用抗精神病药物及剂量
药名 吩噻嗪类 氯丙嗪(chlorpromazine) 奋乃静(perphenazine) 三氟拉嗪(trifluperazine) 氟奋乃静(fluphenazine) 甲硫达嗪(thioridazine) 硫杂蒽类 泰尔登(chlorprothixine) 氯噻吨(clopenthhixol) 三氟噻吨(flupenthixol) 丁酰苯类 氟哌啶醇(haloperidol) 五氟利多(penfluridol) 苯酰胺类 舒必利(sulpiride) 舒托比利(sultopride) 非典型性抗精神病药物 氯氮平(clozapine) 利培酮(risperidone) 奥氮平(olanzapine) 喹硫平(quetiapine) 类别 剂量(mg/d) 300～600 20～60 10～60 10～40 300～800 100～600 50～150 10～40 10～40 20～60/w 400～1000 400～1000 200～600 1～6 5～20 150～800
遗传药理学1
药效动力学的影响 • 对药物有无遗传性异常反应的预测 • 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础 • 遗传病的药物和基因治疗
遗传药理学的应用
• 遗传药理学最终的目的就是要根据病人药物作用相关蛋白 的基因型来选择合适的药物及合适的剂量，从而最大程度 的提高药物的治疗效应，减少药物的毒副作用。
• 在应用某种药物时，如果代谢这种药物的酶基因或转运这 种药物的转运体基因发生变异时，不同个体可能产生显著 不同的血浆药物浓度，引起浓度依赖性效应差异。
• 如果药物相关代谢酶或转运体基因不具有多态性特征，但 药物作用位点基因发生变异，则不同作用位点基因型个体 即使面对同一药物血浆浓度也会发生作用位点基YP3A的基因多态性与疾病的易感性有关
✓ CYP3A催化代谢睾酮生成羟化睾酮，雄激素与前列腺癌 发病机制有关，CYP3A的基因型可能有助于前列腺癌的 诊断及疾病发展的预测。
✓ CYP3A的活性降低与P53蛋白的突变或过度表达相关，与 多种癌症如肝癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病等有关。
CYP2C9
✓ 可以作为CYP3A代谢活性测试的药物有硝苯地平、咪达 唑仑、芬太尼等，其中咪达唑仑是最理想的测试CYP3A 活性的药物。
CYP3A
• CYP3A的临床意义：
✓ 代谢临床上约60%的药物，包括：免疫抑制剂、降脂药、 钙通道阻滞剂、大环内酯类抗生素、抗肿瘤药、抗抑郁药 等。
✓ CYP3A的诱导或抑制可明显影响其与底物的相互作用。 抗癫痫药和利福平可诱导CYP3A，红霉素及酮康唑是抑 制剂。
遗传药理学的概念
遗传 环境 食物 机体状态
药物代谢动力学 药物效应动力学
基于遗传药理学和药物基因组学的药物临床药代 动力学研究技术指南
基于遗传药理学和药物基因组学的药物临床药代动力学研究技术指南遗传药理学和药物基因组学是新兴的药物研究领域，它们探索了药物在个体之间表现出巨大变异性的根源。
这些变异可以影响药物吸收、分布、代谢和排泄，最终影响治疗效果和不良反应的发生。
因此，遗传药理学和药物基因组学已经成为药物研发、药物治疗个体化和药物安全性评价的关键工具。
药代动力学技术是一种研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的方法。
它对于个体化药物治疗和药物剂量优化非常重要，因为不同个体对于药物代谢的能力有很大差异。
因此，药代动力学研究技术结合遗传药理学和药物基因组学的信息可以为药物治疗个体化提供更加准确和全面的信息。
以下是药物临床药代动力学研究技术的指南：1. 选择适当的实验设计和方法。
这包括选择合适的人群、制定合理的药物剂量、监测药物浓度和代谢产物、并记录个体的基因型和表型信息。
2. 测定药物代谢相关的基因型信息。
这可以通过基因检测或基因组分析技术来完成。
目前，可用的技术包括基因芯片、下一代测序、PCR、等位基因特异性PCR等等。
3. 测定药物浓度和代谢产物。
在药代动力学研究中，药物浓度和代谢产物的测量是至关重要的。
这可以通过药物分析、高效液相色谱和质谱分析等技术来完成。
4. 应用统计分析方法解释研究结果。
对药代动力学研究结果的解释应基于统计分析方法。
统计学家和生物信息学家都需要参与药代动力学研究数据的解释和建立数学模型。
5. 重视数据共享和开放合作。
药代动力学研究数据的共享和开放合作可以促进个体化药物治疗的研究，促进药物研发和药物治疗的实现。
开放合作还将有助于数据质量控制，减少数据偏差。
药物临床药代动力学研究技术的指南是确保个体化药物治疗能够成功应用的关键。
遵循这些指南将有助于提高药物接受度和有效性，缩短药物研究和开发时间，并最终促进药物治疗的实现。
遗传药理学及临床合理用药课件
药物代谢动力学：研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物基因组学：研究基因与药物反 应之间的关系
基本原则
01
安全有效：药物使用应保证患者的安全，避免不良反应
02
经济合理：药物使用应考虑患者的经济承受能力，避免过度治疗
03
针对性强：药物使用应针对患者的具体病情，避免盲目用药
04
患者参与：药物使用应尊重患者的意愿，鼓励患者参与治疗决策
