肾脏纤维化的形成过程
醛固酮介导肾脏纤维化的机制-爱肾医疗
![醛固酮介导肾脏纤维化的机制-爱肾医疗](https://img.taocdn.com/s3/m/ac99ca2deff9aef8941e06dc.png)
醛固酮介导肾脏纤维化的机制中国医科大学附属第一医院肾内科(沈阳,110001)姚丽王力宁肾脏纤维化是指在创伤、感染、炎症、血循环障碍,以及免疫反应等多种致病因素作用下,其固有细胞受损,发展到后期出现大量胶原积聚,造成肾实质逐渐硬化,形成瘢痕,肾脏功能下降,甚至完全丧失功能。
肾脏固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。
已有大量的基础和临床研究表明,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system,RASS)在肾脏纤维化的过程中发挥重要作用,醛固酮作为参与肾脏纤维化的独立因素,越来越成为肾脏纤维化领域中的研究热点。
1、醛固酮的合成及其影响因素醛固酮的合成包括经典合成途径(肾上腺)和非经典合成途径(肾上腺外)。
近年研究表明,多种组织和脏器,如肾脏、脑、血管平滑肌、心肌、II型肺泡细胞、唾液腺、汗腺等都能产生醛固酮。
醛固酮的肾上腺外局部合成是通过旁分泌和自分泌发挥作用的。
醛固酮的合成和分泌主要受三个因素的调节:肾素血管紧张素系统、血钾与促肾上腺皮质激素,以前两者更为重要,高钾与高肾素均可促进合成醛固酮的关键酶-CYP11B2 mRNA表达,醛固酮合成增加。
另有报道表明,血管紧张素转化酶抑制剂、5-羟色胺、内皮素也刺激醛固酮的合成,而多巴胺、内源性一氧化氮、肾上腺髓质素则抑制醛固酮的分泌。
2、醛固酮的效应机制醛固酮通过基因(genomic actions of aldosterone)和非基因(non-genomic action of aldosterone)两种方式在体内发挥生理和病理效应。
基因方式也被成为经典作用方式,是通过盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)介导的。
未被激活的MR,与伴侣分子如热休克蛋白HSP90和免疫亲和蛋白HSP56相结合,处于无活性状态。
醛固酮与MR结合后,伴侣分子脱落,暴露核定位信号,MR迅速聚集核内,形成醛固酮- MR复合簇,结合基因组激素应答元件,调控靶基因转录、翻译,产生醛固酮诱导蛋白,发挥生物效应。
促纤维化/抗纤维化因子失衡与肾脏纤维化
![促纤维化/抗纤维化因子失衡与肾脏纤维化](https://img.taocdn.com/s3/m/a7fc38f85ff7ba0d4a7302768e9951e79b8969d6.png)
促纤维化/抗纤维化因子失衡与肾脏纤维化王延叶(综述);于为民(审校)【摘要】The pathogenesis of renal fibrosis is characterized by an excessive accumulation and deposi-tion of extracelluler matrix components.Among many fibrogenic factors,transforming growth factor-β/smad plays a central role,leading to activation or transformation of mesangial cells,fibrolast cells and tublucar epi-thelical cells,generating massive extracelluler matrix.In many aspects,the effects of the primary antifibrotic factor-hepatocyte growth factor on kidney cell a re exactly the opposite .It′s now considered that the imbalance of the fibrosis cytokines and the antifibrosis cytokines is an important mechanism of renal fibrosis .%肾脏纤维化基本病理过程是细胞外基质过多地积聚、沉积及降解不足。
主要的致纤维化细胞因子-转化生长因子刺激肾小球系膜细胞、成纤维细胞和肾小管上皮细胞表型的活化或转变,产生大量的细胞外基质;而主要的抗纤维化细胞因子-肝细胞生长因子可以抑制肾小管上皮细胞转分化,从而抑制肾小球系膜及间质纤维化。
肾脏纤维化的分期介绍
![肾脏纤维化的分期介绍](https://img.taocdn.com/s3/m/ef8c5cfc9e31433238689302.png)
肾脏纤维化的分期介绍概念肾脏图肾脏纤维化是一种病理生理改变,是肾脏的功能由健康到损伤,再到损坏,直至功能丧失的渐进过程。
肾脏由于受到创伤、感染、炎症、血循环障碍,以及免疫反应等多种致病因素刺激,其固有细胞受损,发展到后期出现大量胶原沉积和积聚,造成肾实质逐渐硬化,形成瘢痕,直至肾脏完全丧失脏器功能。
肾脏内固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。
肾脏纤维化是以细胞外基质(ECM)的异常沉积为特征的。
疾病分期一期炎症反应期该期是肾脏组织受各种致病原因损伤后,出现的炎症反应阶段,此期在临床上除仅有尿检异常外,无任何不适,亦称无症状期。
由于肾小球的滤过功能代偿性很强,此时的肾功能可不受影响或轻度损伤,但在肾脏内部炎症反应后的病理损伤是严重的,部分病人已经出现肾小球硬化,其临床症状的出现是滞后的。
该期如果规范治疗。
如采用扩血管、抗炎、抗凝、防血栓形成以及降解治疗措施,病情是完全可以逆转的,甚至可以痊愈。
如果未经规范治疗,或错过治疗时机,肾脏内部病理损伤会逐渐加重,病情就会迅速发展到纤维化形成期和瘢痕形成期,给治疗会带来很大难度,且困难多,逆转机会少。
