遗传药理学的研究方法
遗传药理学---精品文档67页
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细胞色素P4502C9 ( CYP2C9）
经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、 洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比 嗪、氟伐他汀、托塞咪、三甲双酮及各种非 甾体类抗炎药如双氯芬酸和布洛芬。
每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再 加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。
在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因 （包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开 后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A 。
细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）
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遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因 遗传或多基因遗传实现。
单基因遗传在人群中的分布特点是“多峰”不 连续曲线分布。
单基因遗传变异是指一个等位基因发生变异而 影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔 提出的“分离律”和“自由组合律”而传递。
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遗传药理学的研究方法
是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增
强并延长的缘故。
遗传药理学(Pharmacogenetics)
又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学 和药动学影响的学科，是近年来药理学与遗传学、 生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来 的边缘学科。
主要研究各种基因突变与药物效应及安全性之间 的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的 异常药动学与药效学现象。
CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化 代谢酶，它催化药物如咖啡因、华法林、醋氨 酚、茶碱、普萘洛尔等的体内代谢。
遗传药理学
遗传药理学---中南大学遗传药理研究所作者：周宏灏刘…文章来源：本站原创点击数：29046 更新时间：2008-12-26 14:36:37遗传药理学中南大学遗传药理研究所周宏灏刘洁（原载于刘耕陶主编：当代药理学，中国协和医科大学出版社，2008年5月）遗传药理学（pharmacogenetics）是研究人体先天性遗传变异引起的药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点功能异常，导致药物代谢和效应群体和个体差异的一门科学。
近些年来，遗传药理学已成为生命科学中发展迅速和备受关注的研究领域。
这是因为它从基因到基因的表达来解释药物治疗效应和不良反应的根本机理，因为它运用分子生物学的最新技术和方法来研究药物的作用，也因为它把从分子水平的学科到临床水平的学科，包括药理学、生理学、遗传学、基因组学、临床医学、流行病学、统计学、生物信息学、生物计算机学等多学科联合到一起来阐明药物的作用和作用机理。
药物反应个体差异是临床药物治疗中常见的普遍现象，因此，目前运用的传统药物治疗模式，即根据疾病的诊断实行“一病一药一剂量”治疗方案常常在部分病人中或是无效、或是发生严重不良反应甚至毒性反应。
引起药物反应个体差异的原因很多，有性别、年龄、伴随的疾病、体重等，而其中尤为重要的是遗传因素，而这恰恰被忽视。
随着新世纪的到来和生命科学的迅猛发展，人类对药物治疗的要求发生了重大变化。
人类基因组计划的实施和进展，促进了遗传药理学和药物基因组学（pharmacogenomics）的发展。
近20年来遗传药理学的研究证实了药物代谢酶、转运体和药物作用靶点的基因多态性是药物反应个体差异的原因，阐明了药物处置和效应差异的遗传本质。