药物选择
根据患者的病情和身体状况 选择合适的药物
考虑药物的副作用和相互作 用，避免不良反应
遵循药物的适应症和禁忌症， 确保用药安全
结合患者的经济状况和医保 政策，选择性价比高的药物
剂量调整
根据患者的年龄、体重、性别、 疾病状况等因素调整药物剂量
遵循药物说明书的推荐剂量， 并根据患者实际情况进行调整
定期监测患者的药物浓度，根 据药物浓度调整剂量
避免药物过量或过少，确保药 物疗效和安全性
遗传药理学在合理用药中的应用
01
遗传药理学可 以预测药物反
应和疗效
02
遗传药理学可 以帮助医生制 定个性化的用
药方案
03
遗传药理学可 以减少药 临床合理用药 03. 遗传药理学与临床合理用药的关系
基本概念
1
2
3
4
遗传药理学：研究 药物与遗传因素相
互作用的学科
遗传因素：包括基 因、表观遗传、蛋
白质等
临床合理用药：根据 患者的遗传因素制定
个性化的用药方案
药物作用：药物对 遗传因素的影响和
作用机制
研究方法
04
遗传药理学可 以提高药物治 疗的有效性和
药物基因组学的发展
（2）. 药物基因组学的发展
目前，药物基因组学的发展就是将近几年在 研究人类基因组与功能基因组中发展的新技术 （如高通量扫描、生物芯片、高密度单核苷酸多 态性(SNP)、遗传图谱、生物信息学等）新知识， 融入到分子医学、药理学、毒理学等诸多领域， 并运用这些技术与知识从整个基因组层面系统地 去研究不同个体的基因差异与药物疗效的关系， 了解具有重要功能意义的和影响药物吸收、转运、 代谢、排泄的多态性基因，从而明确药理学作用 的分子机制以及各种疾病致病的遗传学机理，最 终达到指导临床合理用药、引导市场开发好药的 目的。
1. Defination
1. 药物基因组学（ pharmacogenomics ）是研
究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间关系，即基因本身及其突变体与药物效 应相互关系的一门科学。
2.Application of genome science (genomics) to the study of human variability in drug response. 3.Study of genes responsible for the variability in individual responses to drugs
2. The difference and relation of pharmacogenetics and pharmacogenomics
Pharmacogenetics: Genetic basis of drug response from the perspective of inherited
药物基因组学研究的主要方法和技术
（3）连锁分析和关联分析 连锁分析 是用微卫星DNA对家系进行标记定型，根据家 系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因间的染色体图距， 根据疾病的合适遗传模式进行参数和非参数分析。 关联分析 是在不相关人群中寻找与疾病或药物反应相关 的染色体区域。在常见的复杂性疾病中，由于每个效应基因的 贡献较小，因此该法比连锁分析更有应用价值。 （4）药物效应图谱 是利用患者微量DNA来预测他们对某种药物的反应。目前 该方法主要用于研究药物引起的罕见不良反应，并帮助医生确 定患者是否对该不良反应具有易感性。 （5）芯片技术 芯片主要是指DNA芯片和蛋白质芯片。在药物基因组研 究中应用较广泛的是DNA芯片，能高通量检测基因的表达，确 定患者基因组中出现的多态性。
临床药理学第10章遗传药理学与临床用药
个体化药物治疗
药物反应的个体差异
遗传因素是导致药物反应个体差异的主要原因之一。遗传 药理学研究个体基因变异对药物代谢、疗效和安全性的影 响，为个体化药物治疗提供科学依据。
精准用药
基于个体的基因型信息，医生可以制定更加精准的药物选 择和剂量方案，提高治疗效果并降低不良反应的风险。
伦理和隐私
基因检测涉及到伦理和隐私的问题，如何在保护患者隐私 的同时提供有效的遗传药理学服务是一个需要解决的问题 。
临床应用
如何将遗传药理学的研究成果应用于临床实践，提高药物 治疗的效果和安全性，是遗传药理学面临的重要挑战之一 。
展望
技术进步
随着基因检测技术的不断进步，未来 遗传药理学将能够提供更加准确和可 靠的基因检测服务，从而更好地指导 临床用药。
预测药物反应
通过基因检测技术，预测患者对特定药物的反应，有助于 避免无效或不良反应严重的治疗，提高患者用药的安全性 和有效性。
药物选择与剂量调整
药物选择
根据患者的基因型信息，医生可 以选择更合适的药物，避免因药 物代谢障碍或不良反应而导致的 治疗失败。
剂量调整
根据患者的基因型和生理特征， 医生可以调整药物的剂量，以达 到最佳的治疗效果。
06
结论
遗传药理学对临床用药的影响
1 2 3
药物反应差异
遗传因素可以影响个体对药物的反应差异，包括 药物的吸收、代谢、排泄以及作用效果等。
药物副作用
遗传变异可以增加或减少某些药物副作用的风险， 例如某些基因型可能导致更严重的药物过敏反应 或不良反应。
药物疗效
遗传因素可以影响药物的疗效，某些基因型可能 使个体对药物更敏感或更耐受，从而影响治疗效 果。
遗传药理学与药物基因组学.