二期纤维化形成期该期是肾脏纤维化形成已发展到全肾脏组织,纤维化形成后的炎症损伤已经破环了健康肾单位,影响了肾功能,病情已进入到失代偿期或肾衰竭期。
如果在该期继续规范治疗,继续扩血管、抗炎、抗凝和重点对纤维组织进行降解治疗的措施,只要这四项阻断治疗措施到位,病情就有可能逆转,远离透析;如果没能有效预防与控制易感因素,没能控制好饮食或治疗不到位,如果对一些可逆因素错过了有利治疗时机,病情很快会进入瘢痕形成期——尿毒症终末期。
三期瘢痕形成期肾脏纤维组织一旦发展成瘢痕组织,是永远不可能逆转的。
如果患者还有1000多毫升尿量,就说明还有保持尿量的残存肾功能,通过微化中药多靶点治疗只要能保护好目前的残存肾单位,使肾功能不再继续恶化进展,就有希望逐渐延长透析时间或逐渐摆脱透析。
肾纤维化资料
![肾纤维化资料](https://img.taocdn.com/s3/m/76f7f06acdbff121dd36a32d7375a417866fc1ce.png)
肾活检与病理检查在肾纤维化诊断中的应用
肾活检
• 肾活检是诊断肾纤维化的金标准,可以获取肾脏组织进 行病理学检查,了解肾脏损伤和纤维化的程度 • 肾活检有助于明确肾纤维化的病因,指导治疗方案的制 定
病理检查
• 病理检查可以观察肾脏组织的形态学改变,如肾小管萎 缩、肾间质纤维化等 • 免疫组化检查可以了解肾脏炎症反应和纤维化相关因子 的表达水平,如TGF-β、α-SMA等
腹部超声
• 无创、简便,了解肾脏形态、结构和血流情况,对肾纤维化的诊断具有一定的参 考价值 • 可以ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ现肾脏的体积缩小、回声增强等异常表现,提示肾纤维化的存在
CT和MRI
• 能够更清晰地显示肾脏结构和功能,对肾纤维化的诊断具有较高的准确性 • 可以发现肾脏的肾皮质变薄、肾小管扩张、肾间质纤维化等异常表现,为肾纤维化 的诊断提供重要依据
继发性肾疾病与肾纤维化
• 继发性肾疾病包括糖尿病肾病、高血压肾病、自身免疫性疾病肾 损害等
• 糖尿病肾病,高血糖损伤肾脏,引发肾纤维化,表现为肾小球 硬化、肾小管间质纤维化
• 高血压肾病,高血压损伤肾脏,引发肾纤维化,表现为肾小管 萎缩、肾间质纤维化
• 自身免疫性疾病肾损害,如系统性红斑狼疮、IgA肾病等,免 疫反应损伤肾脏,引发肾纤维化
减退 • 肾纤维化的发生机制涉及多个方面,包括细胞因子失衡、信号传导通路异常、基因表达改变等
• 细胞因子失衡,如TGF-β、PDGF等生长因子的过度表达,促进ECM的合成和沉积 • 信号传导通路异常,如Wnt/β-连环蛋白、Notch等信号通路的激活,影响肾脏细胞的生长和分化 • 基因表达改变,如E-cadherin、α-SMA等基因的异常表达,导致肾脏细胞间粘附减弱和细胞骨架重塑
肾脏的五个固有细胞
![肾脏的五个固有细胞](https://img.taocdn.com/s3/m/25fc99e2700abb68a882fb18.png)
肾脏的五个固有细胞(转载)五个固有细胞指的是肾小球毛细血管内皮细胞、肾小球毛细血管上皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞及肾间质成纤维细胞。
五个固有细胞参与了肾脏纤维化的形成,它们在此过程中功能和作用的变化对肾病各种不良症状的形成有着重要作用。
五个固有细胞的位置:肾小球毛细血管内皮细胞:位于肾小球毛细血管基底膜的内侧;肾小球毛细管管上皮细胞:分为肾小囊壁层和脏层上皮细胞,又叫足突细胞,位于肾小球毛细血管基底膜的外侧;肾小球系膜细胞:是入球小动脉和出球小动脉之间的一群细胞,肾小球的系膜区;肾小管上皮细胞:肾小管壁基底膜的内层;肾间质成纤维细胞:肾脏皮质、髓质外带肾间质里。
五个固有细胞的关系和功能:肾小球毛细血管内皮、基底膜、上皮细胞共同构成了肾小球毛细管的滤过膜。
(1)上皮细胞的功能:滤过屏障的一部分(40nm),最小的滤过孔。
含有大量硫酸类肝素,分存于基底膜两侧,维持电荷屏障;具有分泌功能,参与调节血活动力学。
可产生胶原(基底膜胶原)与氨基多糖,参与基底膜的修复。
受损后的功能变化:上皮细胞受损其表面的C3B受体会促使免疫复合物沉积,并进一步脱落至上皮下,导致膜性肾病;电荷屏障功能将受损;可转型为肌成纤维细胞参与细胞外基质的合成,促使肾小球新月体形成,及肾小球硬化。
(2)内皮细胞的功能:1、内皮细胞具有维持肾小球毛细血管结构完整的屏障功能;是选择性滤过屏障功能的第一道防线(70~100nm)。
2、具有抗凝、抗血栓形成的作用。
3、具有调节肾小球血活动力学的作用。
4、与系膜细胞一起参与基底膜的合成和修复。
受损后的功能变化:1、抗凝活性下降,参与外凝血微血栓的形成。
2、细胞表型发生改变,开释一系列细胞因子而启动肾脏纤维化。
(3)肾小管上皮细胞、肾间质成纤维细胞肾小管上皮细胞、肾间质成纤维细胞具有分泌功能。
肾小管上皮细胞功能与肾小球毛细血管上皮细胞相似;肾间质成纤维细胞具有维持肾脏正常结构的功能、构成了滤过屏障、具有支架功能、同时还具有修复功能。
五大固有细胞
![五大固有细胞](https://img.taocdn.com/s3/m/839d91070740be1e650e9aa7.png)
一、参与肾脏纤维化形成的五个固有细胞五个固有细胞指的是肾小球毛细血管内皮细胞、肾小球毛细血管上皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞及肾间质成纤维细胞。
五个固有细胞参与了肾脏纤维化的形成,它们在此过51、五个固有细胞的位置:肾小球毛细血管内皮细胞:位于肾小球毛细血管基底膜的内侧;肾小球毛细管管上皮细胞:分为肾小囊壁层和脏层上皮细胞,又叫足突细胞,位于肾小球毛细血管基底膜的外侧;肾小球系膜细胞:是入球小动脉和出球小动脉之间的一群细胞,肾小球的系膜区;肾小管上皮细胞:肾小管壁基底膜的内层;肾间质成纤维细胞:肾脏皮质、髓质外带肾间质里。
2、五个固有细胞的关系和功能:肾小球毛细血管内皮、基底膜、上皮细胞共同构成了肾小球毛细管的滤过膜。