药物基因组学是应用已获得的遗传信息预测药物治疗结果（治疗性和毒性作用），以促进药物的开发，并为以每个病人的基因结构为基础的合理药物治疗提供科学依据。
从而使药物治疗模式开始由过去的诊断导向治疗（diagnosis-directed drug therapy）向根据个体的遗传结构实行基因导向性治疗（gene-directed drug therapy）的新模式转换，美国华尔街日报敏锐地于1999年4月16日以“针对个人独特的遗传特征的个体化用药的新时代”（New era of personalized medicine: targeting drugs for each unique genetic profile）为题以头条报道了这一新的动态。
遗传药理学
遗传药理学遗传药理学是一门拓宽药物疗效的学科，旨在研究药物与人类基因相互作用以及调控药物治疗过程中有关的各种因素，以深入了解药物在人体内的作用机制。
这一学科的研究和发展主要集中在药物作用多样性、治疗性及安全性的研究上，以及不同种族和不同基因背景下对药物的不同反应上。
遗传药理学的发展有助于更好地理解药物的作用机制，从而设计适合每个人的药物疗法和更好的药物组合，同时降低治疗过程中的副作用。
目前，很多抗癌药物和抗病毒药物都是基于遗传药理学研究发展而成的，而这一研究领域也帮助改善了对重大疾病的治疗，如高血压、糖尿病、心脏病等。
遗传药理学的研究主要包括药物的作用机制、药物的药效和安全性、药物代谢和毒性、药物-药物相互作用、药物受体以及基因等研究。
此外，遗传药理学还在药物研发、临床应用和卫生政策制定等方面发挥着重要作用。
一方面，遗传药理学可以帮助确定适合某一个病人的治疗方案，另一方面，它也可以帮助分析药物及其作用机制，使研发新药变得更加容易。
在分析药物及其作用机制方面，遗传药理学的研究重点在于研究药物的受体的基因，以及药物在肝脏和其他细胞中的代谢和代谢产物的影响。
在实践中，遗传药理学的研究可以采用分子生物学、免疫学、化学生物学、神经生物学等多种技术手段，以及构建多种试验平台，如基因敲除鼠、提取和表达药物受体基因等。
未来，遗传药理学会在药物研发、临床应用以及卫生政策制定等方面发挥越来越重要的作用，对于深入研究药物及其作用机制，提高治疗效率、降低副作用等将发挥不可忽视的作用。
总之，遗传药理学是一门复杂的学科，其发展主要是为了拓宽疗效，降低药物的副作用，同时促进药物的发展。
它的发展将为药物研发及药物使用提供指导，为疾病治疗带来积极影响，从而改善全人类的健康状况。
药物遗传学的主要研究内容
药物遗传学的主要研究内容
药物遗传学是药理学与遗传学相结合的边缘学科，主要研究遗传因素对药物代谢的影响，特别是由于遗传因素引起的异常药物反应。
具体来说，药物遗传学的研究内容包括以下几个方面：
1. 药物代谢酶的遗传变异：研究药物代谢酶的基因突变、表达调控及其对药物代谢的影响。
2. 药物转运体的遗传变异：研究药物转运体的基因突变、表达调控及其对药物分布、摄取和排泄的影响。
3. 药物靶点的遗传变异：研究药物靶点的基因突变、表达调控及其对药物作用效果的影响。
4. 个体差异：研究个体间在遗传背景、生理状态、环境因素等方面的差异对药物反应的影响。
5. 群体遗传学：研究不同种族、民族等群体间的药物反应差异及其遗传基础。
6. 临床应用：根据个体或群体的遗传特征，为患者提供个性化的药物治疗方案，以提高疗效、减少不良反应。
综上所述，药物遗传学的主要研究内容是遗传因素对药物代谢和药效的影响以及个体和群体间的药物反应差异，其研究成果可以为临床提供更加精准的药物治疗方案。
遗传药理学在个体化给药方面的研究方法
遗传药理学在个体化给药方面的研究方法
遗传药理学是研究基因对药物代谢和药物反应的影响的学科。
在个体化给药方面，遗传药理学研究的方法主要包括以下几个方面：
1.基因多态性分析：通过对药物代谢酶或药物诱导剂的基因进行多态性分析，确定每个个体代谢药物的效率和活性。
常用的方法包括基因扩增、测序、基因芯片和PCR-RFLP等。
2.药物动力学模型预测：通过建立药物动力学模型，结合个体的基因型、年龄、性别、体重、肝功能等因素，预测相应患者的药物代谢和药效。
3.药物-基因互作研究：通过研究不同基因型对药物代谢和药效的影响，从而确定不同基因型的个体需要的药物剂量和给药方案。
目前的研究方法主要包括体内和体外实验、药物和基因芯片技术等。
4.药物基因检测和药物监测：通过基于基因检测和药物监测，个体化地调整药物剂量和给药方案。
目前的研究方法主要包括高通量测序技术、PCR和RS-PCR等。
总之，遗传药理学是个体化药物治疗的重要手段之一。
在临床实践中，常常需要结合不同的研究方法和技术，根据不同患者的基因型、生理条件等因素，个体化地制定药物治疗方案。
遗传药理学PPT课件 (2)
加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。