基因突变病人： NSCLC有效率>90% 无突变病人： NSCLC有效率<10%
N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)
Propranolol
药
物
无效率（%）
20-50 15-35 10-30 10-25 20-45 10-30 30-70 20-70
三环类抗抑郁药 受体阻断药 血管紧张素转换酶抑制药 5-HT再摄取抑制药（SSRI） 5-HT受体激动药 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 干扰素 抗癌药
PHARMACOGENOMICS
– 药物基因组学
它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作 用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能 药，提高用药的安全性和有效性。
等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染 色体除外），因此每一种基因都有一对。 基因多态性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于 同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上 遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1% 。 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的 90% 以上。 表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。 基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构。
医学遗传学名词解释(药物遗传和免疫遗传学)
医学遗传学名词解释(药物遗传)1、药物遗传学(Pharmacogenetics)药物遗传学是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，主要研究遗传因素对药物动力学和药效学的影响以及引起的异常药物反应。
2、药物基因组学(Pharmacogenomics) 药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。
3、特应性(atrophy)在群体中，不同个体对某些药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良作用(如骚痒、皮疹、溶血、胃肠反应等)，这种现象称为个体对药物的特应性。
4、生态遗传学(Ecogenetics) 生态遗传学是研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。
医学遗传学名词解释(免疫遗传学)1、孟买型(Bombay phenotype) 1952年Bhende在印度孟买发现了一个特殊的血型家系，O型个体中的血清含有抗A抗体，与A型血的人婚配后生有AB型子女。
这种O型个体中H抗原是阴性的，H基因突变为无效的h基因，不能产生H抗原。
尽管这样的个体可能含有IA 或IB基因，但不能产生A抗原或B抗原，但其IA或IB基因可以遗传给下一代。
这种特殊的O型称为孟买型(Bombay phenotype)2、主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)主要组织相容性抗原决定着机体的组织相容性，对排斥应答起着决定性作用。
编码这类抗原的基因群称为主要组织相容性复合体((major histocompatibility complex，MHC)。
是表达于脊椎动物白细胞表面的一类高度多态、紧密连锁的基因群。
3、单倍型(haplotype)处于同一条染色体上连锁基因群称为单倍型4、关联（association）关联是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率.高于随机同时出现的频率的现象。
遗传药理学
遗传药理学遗传药理学( pharmacogenetics)是研究个体遗传变异对药物反应个体差异影响的一门学科。
广义上还包括药物基因组学，是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学。
大约十年前人们开始进行基因组测序，基因组技术的迅猛发展。
而在此之前，遗传药理学一直沿用表现型推断基因型的研究方法。
和正常的药物反应个体比，异常的药物反应是否存在药理学基础。
家谱研究和个体或个体内再现研究（人群研究）基本可确定遗传因素在药物不同表型差异中作用。
随着基因组技术研究的爆炸式增长，利用基因型来阐述某种表现型是可行的。
为此，基因多态性在全基因组水平上考察个体的遗传特征，来预测或解释个体可能产生的药物反应。
在不同的个体DNA序列上平均每300-1000个核苷酸都会不同。
DNA 序列可以有数以百万计的变异点,其中绝大多数都属于单核苷酸多态性( SNP)。
SNP是发生在基因组单一位点上的DNA序列变异，产生两个等位基因变体，其中最少见的等位基因在一般人群中的频率不少于1%。