(1)上皮细胞的功能:滤过屏障的一部分(40nm),最小的滤过孔。
含有大量硫酸类肝素,分存于基底膜两侧,维持电荷屏障;具有分泌功能,参与调节血流动力学。
可产生胶原(基底膜胶原)与氨基多糖,参与基底膜的修复。
受损后的功能变化:上皮细胞受损其表面的C3B受体会促使免疫复合物沉积,并进一步脱落至上皮下,导致膜性肾病;电荷屏障功能将受损;可转型为肌成纤维细胞参与细胞外基质的合成,促使肾小球新月体形成,及肾小球硬化。
(2)内皮细胞的功能:1、内皮细胞具有维持肾小球毛细血管结构完整的屏障功能;是选择性滤过屏障功能的第一道防线(70~100nm)。
2、具有抗凝、抗血栓形成的作用。
3、具有调节肾小球血流动力学的作用。
4、与系膜细胞一起参与基底膜的合成和修复。
受损后的功能变化:1、抗凝活性下降,参与外凝血微血栓的形成。
2、细胞表型发生改变,释放一系列细胞因子而启动肾脏纤维化。
(3)肾小管上皮细胞、肾间质成纤维细胞肾小管上皮细胞、肾间质成纤维细胞具有分泌功能。
肾小管上皮细胞功能与肾小球毛细血管上皮细胞相似;肾间质成纤维细胞具有维持肾脏正常结构的功能、构成了滤过屏障、具有支架功能、同时还具有修复功能。
肾脏纤维化
![肾脏纤维化](https://img.taocdn.com/s3/m/9b049005ce84b9d528ea81c758f5f61fb736283b.png)
肾脏纤维化的治疗方法及其选
05 择
药物治疗在肾脏纤维 化治疗中的应用
• 药物治疗主要包括抗炎药物、抗纤维化药物和免疫抑制剂等 • 抗炎药物:如糖皮质激素、非甾体抗炎药等 • 抗纤维化药物:如ACEI/ARB、虫草制剂等 • 免疫抑制剂:如环孢素、他克莫司等
肾脏纤维化进展缓慢,但不可逆
• 纤维化程度与肾脏功能损害程度成正比 • 纤维化程度越高,肾脏功能恢复的可能性越小
肾脏纤维化与慢性肾脏疾病的关系
肾脏纤维化是慢性肾脏疾病进展的共同途径
• 无论何种原因导致的慢性肾脏疾病,最终都可能发展为肾脏纤维化 • 肾脏纤维化程度是评估慢性肾脏疾病预后的重要指标
肾脏纤维化与慢性肾脏疾病的并发症密切相关
合并其他慢性疾病会增加肾脏纤维化的风险
• 高血压、糖尿病、肥胖、心血管疾病等
易感人群的识别与预防策略
易感人群主要包括有家族遗传史、慢性疾病史和不 良生活方式的人群
• 有家族遗传史:如多囊肾、Alport综 合症等遗传性疾病家族史 • 有慢性疾病史:如高血压、糖尿病、 肥胖、心血管疾病等 • 有不良生活方式:如吸烟、饮酒、高 盐饮食、缺乏锻炼等
未来研究方向与展望
• 未来研究方向:肾脏纤维化研究的未来方向主要包括 • 深入探讨肾脏纤维化的发病机制,揭示关键分子和信号通路 • 开发新的治疗策略,如靶向治疗、基因治疗等 • 寻求早期诊断和预测指标,提高肾脏纤维化的防治效果
• 展望:随着科学技术的不断发展,肾脏纤维化的研究将取得更多 突破,为肾脏疾病的防治提供有力支持
生活方式干预可以帮助患者改善病情,延缓肾脏纤维化的进展
• 提供个性化的生活方式调整建议,如低盐饮食、适量运动等 • 定期评估生活方式干预的效果,调整干预方案
肾脏纤维化的形成过程
![肾脏纤维化的形成过程](https://img.taocdn.com/s3/m/71ff0e6a2e60ddccda38376baf1ffc4ffe47e2a9.png)
细胞凋亡与自噬在肾脏纤维化中的作用
细胞凋亡是指在生理或病理条件下,细胞主动发生程序性死亡的过程。在肾脏纤维化过程中,细胞凋亡的发生会导致肾小管 上皮细胞的死亡和丢失,促进成纤维细胞的增殖和ECM的合成。
自噬是指细胞通过溶酶体途径对受损、衰老的细胞器及入侵的病原体等进行分解和循环利用的过程。自噬对肾脏纤维化的影 响取决于具体的病理条件和自噬水平的高低。适度的自噬可以清除受损的细胞器和蛋白质,减轻肾脏损伤;而过度或不足的 自噬则可能导致肾脏损伤加重或影响正常的肾脏修复过程。
02
TGF-β是最重要的促纤维化因子之一,它能够促进成纤维细胞和肌成纤维细胞 的增殖和胶原蛋白的分泌,抑制ECM的降解,从而促进肾脏纤维化的发生。
03
PDGF和CTGF也具有促纤维化作用,它们能够刺激成纤维细胞的增殖和胶原蛋 白的分泌,同时抑制ECM的降解。
氧化应激与肾脏纤维化
活性氧族(ROS)是主要的氧化应激标志物之一,它 能够直接损伤肾小管上皮细胞,并诱导促纤维化因子 的分泌。
高血压对肾脏的损害主要表现在肾小球内高 压、血流动力学改变以及氧化应激等方面, 这些因素共同作用,促进肾脏纤维化的发生 。
高血压患者的血管紧张素系统和交 感神经系统活性增强也是导致肾脏 纤维化的重要机制。
药物性肾损伤
01
长期使用某些药物如非甾体抗炎药、抗生素等,可能
导致肾脏损伤和纤维化。
02
药物性肾损伤的机制包括直接毒性作用、免疫介导的
02
CATALOGUE
肾脏纤维化的发生机制
细胞外基质的生成与降解失衡
细胞外基质(ECM)的生成和降解在维持肾脏结构和功能中起着重要作用。在肾脏纤 维化过程中,ECM的生成增加而降解减少,导致ECM的积累和肾小球的硬化。
肾间质纤维化的研究进展及分析
![肾间质纤维化的研究进展及分析](https://img.taocdn.com/s3/m/7ee420dba300a6c30d229f56.png)
肾间质纤维化的研究进展及分析摘要】肾小管间质纤维化是慢性肾脏病进展为终末期肾病的共同通路,临床上对终末期肾病只能靠透析或者肾移植来维持生命,因此了解肾间质纤维化病因及其发病机制对于延缓慢性肾脏病进展具有重要意义。
【关键词】慢性肾脏病;肾间质纤维化;研究进展【中图分类号】R586 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2019)09-0220-011.研究背景肾间质纤维化是指在各种原发性及继发性致病因素下所导致细胞外基质(extracellular matrix ECM)异常增加,降解减少,沉聚于肾小球/肾间质内,引起肾脏组织形态学改变,导致肾单位丢失,肾小球硬化和肾间质纤维化。