在此基础上，Daly等提议将编码CYP2D6的所有等位基因 （包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开 后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如 CYP2D6*6A 。
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储有遗传信息的DNA片段称为基因。一个基因在同
源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因
(allele)。
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基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征，
例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。 遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这
是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的
而这些基因突变是不同个体产生不同药物效应的根本原因。
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ห้องสมุดไป่ตู้
第二节 遗传变异对药物代谢的影响
药物代谢酶遗 传变异及对药 物代谢的影响
药物靶标和 受体对药物 代谢的影响
药物转运蛋 白对药物代 谢的影响
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药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大 进展。 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功 能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用
遗传药理学的研究方法
临床观察
家系或双 生的研究
遗传多态 性
基因克隆 和重组 DNA研究 技术
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小 结
以药物效应及安全性为目标。 研究药物代谢酶影响药物的代谢如细胞色素P 4 5 0。 研究药物转运蛋白影响药物的吸收分布和排泄如P - 糖蛋白。 研究药物作用受体/靶位影响药物反应的敏感性如肾上腺素受 体等药物反应相关蛋白基因突变与药效及安全性之间的关系。
药物药理学的遗传因素解析药物反应的基因变异
药物药理学的遗传因素解析药物反应的基因变异药物反应的个体差异对于临床医学至关重要，其中遗传因素在药物反应中起着重要作用。
药物药理学是一门研究药物如何作用于机体以及药物与机体相互作用的学科。
药物反应的基因变异是药物药理学领域中的一个重要研究方向，通过解析这些基因变异可以揭示个体对药物的不同反应和耐受性。
遗传因素在药物反应中的角色起源于个体间细胞和基因的差异。
每个个体的遗传背景是独一无二的，包括人类基因组计划（Human Genome Project）的实施加速了相关研究的发展。
通过对特定基因的突变及其在代谢途径中的功能进行研究，药物的治疗效果和不良反应可以得到更好的解释和预测。
基因变异通过影响药物的药代动力学和药效学来调节药物反应。
药代动力学主要涉及药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
基因变异可以影响药物在体内的吸收速度、药物在机体内的分布比例、药物的代谢速率以及药物的排泄速率。
这些影响因素可以导致不同个体对药物的血药浓度和体内药物水平的差异。
而药效学是药物在机体内作用的过程，也是药效学家和药理学家研究的重要方向。
基因变异可以影响药物靶标的亲和力以及药物作用的效果。
不同个体对药物治疗的效果和不良反应的敏感性有所不同。
药物药理学中的遗传因素还包括药物代谢酶系统的遗传变异。
药物代谢酶系统是参与药物的代谢和解毒的一组酶。
其中包括细胞色素P450酶家族，UDP葡萄糖醛酸转移酶家族以及多种其他代谢酶。
这些酶通过催化反应将药物转化为代谢产物，这些代谢产物可以是活性物质，也可以是无活性的代谢产物。
基因的突变或多态性可能会导致酶功能产生差异，从而影响药物代谢的速率。
因此，不同个体对于同一药物的代谢率可能存在较大差异，这就是药物代谢的基因变异。
药物反应的遗传因素还涉及药物靶点的遗传变异。
药物可以通过与特定的靶点相互作用来发挥药效。
这些靶点包括受体、酶、离子通道等，不同的靶点可能对药物有不同的亲和力和敏感性。
