胆碱

内皮
❖ M4受体： CNS 、外分泌腺、平滑肌 ❖ M5受体： CNS
M受体，心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩 （M3），腺体分泌增加（M1、M3） ，瞳孔缩小 （M3）等。老年痴呆（M1）
烟碱
nicotine
❖ 烟碱又称尼古丁(Nicotine)，是烟草所含的十二种 生物碱中含量最多的一种(生烟叶含量为2-8%)。它 在烟叶中以苹果酸盐或柠檬酸盐的形式存在。
O
O
N
H3C N
CH3
用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。
用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼
毛果芸香碱的稳定性
O ONa OH N
OO
NaOH, H2O N
H3C
N
CH3
毛果芸香酸钠盐
H3C
N
CH3
OO
N
epimerization
H3C H
N
碱性条件下水解开环溶解失活
CH3 异毛果芸香碱
❖ 一分子AChE每分钟水解105分子的ACh。
传出神经系统的受体
❖ 1.乙酰胆碱受体(acetylcholine receptors)
❖ M(muscarinic)胆碱受体 ❖ N(nicotinic)胆碱受体 ❖ 2.肾上腺素受体(adrenoceptors) ❖ α受体 ❖ β受体
传出神经系统受体功能及 其分子机制
❖ 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
❖ 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
O CH3
O
C O OH
-O C Glu
Ser
N NH
His
ACh-AChE 可逆复合物
N+
CH3 OH
O
CO
-O C Glu
O
Ser
N NH
His
乙酰化酶
失活
复活
OH
Ser
N
O -O C Glu
NH
His
❖ 引入季铵离子
❖ N,N-二甲基氨 基甲酸酯
O H3CNHCO 5
CH3 3a 3
8N
8a
N1
2
CH3 CH3
H3C O NCO
H3C
溴新斯的明
CH3 N CH3.Br
CH3
溴新斯的明的发现
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H NO H3C
结构分析
1、分子中主要为亲脂性基团，脂溶性较大，极 易透过血脑屏障。
2、酯键由氨基甲酸与酚形成，易水解。水解后
的氨基甲酸不稳定，迅速分解成甲胺↑和
CO2↑。
3、易被氧化，发生自动氧化的活性相当于对氨
基酚。
O
H3CNHCO 5
CH3
3a
3
8N
8a
N1
2
CH3 CH3
毒扁豆碱的结构改造
❖ 芳胺代替三环 结构
O NH2 O
合成M，N受体激动剂
氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
(±)- 氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲
酰氧基-1-丙胺
合成M受体激动剂
Cl
稳定性↑
H3C N
O NH2
H3C CH3 CH3 O
结构特点
稳定性 : 1、 P-π共轭效应。 2、-CH3空间位阻效应。 性 状: 极易溶于水；水溶液稳定可高温消毒。
O AChE Ser OH + H3C OH
乙酸酯
几十毫秒
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
❖生物碱类：毒扁豆碱 Physostigmine
❖季铵类：新斯的明 ❖叔胺类：盐酸多奈哌齐、他克林、
雷沃斯的明(卡巴拉汀) ❖其他类：美曲磷脂
水杨酸毒扁豆碱
physostigmine salicylate
❖ (3α,S-cis)-1,2,3,3α,8,8α-六氢-1,3α,8三甲基吡咯并(2,3-b)吲哚-5-醇甲氨基甲 酸酯
神经节N受体。 N2受体：NM(nicotinic muscle)受体，
神经肌肉接头N受体。
HO
H3C
O
N+(CH3)3
Muscarine
N CH3 N
Nicotine
毒蕈碱 Muscarine
M胆碱受体亚型及分布：
❖ M1受体：CNS (皮质、海马)、自主神经节、 胃细胞壁、突触前膜
❖ M2受体： CNS 、心脏、突触前膜 ❖ M3受体： CNS 、外分泌腺、平滑肌、血管
N ❖ 烟碱是无色油状液体,味辛辣,沸点247℃,呈左旋性。 能溶于水、乙醇、乙醚等溶剂，亦能迅速溶于水及 酒精中，通过口、鼻、支气管黏膜，很容易被人体 CH 吸收。能随水蒸气挥发而不分解。粘3 在皮肤表面的 N 尼古丁，可“渗”入人体内。香烟中的尼古丁对人 的致死量是50-70毫克，相当于20-25支香烟尼古丁 的含量。如果将一支雪茄或三支香烟的尼古丁一次 注入人的静脉内,3-5分钟人即可死亡。 ❖ 对昆虫具有杀灭作用。
自主神经系统用药
autonomic nervous system drugs