肾间质纤维化是各种不同病理类型肾病进展为终末期肾病的共有的病变过程。
动物实验和临床实验都证明了肾间质损伤程度加剧慢性肾脏病的恶化[1]。
进入终末期肾脏病之后,患者需要长期透析或肾移植来维持生命。
2.肾间质纤维化的致病因素肾间质纤维化病因多种多样,临床上常见接触药物或毒物所致肾间质炎症,例如随着造影剂在临床上应用增加,造影剂所造成的肾间质纤维化,也常见于先天性遗传疾病,急性肾间质肾炎持续进展,尿路堵塞,感染,肿瘤,免疫性疾病和代谢性疾病等[2]。
3.肾间质纤维的发病机制3.1 细胞因子、炎症细胞与肾间质纤维化在慢性肾脏病发生发展过程中都存在各种各样的细胞因子参与,并相互作用。
如涉及的核因子、肿瘤坏死因子(TNFa)、白细胞介素1(IL-1)、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、TG Fβ、结缔组织生长因子(CTGF)、单核细胞化学趋化蛋白(MCP-1)、醛固酮等均参与了肾间质纤维化的进展[3-4]。
正常肾间质组织中有少量的巨噬细胞和T细胞浸润,它们可以起到清除感染物质并促进组织修复。
而肾病患者肾间质的巨噬细胞数目明显增多,同时可以产生各种细胞因子,导致组织损伤和纤维化[5]。
抑制肾组织中的巨噬细胞的表达及抑制巨噬细胞激活的细胞因子可以减轻肾间质纤维化[6]。
肾间质纤维化与中西药抗纤维化治疗
![肾间质纤维化与中西药抗纤维化治疗](https://img.taocdn.com/s3/m/3248dab0534de518964bcf84b9d528ea81c72fb4.png)
肾衰康:该方为我们治疗CKD的经验方,由丹参、 当归、莪术、桃仁、大黄及红参组成,我们对该方 曾进行了一系列动物实验和临床观察,证明该方对 大鼠5/6肾切除模型能明显减轻肾小管损伤及GMC基 质增生,抑制肾间质纤维化,血清中TGF-β1、FN、 LN水平明显低于模型组。临床观察不仅肾功能改善 明显优于对照组,尿中TGF-β1及Ⅳ型胶原水平亦明 显低于对照组。临床证明该方对改善肾功能,延缓 CKD进展有一定效果。
炎症反应、氧化应激反应是RIF的启动机制
炎症细胞增殖活化,分泌炎症介质、趋化因子,以及氧化应激 反应,产生大量的氧自由基,炎症反应和氧化应激的病理产物 造成肾内固有细胞如肾小球系膜细胞(GMC)、肾小管上皮细 胞、血管内皮细胞损伤、增殖、活化,同时刺激肾间质内静止 的成纤维细胞增殖转化为肌成纤维细胞等,分泌多种致纤维化 的细胞因子,如TGF-β1,CTGF、PDGF、Ang-Ⅱ、TNF- 、 ET-1及NO等,而这些细胞因子、生长因子等又通过自分泌和 旁分泌不断增加。刺激肌成纤维细胞分泌大量的细胞外基质成 份,使细胞外基成份在肾间质和肾小球内大量沉积。
抑制促纤维化因子的活性
醛固酮(ALD)受体拮抗剂:ALD是重要的致 纤维化因子,在RIF中起到一定作用。故ALD 拮抗剂螺内酯对RIF有治疗作用,由于螺内酯 长期使用有一定的副作用,现已开发出选择性 ALD拮抗剂依普利酮,在肾脏病模型中已证明 有明显的抗纤维化和肾保护作用。
抑制ECM积聚及促进其降解
苦参碱:研究发现苦参碱可部分恢复MMP3的 表达,同时降低TIMP-1、FN、CTGF和αSMA的表达,从而减少增殖状态下的细胞和 肾小管间质肌成纤维细胞(MFB)的浸润, 减少Ⅰ型胶原沉积,从而抑制RIF。
其他:①黄芪:实验证明,黄芪对体外培养的 人肾间质成纤维细胞可诱导HGF的产生,促进ECM 降解,起到抗肾间质纤维化的作用。②红景天苷: 实验证明红景天苷可以显著减少大鼠肾小管上皮细 胞及间质细胞向MFB转化,有效的缓解了肾间质的 损伤,对肾间质纤维化有较好的防治作用;③其他 对抗肾间质纤维化研究并认为有一定的抗纤维化作 用的如:红花、桃仁、莪术、大黄、水蛭等限于篇 幅,可参考有关文献。
肾脏纤维化的形成过程
![肾脏纤维化的形成过程](https://img.taocdn.com/s3/m/9f9c9c4e0640be1e650e52ea551810a6f524c8bb.png)
肾脏纤维化的形成过程肾脏纤维化是一种病理过程,指肾脏组织的正常结构和功能逐渐被纤维组织替代的过程。
它是慢性肾病的一种终末阶段,并且常导致肾功能衰竭。
肾脏纤维化的形成过程是一个复杂的多因素综合作用过程,下面将详细介绍其发生的主要过程。
1.炎症反应引起细胞损伤:慢性肾炎、药物中毒、高血压等因素会引发肾小球和肾小管上皮细胞的炎性反应,导致肾组织的细胞损伤和死亡。
2.细胞损伤引发细胞系信号通路的激活:细胞损伤后,受损细胞内的信号通路会被激活,包括TGF-β1、NF-κB、CTGF等,这些信号通路的活化促进了纤维化的进程。
3.炎细胞和炎性因子的释放:炎细胞的浸润和各种炎性因子的释放相互作用,产生一系列的炎症反应,如白细胞介素、肿瘤坏死因子等,这些炎性因子会进一步损伤肾小器官。
4.细胞增生和迁移:细胞增生和迁移是纤维化过程的重要组成部分。
受损的肾小管上皮细胞和间质细胞会增生,并从肾小管壁进入肾间质,形成肾脏组织的异常增生。
这些细胞会释放一些生长因子,如胶原增生血管内皮生长因子(CTGF)等,进一步刺激细胞的增殖和迁移。
5.细胞外基质沉积:在纤维化的过程中,细胞外基质的沉积起着重要的作用。
受刺激的间质细胞会产生胶原、纤维连接蛋白等胶原成分,并分泌到细胞外形成纤维网络。
这些纤维网络逐渐增多,取代了原有的健康肾组织。
6.过度纤维化:炎症反应和细胞增生导致细胞外基质的沉积增加出现纤维化的表现。
细胞外基质的过度沉积会导致肾小球和肾小管的结构和功能的进行性损伤。
7.血管收缩:纤维化的过程中,肾组织血管的结构也发生改变,如肾小动脉内膜增厚、管腔狭窄等。
这导致了肾组织缺血和缺氧现象,进一步加重了纤维化的程度。
8.肾小球硬化:纤维化的过程引发了肾小球的结构和功能的改变。
肾小球内的毛细血管壁变得增厚和硬化,导致毛细血管滤过率下降,肾小球滤过功能丧失。
总之,肾脏纤维化的形成是一个复杂的多因素综合作用过程。
炎症反应、细胞损伤、细胞增生和迁移、细胞外基质的沉积等因素相互作用,最终导致肾脏纤维化的发生。