基因的多态性可以影响药物与靶点之间的相互作用，从而调节药物的效应。
遗传药理学(2009)
五、遗传药理学的主要研究方法
（一）双生子法（twin study） 利用同卵双生子完全相同、异卵双生子部 分相同的遗传型研究疾病、药物反应性状中 遗传因素和环境因素影响程度的方法。 优点： 分居的同卵双生子具有相同的基因组，但环 境有差异 同居的异卵双生子环境相同，但基因有差异 双生子提供了区分环境与遗传因素在药物反 应中作用的理想模式
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●
2
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安替比林 双香豆素
1
同卵双生子
异卵双生子
（二）系谱研究（family study） （三）群体研究
（四）组织和细胞水平研究 （五）分子生物学研究 将分子生物学技术与遗传药理学结合 DNA限制性内切酶、PCR、DNA重组等
第二节 遗传药理学的基本概念
以已知的基因型为起点，进而寻找
与有关表型间的联系
多态性（Polymorphism）：自然界中
同种生物群体某些特征存在2种以上变 异型的现象，称为多态性。不同表型称 为表型多态性，不同基因型称为基因多 态性。
单核苷酸多态性（single
nucleotide polymorphism，SNP）：指DNA序列 上发生的单个核苷酸碱基之间的变异， 在人群中变异的发生频率大于或等于1%。
安替比林和双香豆素在同卵双生子和异卵双生子中的消除半衰期
100 90 80 70 60
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50 40 30
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遗传药理学
遗传药理学遗传药理学( pharmacogenetics)是研究个体遗传变异对药物反应个体差异影响的一门学科。
广义上还包括药物基因组学，是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学。
大约十年前人们开始进行基因组测序，基因组技术的迅猛发展。
而在此之前，遗传药理学一直沿用表现型推断基因型的研究方法。
和正常的药物反应个体比，异常的药物反应是否存在药理学基础。
家谱研究和个体或个体内再现研究（人群研究）基本可确定遗传因素在药物不同表型差异中作用。
随着基因组技术研究的爆炸式增长，利用基因型来阐述某种表现型是可行的。
为此，基因多态性在全基因组水平上考察个体的遗传特征，来预测或解释个体可能产生的药物反应。
在不同的个体DNA序列上平均每300-1000个核苷酸都会不同。
DNA 序列可以有数以百万计的变异点,其中绝大多数都属于单核苷酸多态性( SNP)。
SNP是发生在基因组单一位点上的DNA序列变异，产生两个等位基因变体，其中最少见的等位基因在一般人群中的频率不少于1%。
基因组顺序及其变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机制是现代遗传药理学的主要研究任务。
历史背景在基因组技术发展之前，基因变异频率曾被认为直接或间接地与个体间的表型差异、机体对疾病的易感性和对药物的反应有关，研究证实解读与药物反应有关的遗传基因编码有利于开发药物，并进行个体化治疗。
历史上，某些亚人群发生的药物严重毒副作用促使人们开始对个体著遗传背景进行研究，并认为认为是由于遗传结构的差异造成个体对药物反应的差异。
到20世纪50年代，，有三个里程碑的试验印证了这一理论：琥珀酰胆碱引起的呼吸暂停与血清胆碱酯酶遗传缺陷有关；异烟肼的神经毒性及其代谢率的遗传差异；使用伯氨喹后引起的溶血与红细胞的葡萄糖-6-磷酸-脱氢酶（G6PD）遗传缺陷有关。
在接下来的50多年里，对于大部分药物，遗传药理学还仅限于研究阶段，研究最多的内容是药物代谢酶，尤其是CYP450基因多态性对药物代谢的影响。
遗传药理学资料文档
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药物疗效的个体差异为表型 （phenotype）
与药物作用有关的基因结构为基因型 （genotype）
以临床观察到的表型为起点，进一步 研究与表型相关的基因型
以已知的基因型为起点，进而寻找与 有关表型间的联系
CYP450、N-乙酰基转移酶、磺基转移酶 UDP-葡萄醛酸基转移酶、p-gp、 有机阴离 子和阳离子的转运、 5-羟色胺受体、-受体、DA受体 脂氧化酶、磷酸二酯酶、GTP-结合蛋白 其它可能有关的蛋白质和相关基因
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遗传药理学的研究方法
1. 临床观察 全身麻醉药引起体温升高
