肾脏纤维化的形成过程

故肾小管－间质纤维化是各类肾脏病发 展到终末期的共同途径，再次证实：肾小管 －间质纤维化程度与患者的肾功能以及预后 密切相关。因此即早有效地减轻与控制间质 中的炎性细胞浸润，控制炎症性反应，来防 止间质纤维化的发生与发展是可以延缓肾功 能恶化进展，患者预后是可以改善与逆转的。
（一）肾小球硬化形成过程： 1、各种原发、继发致损伤病因，长期 持续作用于肾小球，破坏了肾小球内自我调 节功能，促使肾小球局部微循环障碍，造成 肾小球缺血、缺氧。
4、在致纤维化因子PDGF、TGF-β 反 复刺激下，促使MC表型转化成MyoF，并 分泌和合成胶原Ⅰ、Ⅲ，细胞外基质 （ECM）积聚，并取代肾小球其他固有细 胞，破坏其组织结构，肾小球硬化形成。
（二）肾小管－间质纤维化形成过程 5、来源于肾小球的炎症性细胞（单核细 胞与T淋巴细胞）在MCP－1的趋化因子的导向 下，向肾间质浸润，并释放系列促炎症因子， 如IL-1、IL-2、PDGF引起间质炎症性反应。
6、在炎症性刺激与来源肾小球的蛋白尿共同作 用下，肾小管上皮细胞（TEC）被激活，TEC通过（1） 分泌促炎症因子IL-1、CTGF、bFGF、TGF-β 、PDGF 进一步加重间质炎症性反应，促使TEC增生与肥大。 （2）通过分泌内皮素-1（ET-1）与AngⅡ促使小管 周围血管收缩，间质缺血，引起TEC凋亡，肾小管萎 缩。（3）炎症刺激以及促纤维化因子EGF、IGF、 TGF－-β 的过度反复刺激，促使TEC表形转化成成纤 维化细胞（EMT）。
3、在炎性介质、导致的炎症反应不断刺激下， 进而促使系膜细胞、肾小球上皮细胞被激活，促 使MC增殖、收缩，并表达分泌系列炎性介质、细 胞因子（PDGF）、生长因子（TGF-β ）、血管活 性因子（ET-1、Ang-Ⅱ）；促使肾小球上皮细胞 足突融合释放促炎症因子，上皮细胞增生等导致 肾小球“三高”状态，促使GBM损伤，通透性增加， 在临床上会出现蛋白尿、血尿。
（5）正常肾脏病理切片中，肌成纤维细 胞占正常肾组织细胞数的6％，ECM容量占肾 实质总量的5～10％。而此炎症反应期，肌成 纤维细胞增生与固有细胞表型转分化后的肌 成纤维细胞增加，故肌成纤维细胞数与ECM容 量数均可增加。由于肾小球的代偿功能强， 临床上不会出现血肌酐升高。
第二期、炎症基质合成期（纤维化形成期）的 病理与临床表现 （1）进入肾脏纤维化形成初级阶段病理组织中， 肌成纤维细胞增多，而增生活跃部分肾小管上皮细 胞变性、凋亡，部分肾小管肥大或萎缩，（其萎缩 程度与病种不同而异）ECM生成，炎症细胞浸润。该 期临床表现：肾小管功能受损，临床上首先是夜尿 增多，低比重尿，尿钾排出减少，血钾开始增多， 血压开始升高，当GFR↓35ml/min时、糖尿病肾病 GFR下降到45ml/min开始出现不同程度贫血，临床上 出现乏力。
7、间质的炎症反应以及TEC活化后表达分 泌的促纤维化因子TGF－β 、PDGF反复持续刺 激下，间质中的固有细胞成纤维细胞被激活， 并分泌胶原，促使成纤维细胞增殖，并通过来 源于肾小管上皮细胞转分化后的成纤维细胞一 起发生细胞表型转分化，转化成肌成纤维细胞 （MyoF）。
8、MyoF形成后，继续在PDGF、TGF-β 的刺激 下，分泌Ⅰ、Ⅲ胶原，MyoF同时还促进抑制降解的 T1MPs与PAI合成增加，从而破坏了ECM合成与降解 动态平衡调节功能，ECM生成增加。 9、终末期的MyoF、不再受PDGF与TGF-β 刺激， 而自主合成大量不易被降解的ECM，促使其沉积与 聚集，并取代肾单位组织，破坏了肾功能，最终间 质纤维化形成。
4、小血管硬化造成局部缺血、缺氧， 启动纤维化并促使TEC凋亡、肾小管萎缩， 肾单位消失。从而促使肾小球、肾小管－ 间质纤维化快速形成。
二、肾脏纤维化的分期