基因组顺序及其变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机制是现代遗传药理学的主要研究任务。
历史背景在基因组技术发展之前，基因变异频率曾被认为直接或间接地与个体间的表型差异、机体对疾病的易感性和对药物的反应有关，研究证实解读与药物反应有关的遗传基因编码有利于开发药物，并进行个体化治疗。
历史上，某些亚人群发生的药物严重毒副作用促使人们开始对个体著遗传背景进行研究，并认为认为是由于遗传结构的差异造成个体对药物反应的差异。
到20世纪50年代，，有三个里程碑的试验印证了这一理论：琥珀酰胆碱引起的呼吸暂停与血清胆碱酯酶遗传缺陷有关；异烟肼的神经毒性及其代谢率的遗传差异；使用伯氨喹后引起的溶血与红细胞的葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶（G6PD）遗传缺陷有关。
在接下来的50多年里，对于大部分药物，遗传药理学还仅限于研究阶段，研究最多的内容是药物代谢酶，尤其是CYP450基因多态性对药物代谢的影响。
什么是药物基因组学
近年来，随着分子生物学、分子遗传学与分子药理学，特别是基因组学的发展，人们逐渐认识到，不同个体对同一药物的不同反应，大多源于基因的差异。
由此，在药物遗传学的基础上，发展形成了药物基因组学这一新学科，在分子和基因水平上研究揭示个体对药物不同反应的机理，为科学合理用药开拓了新的思路和途径。
1、什么是药物基因组学药物基因组学是以药物效应和安全为主要目标，研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，从而研究开发新的药物和合理用药方法的一门新学科。
这个学科以与药物效应有关的基因为靶点，以基因多态性与药效多样性为平台，研究遗传基因及基因变异对药物效应的影响。
它是基于功能基因组学与分子药理学，从基因水平研究人类个体对药物效应不同的分子机理的学科。
药物基因组学的创立，为研究高效、特效药物开辟了新的途径，为患者和特定人群寻找合适的药物及适宜的用药方法展现了新的前景。
2、药物基因组学的诞生药物基因组学是在药物遗传学基础上发展起来的新学科。
早在20世纪50年代，人们就发现，不同的遗传背景会导致药物反应的差异，特别是药物代谢酶基因的差异可引起药物的不良反应。
例如，由胆碱酯酶基因引起的胆碱酯酶缺乏，可使琥珀胆碱的肌松作用时间延长；抗疟药物治疗时的溶血现象与红细胞中编码葡萄糖－6－磷酸脱氢酶的基因有关，葡萄糖－6－磷酸脱氢酶活性降低时可引起抗疟药的溶血作用；外周神经病变的病人，对异烟肼的反应差异与编码药物乙酰代酶的基因有关。
这些发现表明，由于编码药物代谢酶基因的多态性，可导致它所编码的酶具有不同活力，从而引起相关药物的不同反应。
20世纪70年代开始分子遗传变异的研究，杰弗里提出基因中每100个碱基中就有1个呈现变异；到20世纪80 年代后期，科学家们把这些差异引进药物遗传学。
第一个被阐明具有基因多态性的酶是细胞色素P450酶系中CYP2D6。
编码此酶的基因具有多态性，导致病人对药物呈现快代谢和慢代谢两种不同的代谢方式，慢代谢型病人的CYP2D6酶不能很快地分解药物，使病人血液中的活性药物浓度升高，易导致体温过低、惊厥或肾衰。
遗传药理学
遗传药理学咨询
为患者提供遗传药理学咨 询服务，帮助患者了解自 身基因组学特征与药物治 疗效果和安全性的关系。
临床试验
在临床试验中考虑患者的 基因组学特征，提高临床 试验的代表性和治疗效果 的可推广性。
04
遗传药理学与精准医疗
精准医疗的定义与特点
01
精准医疗是指根据个体的基因、 环境和生活方式等特征，为其提 供定制化的预防、诊断和治疗方 案。
案例二：心血管药物的遗传药理学研究
总结词
研究心血管药物的遗传药理学，探讨基因多态性与药物疗效及不良反应的关系 。
详细描述
通过对心血管疾病患者的基因多态性进行检测，分析不同基因型患者对心血管 药物的反应差异，为个体化用药提供依据。
案例三：神经系统药物的遗传药理学研究
总结词
研究神经系统药物的遗传药理学，探讨基因多态性与药物疗 效及不良反应的关系。
详细描述
通过对神经系统疾病患者的基因多态性进行检测，分析不同 基因型患者对神经系统药物的反应差异，为个体化用药提供 依据。
THANKS
感谢观看
。ห้องสมุดไป่ตู้
药物靶点基因
研究药物靶点基因的变异及其 对药物作用的影响。
免疫相关基因
研究免疫相关基因的变异及其 对药物反应和副作用的影响。
药物基因组学在药物研发中的应用
预测新药在不同个体内的效果和安全性
通过研究药物的基因组学特征，预测新药在不同个体内的效果和安全性，有助于筛选出更 具疗效和低副作用的药物候选物。
个体化用药指导
根据患者的基因组学特征，为患者提供更合适的药物治疗方案，实现个体化用药，提高治 疗效果并降低副作用。
药物相互作用预测
研究药物间的基因组学相互作用，预测不同药物间的相互作用及其对治疗效果和安全性的 影响。
药物基因组学用药指导
药物基因组学简介药物遗传学（Pharmacogenetics）是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收、代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。
药物基因组学（Pharmacogenomics）是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。