是造成高度个体间差异的主要因素
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不同病人清除药物的固有能力是不同的
一位具有迅速代谢药物能力的人，为获 得适宜的治疗浓度，可能需要更高的剂 量、更频繁地给药
一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生 毒性反应，可能需要较低的剂量和较少 的给药次数
对于安全范围较窄的药物尤为重要
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建立离体/在体模型和计算机模型；以此来 研究人类基因及其多态性，阐明它们在药 物反应个体差异中的功能作用
1. 转基因动物模型 2. 有相似遗传机制的其它有机生物体模型 3. 细胞培养和微生物模型 4. 可用于分析功能效应的计算机模型 5. 发现和确立可用于确定表型的工具药
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C. 对家系、病人、人群进行遗传学、分子 生物学方面的流行病学研究，发现和阐 明与药物反应变异相关的候选基因
1. 系譜连锁分析 2. 同胞配对研究 3. 相关等位基因研究 4. 相关全基因组研究 5. 人群的流行病学研究
最新第11章 遗传药理学和临床合理用药-PPT文档
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小结
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第二节 遗传变异对药物代谢的影响
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药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响
➢ 关于药物代谢酶基因变异的研究已取得很大 进展。
➢ 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功 能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用 底物药物时引起药物体内清除率改变而产生 不同的药物浓度。
➢ HGP目前可以预见的应用领域有三个部分：一 是疾病基因组学；二是环境基因组学；三就是 遗传药理学。
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遗传药理学的研究范围
➢ 遗传变异对药物反应的影响； ➢ 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代
动力学和药效动力学的影响； ➢ 对药物有无遗传性异常反应的预测； ➢ 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗
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➢ 编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上， 最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B， CYP2D6*5和CYP2D6*6A。
➢ 这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定 为PM表型。中国人PM主要是CYP2D6基因 缺失。
➢ CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢 和效应。
氮磺胺吡啶治疗时，比慢乙酰化者需较大剂
量，但上消化道不良反应较之少见。
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2．NATl
➢ NATl和NAT2有87％的同源性，NATl主要呈单 态性，代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸。 NAT2则呈多态性，代谢异烟肼、磺胺二甲嘧 啶和普鲁卡因胺等。
➢ 在不同人群中NAT1等位基因发生频率存在种 族差异，高活性的突变等位基因NATl*10亚洲 人中的发生频率明显高于白人。
遗传药理学
遗传药理学咨询
为患者提供遗传药理学咨 询服务，帮助患者了解自 身基因组学特征与药物治 疗效果和安全性的关系。
临床试验
在临床试验中考虑患者的 基因组学特征，提高临床 试验的代表性和治疗效果 的可推广性。
04
遗传药理学与精准医疗
精准医疗的定义与特点
01
精准医疗是指根据个体的基因、 环境和生活方式等特征，为其提 供定制化的预防、诊断和治疗方 案。