肾脏纤维化形成过程可分为三期
第一期、诱导期：（炎症反应期） 该期的特点：从原发致病病因导致肾小球损伤 开始，肾小球内皮功能损伤，吸引炎症性细胞浸润， 释放炎性介质，造成肾小球内炎症性反应，促使肾 小球内固有细胞被激活，进一步释放促炎性因子和 促纤维化细胞因子与生长因子，致使固有细胞表形 转化，转化后的固有细胞继续释放PDGF、TGF-β ， 该因子的致纤维化作用，一方面促使受损肾小球硬 化；
2、由于持续性的缺血、缺氧，导致肾小球 毛细血管内皮功能受损，内皮细胞被激活，在 单核细胞趋化因子（MCP-1）导引下吸引血循环 中的炎症性细胞（白细胞、淋巴细胞、血小板、 单核-巨噬细胞）向受损区与系膜区浸润，炎症 细胞被激活并释放系列炎性介质如：IL-1、IL8、TNF-α 等，引起肾小球内炎症反应，从而启 动了肾小球硬化，肾脏纤维化形成过程。
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第三期、炎症后基质合成期（瘢痕形成期） 该期的特点是：终末期转分化形成的MyoF， 不会再依赖原发病因和炎性刺激。致纤维化因子 的共同刺激，表现为持续性的自主增殖，持续表 达与分泌ECM合成与降解作用失调，造成不易被 降解的ECM大量积聚，并取代健康的肾单位，肾 单位消失，肾内瘢痕持久形成。
三、肾脏纤维化各期的病理与临 床表现
而在肾小管－间质纤维化形成中，单核 －巨噬细胞、T淋巴细胞浸润引起的间质炎 症性反应，促进了间质成纤维细胞活化、增 殖以及肾小管上皮细胞、间质成纤维细胞转 分化（EMT）后共同形成的肌成纤维细胞 （MyoF）产生细胞外基质（ECM）的主要来 源。
而MyoF合成与分泌的胶原不易被降解， 故而破坏了对ECM合成与降解的动态平衡调节 机制，导致大量ECM的异常积聚，破坏了肾脏 组织结构，导致功能肾单位逐渐丧失。肾功 能进行性恶化到消失是肾脏纤维化形成的最 终结局。
MyoF形成后，首先合成并分泌纤粘连 胶原蛋白（FN），组成ECM支架结构，继而 合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原成分，ECM形成。 该期的成纤维细胞依赖炎性刺激和致纤维 化生长因子的持续刺激下合成ECM为特点从 而形成肾脏固有细胞、浸润的炎性细胞、 促炎症因子与抗炎症因子以及其他各种生 物活性物质在肾内相互作用，构成了错综 复杂的关系，最终纤维化形成。
（3）肾小球上皮细胞退行性变，出现局 灶节段性和/或上皮细胞塌陷型局灶节段性 肾小球硬化；新月体形成，（早期细胞新月 体、晚期纤维新月体形成）；细胞肥大、足 突融合或消失，细胞体变薄，上皮细胞凋亡 丢失。
（4）该炎症反应期中，由于肾小球有较强的 代偿功能，尽管有部分肾小球硬化，如果不同时 伴随肾小管、肾间质的病变，一般血肌酐不会升 高，GFR除略有降低外，肾功能一般不会进入失 代偿期。临床上除表现为蛋白尿、血尿、浮肿的 表现外并无不适的临床表现，故该期亦可称作 “无症状”期。该期只要及时有效地控制好炎症 反应的损伤，一般不会进入纤维化形成期。
一、肾脏纤维化的形成过程
肾脏纤维化是一个发展过程，是所有慢性 肾脏病（CKD）病情进展至终末期肾病（ESRD） 的一种病理损伤过程。 各种治病病因引起的CKD，病情进展到终末 期肾衰竭（ESRF），其实质是肾脏纤维化、硬 化形成造成的，从而导致有效肾单位的丧失和 肾功能进行性下降。
在肾脏纤维化形成过程中，炎性细胞浸润， 肾脏固有细胞在致纤维化因子（GF）、细胞因 子、生长因子作用下，细胞表型发生转化是肾 脏纤维化形成的主要机制。此外细胞外基质 （ECM）成分的产生与降解过程失调，导致ECM 过度积聚，进一步促进肾脏纤维化、硬化和肾 功能进行性恶化及肾单位丧失。