肾脏纤维化(5篇)
![肾脏纤维化(5篇)](https://img.taocdn.com/s3/m/281e8f2ba31614791711cc7931b765ce05087a08.png)
肾脏纤维化(5篇)肾脏纤维化(5篇)肾脏纤维化范文第1篇肾脏疾病与高血压关系非常亲密。
肾脏疾病会引起高血压,高血压也会引起肾脏疾病。
第6届国际高血压及相关疾病学术研讨会议显示:全国各大城市高血压患病率为15%。
我国约有1.6亿高血压患者。
临床上90%的肾衰患者合并有高血压。
过去10 年中,美国终末期肾病(ESRD)发病率以大约每年9%的速度增长,其中高血压引起的ESRD 新患者占28%[1]。
肾脏纤维化是慢性肾脏疾病进展的最终结果,是导致ESRD的主要缘由之一。
肾脏纤维化与高血压互为因果,假如不加以掌握则会恶性循环。
因此减轻肾脏纤维化,掌握高血压,打破此恶性循环是治疗终末期肾脏疾病与高血压的重要环节。
本文将阐述肾脏纤维化的发病机理及其与高血压的相互关系。
1 肾脏纤维化形成机制1.1 肾脏纤维化的发生过程目前认为肾脏纤维化的进展过程主要分为四阶段[2]。
第一阶段是细胞的活化和损伤,炎症损伤引起肾小管上皮细胞的活化及肾间质单核-巨噬细胞的浸润;其次阶段是促纤维化因子的释放,包括细胞因子、生长因子、血管活化因子和趋化黏附因子;第三阶段是纤维化的形成,表现为基质蛋白合成增多,降解削减,导致基质蛋白在肾间质沉积;第四阶段是肾脏结构和功能的损伤,主要是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)在肾脏的沉积所致。
此阶段肾小管四周毛细血管堵塞,有效肾单位进行性削减,肾小球滤过率持续下降。
1.2 肾脏纤维化发生的主要机制肾脏纤维化的形成是一个缓慢的动态过程,主要由肾脏细胞、纤维化因子、ECM等相互作用而产生。
1.2.1 肾脏纤维化形成过程的参加细胞1.2.1.1 成纤维细胞成纤维细胞是肾间质的固有细胞之一,肾间质积聚的基质蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原以及纤维连接蛋白(fibronection,FN),主要由成纤维细胞合成[3]。
正常状况下大多数成纤维细胞处于静止状态,只有小部分细胞参加基底蛋白的合成和沉积。
肾纤维化的细胞和分子基础
![肾纤维化的细胞和分子基础](https://img.taocdn.com/s3/m/698fb0d2ee06eff9aff8072b.png)
肾纤维化的细胞和分子基础纤维化造成的正常肾实质破坏是导致慢性肾脏病渐进性损伤的常见致病因素。
了解肾间质纤维化的发病基础可以为治疗慢性肾脏病提供更好的选择。
虽然其机制较为复杂,但可主要归纳为以下四点:①间质性炎性反应,同时参与致病和修复过程;②主要来源于肾间质细胞(成纤维细胞)的肌纤维母细胞形成独特的间质细胞群,参与细胞外基质与间质瘢痕形成;③肾小管上皮细胞在损伤早期参与损伤过程,在损伤后期由于其再生能力的丧失成为纤维化的受害者;④間质毛细血管完整性的破坏导致氧输送受阻,发生恶性级联缺氧-氧化应激,加重了肾损伤和纤维化,由于缺乏足够的血管生成反应,无法维持健康的间质毛细血管网络。
遗传和表观遗传因素的重要性也日益受到重视。
心肾综合征的发生发展与肾脏纤维化的高发病率和病死率密切相关。
[Abstract] The destruction of normal kidney parenchyma caused by fibrosis is a common cause of chronic kidney disease. Understanding the pathogenesis of renal interstitial fibrosis can provide a better treatment option for chronic kidney disease. Although complex,it can be mainly summarized as the following four aspects:①Interstitial inflammatory reaction,which participates in the pathogenesis and repair process. ②Myofibroblast mainly derived from the renal interstitial cells (fibroblasts)forms a unique cell mass,which participates in the formation of extracellular matrix (ECM)and interstitial scars. ③Renal tubular epithelial cells participate in early kidney injury,and in the late kidney injury,they become the victim of fibrosis for the loss of the regenerative ability. ④The damaged integrity of interstitial capillaries results in the disruption of oxygen transport,and the incidence of a malignant cascade of hypoxia and oxidative stress aggravates renal injury and fibrosis. Due to the lack of sufficient blood vessel formation,the healthy capillary network can not be maintained. The importance of genetic and epigenetic factors has also been paid more attention. The incidence and development of cardiac syndrome is closely related to the high morbidity and mortality of renal fibrosis.[Key words] Extracellular matrix;Interstitial capillaries;Renal fibrosis;Macrophages;Fibroblasts慢性腎脏病的高发病率给社会和患者家庭带来了沉重的经济负担。