案例二：心血管药物的遗传药理学研究
总结词
研究心血管药物的遗传药理学，探讨基因多态性与药物疗效及不良反应的关系 。
详细描述
通过对心血管疾病患者的基因多态性进行检测，分析不同基因型患者对心血管 药物的反应差异，为个体化用药提供依据。
案例三：神经系统药物的遗传药理学研究
总结词
研究神经系统药物的遗传药理学，探讨基因多态性与药物疗 效及不良反应的关系。
详细描述
通过对神经系统疾病患者的基因多态性进行检测，分析不同 基因型患者对神经系统药物的反应差异，为个体化用药提供 依据。
THANKS
感谢观看
。ห้องสมุดไป่ตู้
药物靶点基因
研究药物靶点基因的变异及其 对药物作用的影响。
免疫相关基因
研究免疫相关基因的变异及其 对药物反应和副作用的影响。
药物基因组学在药物研发中的应用
预测新药在不同个体内的效果和安全性
通过研究药物的基因组学特征，预测新药在不同个体内的效果和安全性，有助于筛选出更 具疗效和低副作用的药物候选物。
个体化用药指导
根据患者的基因组学特征，为患者提供更合适的药物治疗方案，实现个体化用药，提高治 疗效果并降低副作用。
药物相互作用预测
研究药物间的基因组学相互作用，预测不同药物间的相互作用及其对治疗效果和安全性的 影响。
遗传药理学的概述
遗传药理学的概述什么是遗传药理学?遗传药理学源于英文Pharmacogenetics , 由“药物pharmaco -”和“遗传学genetics”合并而成。
其广义定义是研究任何有生命的物种因先天性遗传变异而发生的对外源性物质反应异常的学科，狭义定义为个体遗传变异对药物反应个体差异影响的学科。
现代医学研究证明，某些亚人群发生的药物严重毒副作用或者治疗失败都具有显著遗传背景，遗传基因不同引起的药物反应差异可能导致医疗费用的上涨、患者的痛苦增加甚至死亡。
通过对遗传药理学的研究，则可能利用现代科技手段，预测可能的用药结果，为患者提供更为安全、有效、经济的药物治疗方案[1]。
遗传药理学的诞生与发展遗传药理学起源于19 世纪末—20 世纪初。
1.1898 年, 英国St Bartholomew' s 医院内科医生Archibald Garrod 致力于尿色素成分的研究, 他发现个别病人服用一种叫做索佛拿的镇静催眠药可导致卟啉病和尿黑酸症, 并且发现这种异常药物反应在具有血缘关系的亲属身上发病率明显高于非亲属个体,于是第一个提出这种罕见的药物反应具有“先天决定性”, 并且结合“孟德尔遗传定律”认为卟啉病和尿黑酸症为单基因遗传的异常药物反应。
2.1902 —1913 年, 英国另一位杰出的生物学家Bateson W 证实Garrod 发现的药物反应为隐性遗传。
Garrod 于1908 年首次提出“化学异质性”一词,在他的一段文章中曾经这样记录:“对于任何一种经口或其他途径进入身体的毒物, 人体有抵御并将其分解消除的天然屏障。
任何一种有活性的药物如果剂量过大都会成为毒药, 然而某些人对于大多数人可耐受的正常药物剂量可表现出毒副作用, 还有些人对于大多数人效果很好的药物剂量表现出超乎寻常的耐受性。
”这是首次具有高度预见性的文字对遗传药理学现象作出描述。
3.遗传药理学研究的首个实例:味盲实验世界上首个遗传药理学实验并非针对某种药物, 而与尝试某种化学物质产生的不同味觉有关。
第十章遗传药理学与临床
遗传药理学在临床药治疗个体化中的作用
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1.针对病人基因型选择合适的药物 CYP2D6 PM型选择吗啡而不用可待因 2. 指导同类药品的合理选用：尽量选用较少依赖基因多
态性的药物 3. 指导合并用药的选药
尽量使每个药物代谢酶不受诱导或者抑制的药物 4. 针对病人的基因型选择个体化剂量 CYP2C9 PM型华法林为野生型剂量的1/7 5. 阐述药物代谢酶基因变异与某些疾病的关联，早期发
遗传药理学的任务： 从生物化学、药理学、遗传学和基因
组学多学科研究与药物反应有关的蛋白质 和相关基因；运用基因组顺序和顺序变异 的信息来阐明遗传因素如何造成机体对药 物反应个体差异
影响药效维 持时间
影响药 物反应 的敏感
性
药物作用靶 点如受体变 异对药效的
影响
转运体变异 对药物吸收 排泄的影响
影响药物生物利 用度（吸收程度）
主讲教师 湖北科技学院药学院 汪新亮
第十章 遗传药理学与临床合理用药
[目的要求] 1、了解：遗传药理学的基本概念和任务。 2、掌握：遗传变异影响药动学与药效学的典型实例。 [教学内容] 1、遗传药理学的概念、任务和研究内容。 2、代谢酶遗传多态性对药物代谢的影响。 3、转运蛋白遗传多态性对药物分布的影响。 4、受体传多态性对药物效应的影响。
它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应 多样性之间的关系，即研究基因本身及其突变体 整体上对不同个体药物作用效应差异的影响，以 此为平台开发药物，指导合理用能药，提高用药 的安全性和有效性。