（5）ECM产生与降解功能失调等多个重要 环节造成大量的ECM在肾脏内聚集与沉积并导 致肾小球硬化、足细胞丢失；肾小管及间质毛 细血管减少、荒废，肾小管萎缩；完整的肾单 位逐渐减少直至消失；肾小球滤过率（GFR） 进行性下降；最终导致肾功能丧失的病理、生 理变化。
间质纤维化是肾脏纤维形成并导致肾功能衰 竭的关键 在肾脏纤维化病理损害中，病情进展到ESRF， 肾小管－间质纤维化起决定性作用。只有单纯的 肾小球硬化，而没有同时伴有肾小管－间质的炎 性细胞浸润和纤维化，一般不会发生肾功能不全。
肾脏纤维化的病理特征： 肾脏纤维化是以肾小球硬化、肾小管－间 质纤维化、肾血管纤维化、硬化以及细胞外基 质ECM过度积聚与沉积并取代健康肾单位造成 肾单位逐渐丧失为特征。
肾脏纤维化损伤后的病理变化： 肾脏纤维化形成中涉及到以下几个环节： （1）炎性细胞浸润； （2）肾脏固有细胞损伤、活化、分泌，细 胞增殖与凋亡；以及细胞表型转化； （3）促炎症因子的异常分泌； （4）细胞外基质异常积聚；
（三）肾内血管纤维化、硬化加速肾脏纤 维化的形成 1、肾血管纤维化在肾脏纤维化形成过程 中，也起到决定性的作用，由于高血压的持 续存在，引起肾小球入球小动脉扩张，球内 高压导致肾小球缺氧，肾小球代偿性肥大。
2、持续性高血压引起出球小动脉扩张， 促使肾小管周围毛细血管压力增高，内皮细 胞受损，同样启动和加速肾脏纤维化。 3、由于肾小球内压刺激，PDGF、Ang-Ⅱ、 ET-1释放，进一步刺激血管平滑肌细胞、间 质成纤维细胞增殖，导致管腔狭窄，血管硬 化。
该期病理特点：肾小球硬化，肾小管萎 缩，数量减少，肾单位开始丢失，间质炎症 细胞浸润，ECM增多，容量超出40％以上， 肾脏不同程度萎缩。
第三期、炎症后基质合成期（瘢痕期）的病 理与临床表现 该期的病理特点，ECM容量占肾实质总量由40 ％上升至50～70％，大量的肌成纤维细胞被ECM 所取代，肾皮质变薄，肾脏组织结构被破坏，肾 脏萎缩严重，结构不清，瘢痕形成。临床上常见， 多脏器功能损伤与衰竭表现；应及时有效地行透 析来缓解中毒症状和严重尿毒症并发症的处理， 以提高生活与生存质量，延长生命。
（2）随着纤维化不断进展，即：肾组织中肌成纤维细胞数 增殖多达50％ECM容量达40％时临床上出现肾衰竭症状，常见皮 肤搔痒、口中氨味、胃纳差、恶心、呕吐、腰膝酸软乏力。化 验检查：不同程度正细胞性贫血；电解质紊乱；出现不同程度 的酸碱调节紊乱，常伴有低钠或高钠血症、低钾或高钾血症、 低钙、高磷高尿酸血症等，该期的金指标：GFR比正常下降30％ 以上。
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另一方面，渗入肾间质，并吸引炎症细 胞向间质浸润，炎症细胞中的单核细胞释放 系列促炎症因子与促纤维化因子，并激活了 间质中的成纤维细胞和肾小管上皮细胞，导 致成纤维细胞与小管上皮细胞增殖为特点。
第二期、炎症基质合成期（纤维化形成期） 该期特点：继续依赖炎症性刺激，浸润的单核 细胞持续释放促炎症因子与促纤维化生长因子，成 纤维细胞呈持续性活化增殖状态；并出现小管上皮 细胞（EMT）转分化,此期增殖的间质成纤维细胞与 来源于EMT转分化形成的成纤维细胞其细胞表型发 生转化，转化成肌成纤维细胞（MyoF）。
第一期、诱导期（炎症反应期）的病理与临床 表现 炎症反应诱导肾脏纤维化的病理、生理和临床 表现： （1）肾小球毛细血管内皮细胞受损后肾小球功 能变化：毛细血管通透性增加，蛋白漏出；内皮抗 凝功能下降导致微血栓形成、微动脉瘤出现；肾小 球“三高”状态最终导致内皮细胞凋亡和丢失。
（2）肾小球系膜细胞增生、基质增多，细 胞凋亡、数量减少；MC收缩，肾小球血流量减 少，肾小球滤过面积减少，GFR下降；炎性细 胞浸润，MC表型转化后分泌合成不易被降解的 ECM数量增加，促使肾小球硬化。