肾脏纤维化的形成过程
![肾脏纤维化的形成过程](https://img.taocdn.com/s3/m/b4c0a89a5ebfc77da26925c52cc58bd6318693dd.png)
肾脏纤维化的形成过程
第8页
• 而MyoF合成与分泌胶原不易被降解, 故而破坏了对ECM合成与降解动态平衡调整 机制, 造成大量ECM异常积聚, 破坏了肾脏 组织结构, 造成功效肾单位逐步丧失。肾 功效进行性恶化到消失是肾脏纤维化形成 最终止局。
肾脏纤维化的形成过程
第9页
故肾小管-间质纤维化是各类肾脏病发 展到终末期共同路径,再次证实: 肾小管- 间质纤维化程度与患者肾功效以及预后亲密 相关。所以即早有效地减轻与控制间质中炎 性细胞浸润,控制炎症性反应,来预防间质 纤维化发生与发展是能够延缓肾功效恶化进 展,患者预后是能够改进与逆转。
肾脏纤维化的形成过程
第12页
• 3.在炎性介质、造成炎症反应不停刺激下, 进而促使系膜细胞、肾小球上皮细胞被激活, 促使MC增殖、收缩,并表示分泌系列炎性介质、 细胞因子(PDGF)、生长因子(TGF-β)、血 管活性因子(ET-1、Ang-Ⅱ);促使肾小球上 皮细胞足突融合释放促炎症因子,上皮细胞增 生等造成肾小球“三高”状态,促使GBM损伤, 通透性增加,在临床上会出现蛋白尿、血尿。
肾脏纤维化的形成过程
第30页
• (2)肾小球系膜细胞增生、基质增多, 细胞凋亡、数量降低;MC收缩, 肾小球血流 量降低, 肾小球滤过面积降低, GFR下降; 炎性细胞浸润, MC表型转化后分泌合成不易 被降解ECM数量增加, 促使肾小球硬化。
肾脏纤维化的形成过程
第31页
(3)肾小球上皮细胞退行性变, 出现局 灶节段性和/或上皮细胞塌陷型局灶节段性 肾小球硬化;新月体形成, (早期细胞新月 体、晚期纤维新月体形成);细胞肥大、足 突融合或消失, 细胞体变薄, 上皮细胞凋亡 丢失。
• 3.因为肾小球内压刺激,PDGF、Ang-Ⅱ、 ET-1释放,深入刺激血管平滑肌细胞、间质 成纤维细胞增殖,造成管腔狭窄,血管硬化。
肾纤维化动物模型特点与研究进展
![肾纤维化动物模型特点与研究进展](https://img.taocdn.com/s3/m/ad9a3f5811a6f524ccbff121dd36a32d7375c7e0.png)
03
肾单位损伤及修复
肾纤维化过程中,肾单位受到损伤,导致肾小球和肾小管萎缩、硬化
和功能丧失。同时,肾脏固有细胞发生增殖和分化,参与损伤修复过
程,但过度修复会导致纤维化的发生。
肾纤维化的诊断与评估
病理学诊断
生化指标
肾活检是诊断肾纤维化的金标准。通过观察 肾脏病理切片,可以判断肾脏是否发生纤维 化及纤维化的程度。
《肾纤维化动物模型特点与 研究进展》
2023-10-28
目 录
• 肾纤维化概述 • 肾纤维化动物模型构建 • 肾纤维化动物模型的应用 • 肾纤维化动物模型的研究进展 • 展望与未来研究方向
01
肾纤维化概述
肾纤维化的定义
• 肾纤维化:是指由各种原因引起的肾脏固有细胞损伤,从而 引发一系列的细胞外基质过度沉积,导致肾脏发生纤维化的 病理过程。
发展前景与展望
揭示发病机制
随着科技的发展,未来有 望更深入地揭示肾纤维化 的发病机制,为治疗提供 更多线索。
发展新型治疗策略
基于新的动物模型,未来 有望发现更多针对肾纤维 化的新型治疗策略,提高 治疗效果。
完善疾病评估体系
未来可能建立更完善的肾 纤维化评估体系,以便更 准确地诊断和评估疾病进 展。
根据研究目的确定模型的构建方法,选择合适的药物 、毒素或手术方法。
定期进行肾功能和病理学检查,评估肾脏纤维化的发 展情况。
03
肾纤维化动物模型的应用
研究肾纤维化的发生机制
疾病模拟
动物模型可以模拟人类的肾纤 维化过程,帮助研究者深入理
解肾纤维化的发病机制。
病理学研究
通过对动物模型进行病理学检查 ,研究者可以观察到肾纤维化的 病理变化,如肾小球硬化、肾小 管萎缩等。
肾脏纤维化发生机制研究进展
![肾脏纤维化发生机制研究进展](https://img.taocdn.com/s3/m/f8aa730ff78a6529647d5350.png)
肾脏纤维化发生机制研究进展刘必成石家庄肾病医院东南大学肾脏病研究所/附属中大医院肾科肾脏纤维化(renal fibrosis)是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)发展为慢性肾衰竭的关键原因,其病理特征为肾单位结构毁损,肾脏固有细胞消失,细胞外基质成份堆积。
据国际肾病学会估计,全球成人CKD 患病率高达10%,其中不少患者将不可避免地因肾脏纤维化而发展为慢性肾衰竭。
慢性肾衰竭患者必须依赖肾脏替代治疗维持生命,我国目前接受肾脏替代治疗的患者人数正以每年11%的速度增长,医疗费用巨大。
攻克肾脏纤维化一直成为慢性肾衰竭防治中最为关键的科学问题。
人类对肾脏纤维化认识已经数百年。
早在欧洲文艺复兴时期,意大利解剖学家米开朗基罗就发现肾脏发生萎缩。
1827 年,英国医生Bright 首先发现肾炎能够引起肾脏萎缩。
1952 年,Robert Platt提出肾脏结构改变最终可能引起肾功能衰竭。
1955 年,Poul Iversen 和Claus Bruns 首次将肾脏活组织检查应用于肾脏病诊断。
目前人们已经认识到肾脏纤维化是肾脏慢性炎症疤痕修复的灾难性结局。