遗传多态性是药物基因组学的基础。
药物遗传多态性可表现为药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素P450）的多态性、药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如P－糖蛋白）的多态性以及药物作用受体或靶位（如β2肾上腺素能受体）的多态性等。
这些多态性的存在可能导致了许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。
药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，而是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。
人体内有许多基因，每个基因都存在一系列的突变但任何单一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限的。
相反，单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的。
因此，药物效应相关基因的研究比疾病相关基因的研究更具有临床使用价值。
药物基因组学将基因的多态性与药物效应个体多样性紧密联系在一起，并使它的研究结果更易于在临床得到应用。
药物基因组学是以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、清除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，由此为平台开发新药、指导合理用药、提高药物作用有效性、减少药物不良反应、降低药物开发总成本，从而提高疾病的治疗质量。
药物基因组学研究的对象主要是药物代谢酶、药物转运体和药物受体基因。
通过明确这三类基因的序列及表达变化，来判断药物有效性、排泄规律及毒副作用。
药物基因组学
应用
• 试验中失败的药物都有可能“推倒重来”。已被淘汰的或 未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很好疗效的药 物。如果对这类药物配上基因标签，表明对某类人群有效， 那么应用基因芯片技术对特定人群的前期基因诊断，可能 有助于新药的开发。
• 另外，由于基因组学规模大、手段新、系统性强，药物基 因组学可以直接加速新药的发现。
整合基因与药物基因组学的平台多样性分析
Epidauros Biotechnologie Janssen Pharmaceutica Nova Mollecular
目的基因多态性分析 线粒体基因多样性分析 中枢神经系统疾病图
基本原理
• 药物基因组学=基因功能学+分子药理学
• 不是以发现人体基因组基因为主要目的， • 而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。 • 也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，
研究动态
实验室和（或）公司
Aeiveos Sciences Group （Seattle, WA）
Avitech Diagostics (Malvern, PA)
研究领域 年龄相关的基因及基因作用
酶基因突变检测方法
Eurona Medical,AB (Upsala，SE) 药物效应与遗传学关系
Genome Therapeutics Crop (Waltham, MA)
药物疗效的个体差异性
• 药物基因组学（pharmacogenomics）是研究 DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学， 即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的 关系。
它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清除、 效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏 感性的全部基因的新学科。主要阐明药物代谢、药 物转运、和药物靶分子的基因多态性与药物效应及 不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物 或新的用药方法。
遗传药理学的概述
遗传药理学的概述什么是遗传药理学?遗传药理学源于英文Pharmacogenetics , 由“药物pharmaco -”和“遗传学genetics”合并而成。
其广义定义是研究任何有生命的物种因先天性遗传变异而发生的对外源性物质反应异常的学科，狭义定义为个体遗传变异对药物反应个体差异影响的学科。
现代医学研究证明，某些亚人群发生的药物严重毒副作用或者治疗失败都具有显著遗传背景，遗传基因不同引起的药物反应差异可能导致医疗费用的上涨、患者的痛苦增加甚至死亡。
通过对遗传药理学的研究，则可能利用现代科技手段，预测可能的用药结果，为患者提供更为安全、有效、经济的药物治疗方案[1]。
遗传药理学的诞生与发展遗传药理学起源于19 世纪末—20 世纪初。