胆碱能神经系统用药（cholinergic nervous system drugs） 肾上腺素能神经（adrenergic nervous system drugs） 也称去甲肾上腺素能神经（noradrenergic nervous system）
O O
H3C NH
H3C
N
N
CH3
CH3
毒扁豆碱 (Physostigmine) 西非洲产毒扁豆中提取的一种生物碱 。
第一个用于临床的抗 AChE药物(依色林 ) ， 用于眼科治疗青光眼 ，因毒性大 ，已少用 。
作用特点
❖ 极易透过血脑屏障。 ❖ 作用广泛，强烈且持久。 ❖ 性质不稳定，毒性太大。 ❖ 只用于治疗青光眼和中药麻醉的催醒。
❖M胆碱受体
❖有460-590个氨基酸残基 ❖激活磷脂酶C，第二信使 IP3、DAG增加； ❖M受体激动，抑制腺苷酸环化酶；并激
活K+通道或抑制Ca2+通道。
❖N胆碱受体
乙酰胆碱受体亚型:
❖ 1.毒蕈碱型（muscarinic，M）胆碱受体 ❖ 2.烟碱型（nicotinic，N） ❖ N1受体：NN(nicotinic neuronal)受体，
N胆碱受体：
N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。 N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。
肾上腺素受体： 型肾上腺素受体(受体)： 1 (受神经支配的血管平滑肌、扩瞳肌、心脏效应细胞)、 2 (突触前膜：血压↓)受体。 型肾上腺素受体(受体)： 1(心肌收缩力↑、血压↑、胃肠道平滑肌松驰：强心、 抗休克) 、2 (突触前膜：支气管、子宫、血管平滑肌 松驰：平喘、改善微循环、防止早产)、3 受体。
(norepinephrine, NE)
乙酰胆碱的生物合成及降解
COOH HO
NH2 Serine
HO
N+(CH3)3
Choline
Serine decarboxylase
HO
Choline NH2 N-methyltransferase
Choline acetyltransferase
O CH3 O
O
CH3 NN
CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
第一个用于临床的抗胆碱酯酶药，选择性↓， 毒性↑，中枢副作用↓ 。
游离酶
CH3
H
C OO H
O -O C Glu
O
Ser
N
NH
His
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
O CH3 O
(CH3)3N+
O CH3 HO O Ser AChE A
(CH3)3N+
OH + H3C O Ser AChE O B
生物碱类M受体激动剂
名称
毒蕈碱 Muscarine 毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱
结构式
HO
H3C O
H3C
N+(CH3)3 O O
N
N
CH3 O
CH3 O
Arecoline
N
CH3
临床应用 —
青光眼
驱绦虫药
毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化 合物。在体内以质子化的季铵正离子为活 性形式。两个手性碳，3S-cis。
拟似药:
❖ 胆碱受体激动药: ❖ 1．M，N受体激动药 ❖ （卡巴胆碱） ❖ 2．M受体激动药 ❖ （毛果芸香碱） ❖ 3．N受体激动药 ❖ （烟碱） ❖ 胆碱酯酶抑制剂: ❖ （毒扁豆碱、新斯的明、
溴吡斯的明、石杉碱甲、 多奈哌齐、利斯的明、加 兰他敏、有机磷类）
拮抗药:
❖ 胆碱受体阻断药: ❖ 1．M受体阻断药 ❖ （阿托品、哌仑西平） ❖ 2．N受体阻断药 ❖ （美加明、筒箭毒碱） ❖ 胆碱酯酶复活药: ❖ (碘解磷定)
拟胆碱药和抗胆碱药 （2 学时）
❖ 【掌握】掌握硫酸阿托品、溴新斯的明的结 构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途； 通过苯磺酸阿曲库铵的研究和发现过程，掌 握利用化学原理进行新药设计的思路
❖ 【了解】了解拟胆碱药和抗胆碱药的构效关 系；了解右旋氯筒箭毒碱的结构及用途
❖ 【熟悉】熟悉拟胆碱药和抗胆碱药的结构类 型和作用机理；熟悉毛果芸香碱、苯海索、 溴丙胺太林的结构及用途
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
S-异构体的活性大大高于R-异构体
乙酰胆碱酯酶抑制剂
❖ 是通过抑制乙酰胆碱酯酶活性而发挥作用 的药物。乙酰胆碱酯酶是体内Ach迅速水解 而作用消除所必需的酶，它与乙酰胆碱酯 酶抑制剂结合后便失去了活性，使得乙酰 胆碱能神经末梢释放的Ach不能被水解而大 量堆积，激动突触后膜和效应器上的M胆碱 受体、N胆碱受体，产生M样、N样作用。
去甲肾上腺素能神经：
绝大多Hale Waihona Puke Baidu交感神经的节后纤维。
❖ 1.化学传递学说发展： ❖ 2.传出神经突触的超微结构： ❖ 膨体：3万个膨体/神经元。 ❖ 突触 ：前膜、间隙(15-1000nm)、后膜 ❖ 囊泡：1000个囊泡/膨体。直径：20-50nm.