因此攻克肾脏纤维化,必须要搞清楚肾脏炎症反应是如何启动的,炎症反应启动后肾脏固有细胞发生了哪些反应,这些反应如何才能被临床监测和控制等一系列科学难题。
肾脏的炎症反应是如何启动的?肾脏炎症反应是肾脏纤维化形成的始动因素。
研究证实,包括创伤、感染、免疫反应、血流动力学改变、代谢紊乱、遗传性疾病在内的多种病因均可诱导肾脏发生炎症反应。
现在认为,肾小球毛细血管内皮细胞最易遭受各种损害性因素的刺激,内皮细胞损伤是激发肾脏炎症反应形成的重要原因。
内皮受损后,一方面会引起血小板聚集、促凝血物质释放,局部微血栓形成;另一方面,促炎物质释放,炎症细胞浸润、粘附,释放炎症介质(包括生长因子、趋化因子、肿瘤坏死因子等)。
而炎症介质对肾脏固有细胞(如上皮细胞、足细胞、内皮细胞和肾小管上皮细胞等)和炎症细胞的交互作用起着十分重要的沟通、联络和激化作用。
专家解读慢性肾病的发病过程
![专家解读慢性肾病的发病过程](https://img.taocdn.com/s3/m/fbf2386ba98271fe910ef9f9.png)
专家解读慢性肾病的发病过程慢性肾病的病情恶化过程,就是肾脏纤维化的进展过程,肾脏纤维化的进展过程分为三个阶段,炎症反应期、纤维化形成期及瘢痕形成期,经过多年的临床试验证明一点:大部分肾病的发生发展加重都要经过这几个过程:肾脏组织的缺血缺氧——内皮细胞受损——炎症细胞的浸润和炎性介质的释小管—间质纤维化——纤维化形成期——功能肾单位减少,肾功能放——肾脏纤维化启动——细胞外基质的增多——肾小球硬化,肾减退——瘢痕形成期。
炎症反应期的病理损伤是:系膜细胞的增生,系膜基质的增多,肾小球基底膜发生改变,滤过膜的通透性增强。
肾脏的滤过率由100%降至25%而相应的临床表现是:血好细胞和蛋白的大量外漏,由于蛋白的大量外漏导致了低蛋白血症、高血脂症和水肿。
此时由于肾脏有强大的代偿功能,肾功能结构还没有出现损坏,慢性肾病患者不会感到不适。
这是肾脏病情的可逆期,如果接受治疗,完全有可能康复。
纤维化形成期的病理损伤是系膜细胞的继续增生,系膜基质的继续增多,大量的细胞外基质的沉积与聚集、健康的肾功能单位被细胞外基质逐渐取代,肾小球硬化,肾小管—间质纤维化,肾脏的滤过率由25%下降至10%。
而相应的临床表现是:尿量开始减少,血尿,蛋白尿下降、而血肌酐、尿素氮、尿酸逐步增加,身体出现严重水肿,出现恶心呕吐和身体困乏等症状。
此时病理损伤以及波及到全脏器,慢性肾病患者明显感到不适。
这已经是肾脏纤维化的中期,但肾脏还有滤过功能,如果进行积极治疗,还有治愈的可能性。
瘢痕形成期的病理损伤是细胞外基质基本上取代了健康的肾功能单位,肾小球滤过率下降至10%以下,肾功能衰竭,肾脏萎缩。
而此时肾脏在临床上就会发展成终末期肾衰竭--尿毒症。
此时如果慢性肾病患者还有尿液的话还是可以通过透析维持生命。
但是已经不可逆转!通过上述的分析,你知道该怎么对待你的慢性肾病了吗?如有疑问之间点击咨询在线专家!你们的健康就是我们的快乐!。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
(三)肾内血管纤维化、硬化加速肾脏纤 维化的形成 1、肾血管纤维化在肾脏纤维化形成过程 中,也起到决定性的作用,由于高血压的持 续存在,引起肾小球入球小动脉扩张,球内 高压导致肾小球缺氧,肾小球代偿性肥大。
2、持续性高血压引起出球小动脉扩张, 促使肾小管周围毛细血管压力增高,内皮细 胞受损,同样启动和加速肾脏纤维化。 3、由于肾小球内压刺激,PDGF、Ang-Ⅱ、 ET-1释放,进一步刺激血管平滑肌细胞、间 质成纤维细胞增殖,导致管腔狭窄,血管硬 化。
该期病理特点:肾小球硬化,肾小管萎 缩,数量减少,肾单位开始丢失,间质炎症 细胞浸润,ECM增多,容量超出40%以上, 肾脏不同程度萎缩。
第三期、炎症后基质合成期(瘢痕期)的病 理与临床表现 该期的病理特点,ECM容量占肾实质总量由40 %上升至50~70%,大量的肌成纤维细胞被ECM 所取代,肾皮质变薄,肾脏组织结构被破坏,肾 脏萎缩严重,结构不清,瘢痕形成。临床上常见, 多脏器功能损伤与衰竭表现;应及时有效地行透 析来缓解中毒症状和严重尿毒症并发症的处理, 以提高生活与生存质量,延长生命。
第三期、炎症后基质合成期(瘢痕形成期) 该期的特点是:终末期转分化形成的MyoF, 不会再依赖原发病因和炎性刺激。致纤维化因子 的共同刺激,表现为持续性的自主增殖,持续表 达与分泌ECM合成与降解作用失调,造成不易被 降解的ECM大量积聚,并取代健康的肾单位,肾 单位消失,肾内瘢痕持久形成。
三、肾脏纤维化各期的病理与临 床表现
故肾小管-间质纤维化是各类肾脏病发 展到终末期的共同途径,再次证实:肾小管 -间质纤维化程度与患者的肾功能以及预后 密切相关。因此即早有效地减轻与控制间质 中的炎性细胞浸润,控制炎症性反应,来防 止间质纤维化的发生与发展是可以延缓肾功 能恶化进展,患者预后是可以改善与逆转的。
(一)肾小球硬化形成过程: 1、各种原发、继发致损伤病因,长期 持续作用于肾小球,破坏了肾小球内自我调 节功能,促使肾小球局部微循环障碍,造成 肾小球缺血、缺氧。
MyoF形成后,首先合成并分泌纤粘连 胶原蛋白(FN),组成ECM支架结构,继而 合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原成分,ECM形成。 该期的成纤维细胞依赖炎性刺激和致纤维 化生长因子的持续刺激下合成ECM为特点从 而形成肾脏固有细胞、浸润的炎性细胞、 促炎症因子与抗炎症因子以及其他各种生 物活性物质在肾内相互作用,构成了错综 复杂的关系,最终纤维化形成。
4、在致纤维化因子PDGF、TGF-β 反 复刺激下,促使MC表型转化成MyoF,并 分泌和合成胶原Ⅰ、Ⅲ,细胞外基质 (ECM)积聚,并取代肾小球其他固有细间质纤维化形成过程 5、来源于肾小球的炎症性细胞(单核细 胞与T淋巴细胞)在MCP-1的趋化因子的导向 下,向肾间质浸润,并释放系列促炎症因子, 如IL-1、IL-2、PDGF引起间质炎症性反应。