1.1898 年, 英国St Bartholomew' s 医院内科医生Archibald Garrod 致力于尿色素成分的研究, 他发现个别病人服用一种叫做索佛拿的镇静催眠药可导致卟啉病和尿黑酸症, 并且发现这种异常药物反应在具有血缘关系的亲属身上发病率明显高于非亲属个体,于是第一个提出这种罕见的药物反应具有“先天决定性”, 并且结合“孟德尔遗传定律”认为卟啉病和尿黑酸症为单基因遗传的异常药物反应。
2.1902 —1913 年, 英国另一位杰出的生物学家Bateson W 证实Garrod 发现的药物反应为隐性遗传。
Garrod 于1908 年首次提出“化学异质性”一词,在他的一段文章中曾经这样记录:“对于任何一种经口或其他途径进入身体的毒物, 人体有抵御并将其分解消除的天然屏障。
任何一种有活性的药物如果剂量过大都会成为毒药, 然而某些人对于大多数人可耐受的正常药物剂量可表现出毒副作用, 还有些人对于大多数人效果很好的药物剂量表现出超乎寻常的耐受性。
”这是首次具有高度预见性的文字对遗传药理学现象作出描述。
3.遗传药理学研究的首个实例:味盲实验世界上首个遗传药理学实验并非针对某种药物, 而与尝试某种化学物质产生的不同味觉有关。
2023年遗传药理学与个体化用药考试题及答案
2023年遗传药理学与个体化用药考试题及答案【试题】（一）单项选择题1.下面哪些基因属于药物氧化代谢酶基因（）A.CYP3A4B.HNMTC.ABCBlD.SLC01B1E.ALDH2.仅肝脏中CYP总量的l%%-2%,但已知经其催化代谢的药物却多达80余种的药物代谢氧化酶是（）A.CYP1A2氏CYP2C9C.CYP2C19D.CYP2D6E.CYP3A43.经典咪达嘎仑口服试验，是衡量哪种CYPs,活性的"金标准"（)A.CYP1A2B.CYP2C9C.CYP2C19D.CYP2D6E.CYP3A4.B-RAF突变的黑色素瘤患者有效的药物（）A.西妥昔单抗B.帕尼单抗C.维罗菲尼D.曲妥珠单抗E.贝伐单抗5.最早发现的由受体缺陷引起的遗传药理学现象中的一种疾病是（）A.氨基糖昔类抗生素致聋B.恶性高热C.香豆素抗凝作用耐受性D.胰岛素耐受性E.加压素耐受性6.对HNMT的描述正确的是（)A.代谢异烟胖、磺胺二甲喀咤和普鲁卡因胺等B.催化组胺及其他类似结构杂环化合物的Nt-甲基化代谢C.将内、外源性物质摄入细胞内D.参与内、外源性物质氧化代谢E.以上均不正确7.Bl肾上腺素受体的内源性配体是（）A.儿茶酚胺B.乙酰胆碱C.5-HTB.D.多巴胺E.肾上腺素8.B-受体阻滞药的B阻断作用的个体差异是由以下哪种因素引起的（）A.NATB.ADHC.CYP450D.ALDHE.G6PD9.主要位于血小板膜表面，是抗血小板药物氯嗽格雷作用的靶点的受体是（）A.βI-ARB.ATl受体C.P2Y∣2受体D.5-HT受体E.组胺受体10•磺腺类药物靶蛋白的编码基因是（）A.KCNJ11B.CDKAL1C.KCNQlD.PAXE.OATl（二）多项选择题1.20世纪50年代，遗传药理学的重要发现有（）A.伯氨喳敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低是由于葡萄糖一6-磷酸脱氢酶的缺乏所致B.肌松药琥珀胆碱的异常反应是血清胆碱酯酶的低亲和力变异所致C.异烟酷代谢率遗传控制和慢、快乙酰化代谢者的区分D.我国学者首先以普蔡洛尔为模型药证实了药物反应种族差异E.以上均是2.遗传药理学的发展经历了哪些阶段（）A.描述性阶段B.系谱研究表型活性研究阶段C.单碱基变异研究阶段D.组学研究阶段F.分子生物学研究阶段3.CYPIA2活性增强可能是下面哪些疾病的危险因素（A.结肠癌B.膀胱癌C.肺癌D.乳腺癌E.食管癌4.经CYP2C19代谢的药物有（）A.S-美芬妥英B.奥美拉嘎C.普蔡洛尔D.地西洋E.丙米嗪5.CYP3A主要存在于（）A.心B.肝C.小肠D.肾E.脑6.以下对尿昔二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）描述正确的有（）A.UGT广泛分布于人体的肝、肾、胃肠道以及各种腺体组织B.参与内源性激素、药物以及许多毒物的代谢B.根据核昔酸序列的相似性分为四个家族：UGT1,UGT2,UGT3和UGT8C.人类UGTlA9的突变可改变人体内胆红素代谢水平，导致遗传性高胆红素血症D.UGT2B7主要表达于肝脏，是最重要的葡萄糖醛酸基转移酶7.由NAT2代谢的药物有（）A.磺胺二甲喀唳B.异烟胱C.对氨基水杨酸D.普鲁卡因胺E.对氨基苯甲酸8.遗传药理学主要研究哪几类基因多态性对药物的反应（）A.药代动力学基因变异B.药效动力学基因变异C.生物药剂学基因变异D.转运体基因变异E.以上均是9.以下药物可能引起G6PD缺陷者发生溶血的有（）A.氯喳B.柳氮磺叱咤C.吠喃西林D.阿司匹林E.氯霉素10.遗传药理学在新药研发和开发中的应用意义（）A.开发针对性强、对特定疾病和特定人群更安全、更有效的新药B.发现药物新作用靶点，开辟新药设计新途径C.改善药物开发和新药临床试验过程D.提高新药研制的成功率E.降低新药开发成本和医疗费用，减少参试人群数量(三)名词解释1.药物基因组学(pharmacogenomics)2.单核昔酸多态性(SNPs)3.细胞色素P450(CYP450)4.硫喋吟甲基转移酶(thiepursnemellyranferase,thiopurineS-InethyltranSferaSe,TPMT)5.NAT2(N-acetyrangerase2)6.全基因组关联研究(Genote-WidleAssociationSadies j GWAS)(四)简答题1.简述遗传药理学的研究目的及其意义。