遗传药理学起源及发展：
起源：19世纪后叶至20世纪初，Guenot和Garrod 提出遗传物质在体内药物转化中起决定性作用。
现易感因子 提前预防或采取有效治疗措施
《临床药理学》10第十章 遗传药理学与临床合理用药
普罗帕酮血浆浓度和CYP2D6基因多态性的关系
血浆普罗帕酮（ng/ml）
1600
剂量： 3 x 150 mg / day
1400 房颤： 安慰剂：
33 %
普罗帕酮： 16 %
1200
1000
ß-阻滞 CNS副反应
1080
800
695
600
15 % Afib
400
200
0
33
127
18 % Afib
16
遗传药理学的研究方法
分子生 物学研
究
双生 子法
组织与 细胞水 平研究
群体 研究
系谱 研究
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第2节 药物代谢酶的基因多态性
18
药物反应差异的生物学基础：单核苷酸多态性（SNP）
细胞
细胞核
染色 体 基因
---- 占人类遗传变异的 90% 最常见的遗传变异 基因突变发生频率超过1%
第430bp
-
4
4,*5 *10,*17
中国(黄种)人（PM） 白人(PM) 黑人（PM） 导致极快代谢的突变
-
-
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-
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-
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-
<1% 5%～20% 1%～2%
-
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-
<1% 2%～6% 5%～10% -
-
-
<1% 2%～7% 0%～19% -
-
-
-
-
*2N
-
-
(N=2,3,4,
5,13)
中国(黄种)人（UM）
EM
EM
IM
PM
野生/野生 野生/突变 低活性突变/ 无活性突变/
遗传药理学在个体化给药方面的研究方法
遗传药理学在个体化给药方面的研究方法遗传药理学在个体化给药方面的研究方法是为了更好地了解基因对个体药物反应的影响，并对患者进行个性化处理，以提高治疗效果和减少不良反应。
以下是10种遗传药理学研究方法：1. 基因检测与药物代谢：通过对药物代谢的基因进行检测和分析，以了解药物的代谢能力，这有助于确定适当的药物剂量和用药方式。
2. SNP分析：在进行遗传药理学研究时，使用单核苷酸多态性（SNP）分析是一种有效的方法。
它可指出与药物反应相关的基因变异，并帮助确定最佳治疗方案。
3. 基因微阵列技术：基因微阵列技术可以同时检测大量基因的表达水平，有助于确定哪些基因对特定药物反应有影响。
4. 基因测序技术：测序技术可以确定基因序列中的所有变异，并确定与药物代谢和反应有关的基因和变异。
5. 药物代谢酶活性测定：药物代谢酶活性测定是在体内或体外进行的实验，以确定给定药物代谢酶的活性水平。
这对确定药物剂量和用药方式是至关重要的。
6. 临床试验：临床试验是评估某种药物在不同基因型人群中安全性和有效性的重要方法。
这种类型的研究可以确定药物剂量和用药方式，并预测不良反应。
7. 基因表达量测定：基因表达量测定可以帮助确定某些基因是否与特定药物反应相关。
这种方法还可以确定特定基因表达量的变化是否提示患者存在不良反应的风险。
8. 靶向基因的RNAi技术：RNAi技术可以评估靶向基因对药物反应的影响。
这种技术可以观察到基因的靶向抑制是否可以影响药物的治疗效果。
9. 已知药物代谢和药物互作的基因集成分析：已知药物代谢和药物互作的基因集成分析是一种揭示药物代谢和药物互作机制的强大方法。
这种方法可以提供对药物相互作用的深入了解。
10. 都博坎普抑制剂挑战测试：这种测试可以评估患者在接受都博坎普抑制剂后的药物反应水平。
这种测试可以确定是否存在药物相互作用，并提供个性化剂量和用药咨询。
遗传药理学是一种为患者提供个性化治疗的重要科学方法。
使用这一方法，可以确定药物的剂量和用药方式，减少不良反应，并提高治疗效果。
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区别遗传因素与后天环境因素对个体及种族的药 物反应和药物代谢差异的影响，可用遗传系数 （heredity coefficient）,又称遗传力（heritability）表 示遗传因素产生的影响程度。遗传系数可以下列公式 表示： 异卵双生子间方差－ 异卵双生子间方差－单卵双生子间方差 h2 = 异卵双生子间方差