传出神经系统的主要递质：
❖ 乙酰胆碱(acetylcholine, Ach) ❖ 肾上腺素(epinephrine, adrenaline) ❖ 去甲肾上腺素(noradrenaline, NA);
N+(CH3)3
Acetylcholine
Acetylcholinesterase
O
CH3 OH + HO
N+(CH3)3
Acetic acid
Choline
【递质作用消失】
❖ 乙酰胆碱酯酶(acetyl-cholinesterase, AChE)，也称胆碱酯酶(cholinesterase, ChE)，水解成胆碱和乙酸，进入循环。
CH3
O
CH3
N CH3
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
五原子规则
以两个碳原子 长度为最好
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
被乙基或苯基 取代活性下降
O
O
氨甲酰基取代使酯键稳定
若有甲基取代，N样作用大为减 弱，M样作用与乙酰胆碱相当
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
Cl
OH COCl2 Cl
O Cl NH3, C2H5OH
O
O NH2 N(CH3)3
O NH2
Cl
N
-
O
O Cl
选择性M受体亚型激动剂
❖ 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） N
2000年上市，口腔干燥症
O
S
❖ 呫诺美林 Xanomeline（M1 ），槟榔碱衍生物
阿尔茨海默病
S NN
传出神经按其末梢释放的递质分类:
❖胆碱能神经 ❖（cholinergic nerve） ❖去甲肾上腺素能神经 ❖ （noradrenergic nerve） ❖ 也称为肾上腺素能神经 ❖ （adrenergic nerve）
胆碱能神经:
①交感神经、副交感神经节前纤维。 ②副交感神经的节后纤维。 ③运动神经。 ④极少数交感神经的节后纤维。
❖ 当子强中氧的化四剂氢(吡H咯NO环3)被与破烟坏碱,作生用成时烟,酸其：分 ❖ 烟碱有剧毒,可引起头痛、呕吐、吸入量
达40mg能致死。 ❖ 可用作农用杀虫剂。
❖ 功用作用： 对心血管系统表现为心率加 快、血压升高，但也可表现为心率减慢、 血压下降。尚可作用于呼吸、呕吐等中 枢。
N
HNO3
COOH
3-差向异构，失活
毛果芸香碱的衍生药物
方法一：制成前药，生物利用度↑，化学稳定
性↑
O OR OR' N
H3C
N
CH3
方法二：氨甲酸酯类似物 ，不易水解失活，
长效
OO N
H3C N
N
CH3
卡巴胆碱
carbachol
❖氯化2-氨甲酰氧基-N,N,N-三甲基乙
胺
稳定性↑
Cl
选择性差
H3C N H3C CH3
N
CH3
N
❖由于烟碱毒性较大，无临床应用 价值
❖注意事项： 急性致死量成人约 40-60mg，而每支卷烟约含烟碱 20-30mg。此外尚有多种其他有 毒物质。吸烟过久、过多可严重 损伤人体健康，如肺癌发病率与 吸烟密切相关；吸烟尚可诱发慢 性咽炎、呼吸道疾病、心血管疾 病、某些消化道疾病和头痛、失 眠、视力损害等神经系统障碍， 故应大力提倡戒烟。