药物基因组学
药物基因组学：概念：药物基因组学（pharmacogenomics）是研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系。
这是一门在遗传学、基因组学、遗传药理学基础上发展起来的一门新兴学科。
主要阐明药物代谢、药物运转、和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。
研究内容与方法：药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出来的，遗传多态性是药物基因组学的基础。
药物遗传多态性表现为药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等。
这些多态性的存在可能导致许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。
药物基因组学从基因水平揭示这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，在基因水平研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。
相关研究及临床证据表明，基因突变对药物作用的影响十分明显。
药物基因组学通过对包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，鉴定基因序列的变异，估计它们在药物作用中的意义，用统计学原理分析基因突变与药效的关系。
将基因的多态性与药物效应个体多样性紧密联系在一起并使它的研究结果更易于在临床得到应用。
基因多态性与药物效应的多样性：研究发现，与药物代谢及处置相关的基因多态性在群体中表现出典型的个体表型差异。
分子测序技术的发展，以发现基因多态性(如单核苷酸多态性，single nucleotide polymorphisms，SNPs，特别是起调节作用的基因的SNP或编码区SNPs，即cSNPs)为起始，通过生物化学或临床研究来评价基因多态性在患者中有无表型差异。
许多与药物作用有关的基因已经克隆和功能鉴定，如目前研究比较详细的细胞色素氧化酶P450基因(CYP)，它具有四种多态形式CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19 和CYP2D6，其对药物的影响各不相同。
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美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系 Fux et al., CPT 2006
100
Metoprolol plasma con.
90 80
浓度相差： 60 倍
80.5
70
(ng/ml)
60 50
50.8
40
30 20 10
0
14.2
1.3
UM 100
3.9
EM 100 EM/het. 100
与药物作用相关的基因多态性很多均表现基因剂量效应
基因组 基因 基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性差异
CYP450超家族中各酶的基因多态性
CYPs 占肝CYP总量的% 在药物代谢中所占% 导致慢代谢的重要突变 中国(黄种)人（PM） 白人(PM) 黑人（PM） 导致极快代谢的突变 1A1 13-15 5 2A6 4 2B6 <1 *2,*3,* 4 2C8 2C9 15 19-20 *2,*3 , <1% <1% <1% *2,*3,* 4,*5 5-20% 2-6% 2-7% 2C19 5 2D6 1.5-2.5 20-25 *3,*4,*5,* 10,*17 1-2% 5-10% 0-19% *2N (N=2,3,4, 5,13) 1% 2E1 7 1 3A 28-40 45-60 -
Kidd 1999
Niemi 2002
Kirchheiner 2004
收缩压
P<0,01
25 20 15
舒张压
20
P<0.01
SBP (mmHg)
10 5 0
DBP (mmHg)
15
10
5
0
1
2
3
1
2
3
All 18 patients were taken 50 mg losartan once daily for four consecutive weeks.
15 % Afib
127
33
EM 野生/野生 EM 野生/突变
18 % Afib
IM PM 低活性突变/ 无活性突变/ 低活性突变 无活性突变
CYP2C9
CYP2C9是药物代谢酶中的主要成员，占肝 微粒体P450总量的25%，仅次于CYP3A居于 第二位.
CYP2C9 的遗传多态性存在明显的种族差异 。CYP2C9*1、CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 在白 种人中发生频率分别为70%、22%和8% (酶 活性异常达30%)，东方人中分别为 92%、 0%和 8% (酶活性异常8%) 。
所有人的DNA序列99.9% 相同
人类仅有0.1%的DNA是不同的
这0.1%的差别有重要意义吗 ?