限止性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism, RFLP）是指由限制性切 点间的插入、缺失、重排或点突变所引起的基 因间限制性片段长度的变异。 RFLP已用于治疗先天性代谢异常。用RFLP以鉴 别6-磷酸葡萄糖脱氢酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸 核苷转移酶、类固醇21-羟化酶以及P450Ⅰ基 因的等位基因变异。一些新技术用于探测单个 核苷酸变异等位基因的差别。
第二节 遗传药理学的研究方法
一、临床观察
临床观察是研究遗传药理学的方法之一, 例如 别嘌呤醇诱发痛风性关节炎;抗凝药香豆素类的 过敏性是典型的临床观察的实例。 但由于多因素变异的影响而阻碍临床观察的应 用，例如全身麻醉药引起体温超过40℃，琥珀 胆碱可引起长时间的呼吸停止。 在很多情况下这种不正常的药物反应是由于等 位基因变异在单一基因位点（genetic locus） 而引起的。
双生研究在了解基因对维持遗传表型变异中的 作用居主导地位，可在家系中进一步研究基因 传递的机制。 在家系中研究双香豆素、去甲替林、保泰松个 体间代谢的变异，发现去甲替林动力学的变导 是单基因由异喹胍基因和多态性控制。家系研 究根据戊巴比妥两个主要代谢物形成的速率常 数，戊巴比妥N-羟基化缺陷是常染色体隐性遗 传。假如只测定戊巴比妥这个母药而不测定其 代谢物，可能发现不了这种动力学的变化。
二、家系（pedigree）或双生的研究 pedigree）
药物代谢在个体之间有很大的差别，被研究的 药物有异烟肼、保泰松、安替比林、香豆素、 去甲替林(nortriptyline)、乙醇、氟烷、苯妥英、 水杨酸、异戊巴比妥。 同卵双生（identical twin）之间和异卵双生 （fraternal twin）之间对药物的反应不同。同 卵双生的药物半衰期非常相近，而异卵双生之 间的药物半衰期与同胞兄弟间的差别相似，有 很大的变异性。
式中h表示遗传系数，其范围为0～1。0表示没有 遗传的因素或微不足道，，而1表示完全受遗传因素影 响。香豆素、安替比林、保泰、乙醇、去甲替林的 遗传系数在0.88和0.98之间，表明这些药物的药理学 特点与遗传因素关系密切。
机体对某些药物代谢率的变化可同时出现。例 如双羟香豆素和保泰松，机体对其中一个药物 代谢慢，而对另一个药代谢也慢。相类似的情 况发生在去甲丙咪嗪或去甲替林与羟基保泰松 之间。但有时机体对某药代谢慢，而对另一药 代谢正常或者加快。这是由基因控制某些药物 代谢的结果。
四、基因克隆和重组DNA研究技术 四、基因克隆和重组DNA研究技术
遗传药理学应用基因克隆和重组DNA技术，研 究药物代谢酶相关基因的结构和功能，发现有 缺损的参与药物代谢的功能蛋白（如药物代谢 酶）以及引起这些缺损的突变，并能建立检测 这些突变的简单方法。例如从蛋白质、mRNA 和基因水平对S-美芬妥英、N-乙酰化、异喹胍 多态性进行广泛深入的研究。
苯巴比妥是酶诱导剂可以诱导药物代谢。苯巴比妥 的遗传系数为0.99。用双生为对象的研究得知苯巴 比妥使安替比林血浆半衰期明显缩短。这表明应用 苯巴比妥明显加速安替比林慢代谢者的代谢。 在家系研究中得知，双香豆素、保泰松、去甲替林 系由多基因控制下进行代谢的，对药物代谢诱导剂 苯巴比妥反应的差异，是受遗传控制的。 对某些药物，血浆半衰期的测定，稳态血浓度或由 尿排泄的代谢物，可以用于估计药物代谢的情况。
三、遗传多态性( 三、遗传多态性(genetic polymorphism)
许多药物代谢酶具有遗传变异，其中大多数表 现为遗传多态性。它是一种单基因状态，由同 一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位 基因引起。因而药物与机体相互作用可出现多 种表型。
影响药物代谢的多态性涉及机体对药物代谢酶 的遗传变异，例如药物代谢过程中的乙酰化， 氧化刚才存在多态性。药物乙酰化有慢乙酰化 和快乙酰化之分。人对各种药物乙酰化能力的 多态性机制多年前已认识。例如异烟肼的代谢 有慢乙酰化和快乙酰化者。药物氧化的多态性 与细胞色素P-450酶系统有关，例如异喹胍 (debrisoquine)强代谢者(extensive metabolizer， EM)和弱代谢者(poor metabolizer, PM)。
基因与表达媒介连接的转染(transfection)的检 测方法在遗传药理学研究中特别有价值，因为 药物的应用不必去鉴定易感的个体。现在最方 便的方法是用药后测定血液或尿标本。现代的 分析方法导向测定母药以及其代谢产物，而且 用量很少。这些类型的研究如人类基因密码， 有次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核苷转移酶、类固醇 21-羟化酶和P450基因。