0.1% 的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻 译出3百万个“拼写”差异。
谷氨酸
无碱基突变 单碱基突变
赖氨酸
两个碱基突变
Glu
GAT GAG CTA CTC GAT GAG CTA CTC 野生型纯合子(wt/wt) GAT GAG CTA CTC GAT AAG CTA TTC
Propranolol
药
物
无效率（%）
20-50 15-35 10-30 10-25 20-45 10-30 30-70 20-70
三环类抗抑郁药 受体阻断药 血管紧张素转换酶抑制药 5-HT再摄取抑制药（SSRI） 5-HT受体激动药 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 干扰素 抗癌药
遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感 性中的作用
•保泰松 •安替匹林
•阿司匹林
•双香豆素 •异戊巴比妥 •水扬酸 •锂 •苯妥英 •I糖尿病 •冠心病 •原发性高血压病 •男性心肌梗死 •乳腺癌 •II糖尿病 •10% •20% •30%•0% •50% •60% •70% •80% •90% •100% •40%
Supine Upright
中国人和白人普萘洛尔代 谢差异
中国人和白人普萘洛尔反 应差异
Zhou HH, et al. N Eng J Med 1989; 320: 565-70 (IF=44.016)
药物代谢、效应和安全性有种族差异
Atropine
Morphine
Plasma propranolol
Group 1: CYP2C9*1/*3, AT1(AA) Group 2: CYP2C9*1/*1, AT1(AA) Group 3: CYP2C9*1/*1, AT1(AC)
华法林（Warfarin）
狭窄的抗凝治疗指数范围和抗凝不当所致的并发症 就一直困扰着每一位临床医生。直到近年来突破性 地明确了CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关之后 ，一切才为之而改变。 CYP2C9*3纯合子病人每天只需0.5mg消旋华法林， 而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才 能达到相同的治疗效果。CYP2C9*3病人治疗之初还 表现更多的不良反应以及出血并ironment
个体差异的主要原因是遗传变异
身高 基因型
体重
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
疾病过程
合并疾病
性别
药物基因组学和遗传药理学
PHARMACOGENETICS
– 遗传药理学
研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物 作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基 因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差 异的决定因素。
最早关于药物反应种族差异的实验证据:
中国正常男性对普萘洛尔β阻滞作用比白种人至少敏感两倍， 也就是说，白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度， 才能产生相同的β受体阻滞效应。
400 ● ● ● ● ● ● ● ● Whites (n=9) ● Chinese (n=10) 600 800
300 ● ● ● 0
PHARMACOGENOMICS
– 药物基因组学
它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作 用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能 药，提高用药的安全性和有效性。
等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染 色体除外），因此每一种基因都有一对。 基因多态性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于 同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上 遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1% 。 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的 90% 以上。 表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。 基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构。
EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替 尼的疗效密切相关，获重大突破。
基因突变病人： 无突变病人：
NSCLC有效率>90% NSCLC有效率<10%
N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)
中国人CYP2D6*10 的高频率导致 其底物代谢显著低于白人
CYP2D6
地昔帕明 （Desipramine） 氯米帕明 （Clomipramine） 氟哌啶醇 （Haloperidol ）
种族差异
口服清除率中国人中比白种 人低40% 日本人口服清除率是瑞典白 人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr ) 中国人的 AUC 比白人和黑人 高 40-50%
Dose [mg]
IM 78
PM 74
普罗帕酮血浆浓度和CYP2D6基因多态性的关系
1600
1400
血浆普罗帕酮（ng/ml）
1200
剂量： 3 x 150 mg / day 房颤： 安慰剂： 33 % 普罗帕酮： 16 % 1080
ß-阻滞 CNS副反应
1000
800
695
600 400 200 0
遗传药理学与药物基因组学 刘昭前
中南大学临床药理研究所
Institute of Clinical Pharmacology CSU
内 容 提 要
☆ 遗传药理学和药物基因组学的概况
☆ 遗传因素与药物反应差异
☆ 遗传药理学和药物基因组学在新药研 发中的作用
☆ 遗传药理学个体化中药物治疗中作用
一、遗传药理学和药物基 因组学的概况
酶活性的大小:正常基因纯合子(w/w) 正常基 因与突变基因杂合子(w/m) 突变基因纯合子 (m/m)。CYP2C19 蛋白含量与其酶活性呈正 相关-基因剂量效应。 许多药物如地西泮、奥美拉唑、氟西汀、西 酞普兰和舍曲林等的代谢和疗效依赖于 CYP2C19的基因型，且这种催化作用呈底物 剂量依赖性和基因剂量效应，即EM和PM对 药物的处置有显著差异（Clinical Pharmaco Ther, IF=8.028, 12篇）
磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3
CYP2C9*3/*3
100 80
CYP2C9*1/*3
CYP2C9*1/*1
百分率比较
60 40 20 0
甲苯磺丁脲
格列本脲
格列甲嗪
格列美脲
那格列奈
Shon 2002, Niemi 2002 Lee 2002, Kirchheiner 2002 Kirchheiner 2002