3、在炎性介质、导致的炎症反应不断刺激下, 进而促使系膜细胞、肾小球上皮细胞被激活,促 使MC增殖、收缩,并表达分泌系列炎性介质、细 胞因子(PDGF)、生长因子(TGF-β )、血管活 性因子(ET-1、Ang-Ⅱ);促使肾小球上皮细胞 足突融合释放促炎症因子,上皮细胞增生等导致 肾小球“三高”状态,促使GBM损伤,通透性增加, 在临床上会出现蛋白尿、血尿。
(5)ECM产生与降解功能失调等多个重要 环节造成大量的ECM在肾脏内聚集与沉积并导 致肾小球硬化、足细胞丢失;肾小管及间质毛 细血管减少、荒废,肾小管萎缩;完整的肾单 位逐渐减少直至消失;肾小球滤过率(GFR) 进行性下降;最终导致肾功能丧失的病理、生 理变化。
间质纤维化是肾脏纤维形成并导致肾功能衰 竭的关键 在肾脏纤维化病理损害中,病情进展到ESRF, 肾小管-间质纤维化起决定性作用。只有单纯的 肾小球硬化,而没有同时伴有肾小管-间质的炎 性细胞浸润和纤维化,一般不会发生肾功能不全。
4、小血管硬化造成局部缺血、缺氧, 启动纤维化并促使TEC凋亡、肾小管萎缩, 肾单位消失。从而促使肾小球、肾小管- 间质纤维化快速形成。
二、肾脏纤维化的分期
肾脏纤维化形成过程可分为三期
第一期、诱导期:(炎症反应期) 该期的特点:从原发致病病因导致肾小球损伤 开始,肾小球内皮功能损伤,吸引炎症性细胞浸润, 释放炎性介质,造成肾小球内炎症性反应,促使肾 小球内固有细胞被激活,进一步释放促炎性因子和 促纤维化细胞因子与生长因子,致使固有细胞表形 转化,转化后的固有细胞继续释放PDGF、TGF-β , 该因子的致纤维化作用,一方面促使受损肾小球硬 化;
7、间质的炎症反应以及TEC活化后表达分 泌的促纤维化因子TGF-β 、PDGF反复持续刺 激下,间质中的固有细胞成纤维细胞被激活, 并分泌胶原,促使成纤维细胞增殖,并通过来 源于肾小管上皮细胞转分化后的成纤维细胞一 起发生细胞表型转分化,转化成肌成纤维细胞 (MyoF)。
8、MyoF形成后,继续在PDGF、TGF-β 的刺激 下,分泌Ⅰ、Ⅲ胶原,MyoF同时还促进抑制降解的 T1MPs与PAI合成增加,从而破坏了ECM合成与降解 动态平衡调节功能,ECM生成增加。 9、终末期的MyoF、不再受PDGF与TGF-β 刺激, 而自主合成大量不易被降解的ECM,促使其沉积与 聚集,并取代肾单位组织,破坏了肾功能,最终间 质纤维化形成。
6、在炎症性刺激与来源肾小球的蛋白尿共同作 用下,肾小管上皮细胞(TEC)被激活,TEC通过(1) 分泌促炎症因子IL-1、CTGF、bFGF、TGF-β 、PDGF 进一步加重间质炎症性反应,促使TEC增生与肥大。 (2)通过分泌内皮素-1(ET-1)与AngⅡ促使小管 周围血管收缩,间质缺血,引起TEC凋亡,肾小管萎 缩。(3)炎症刺激以及促纤维化因子EGF、IGF、 TGF--β 的过度反复刺激,促使TEC表形转化成成纤 维化细胞(EMT)。
而在肾小管-间质纤维化形成中,单核 -巨噬细胞、T淋巴细胞浸润引起的间质炎 症性反应,促进了间质成纤维细胞活化、增 殖以及肾小管上皮细胞、间质成纤维细胞转 分化(EMT)后共同形成的肌成纤维细胞 (MyoF)产生细胞外基质(ECM)的主要来 源。
而MyoF合成与分泌的胶原不易被降解, 故而破坏了对ECM合成与降解的动态平衡调节 机制,导致大量ECM的异常积聚,破坏了肾脏 组织结构,导致功能肾单位逐渐丧失。肾功 能进行性恶化到消失是肾脏纤维化形成的最 终结局。
谢谢!
2、由于持续性的缺血、缺氧,导致肾小球 毛细血管内皮功能受损,内皮细胞被激活,在 单核细胞趋化因子(MCP-1)导引下吸引血循环 中的炎症性细胞(白细胞、淋巴细胞、血小板、 单核-巨噬细胞)向受损区与系膜区浸润,炎症 细胞被激活并释放系列炎性介质如:IL-1、IL8、TNF-α 等,引起肾小球内炎症反应,从而启 动了肾小球硬化,肾脏纤维化形成过程。
第一期、诱导期(炎症反应期)的病理与临床 表现 炎症反应诱导肾脏纤维化的病理、生理和临床 表现: (1)肾小球毛细血管内皮细胞受损后肾小球功 能变化:毛细血管通透性增加,蛋白漏出;内皮抗 凝功能下降导致微血栓形成、微动脉瘤出现;肾小 球“三高”状态最终导致内皮细胞凋亡和丢失。
(2)肾小球系膜细胞增生、基质增多,细 胞凋亡、数量减少;MC收缩,肾小球血流量减 少,肾小球滤过面积减少,GFR下降;炎性细 胞浸润,MC表型转化后分泌合成不易被降解的 ECM数量增加,促使肾小球硬化。
另一方面,渗入肾间质,并吸引炎症细 胞向间质浸润,炎症细胞中的单核细胞释放 系列促炎症因子与促纤维化因子,并激活了 间质中的成纤维细胞和肾小管上皮细胞,导 致成纤维细胞与小管上皮细胞增殖为特点。
第二期、炎症基质合成期(纤维化形成期) 该期特点:继续依赖炎症性刺激,浸润的单核 细胞持续释放促炎症因子与促纤维化生长因子,成 纤维细胞呈持续性活化增殖状态;并出现小管上皮 细胞(EMT)转分化,此期增殖的间质成纤维细胞与 来源于EMT转分化形成的成纤维细胞其细胞表型发 生转化,转化成肌成纤维细胞(MyoF)。
(3)肾小球上皮细胞退行性变,出现局 灶节段性和/或上皮细胞塌陷型局灶节段性 肾小球硬化;新月体形成,(早期细胞新月 体、晚期纤维新月体形成);细胞肥大、足 突融合或消失,细胞体变薄,上皮细胞凋亡 丢失。
(4)该炎症反应期中,由于肾小球有较强的 代偿功能,尽管有部分肾小球硬化,如果不同时 伴随肾小管、肾间质的病变,一般血肌酐不会升 高,GFR除略有降低外,肾功能一般不会进入失 代偿期。临床上除表现为蛋白尿、血尿、浮肿的 表现外并无不适的临床表现,故该期亦可称作 “无症状”期。该期只要及时有效地控制好炎症 反应的损伤,一般不会进入纤维化形成期。
(2)随着纤维化不断进展,即:肾组织中肌成纤维细胞数 增殖多达50%ECM容量达40%时临床上出现肾衰竭症状,常见皮 肤搔痒、口中氨味、胃纳差、恶心、呕吐、腰膝酸软乏力。化 验检查:不同程度正细胞性贫血;电解质紊乱;出现不同程度 的酸碱调节紊乱,常伴有低钠或高钠血症、低钾或高钾血症、 低钙、高磷高尿酸血症等,该期的金指标:GFR比正常下降30% 以上。
(5)正常肾脏病理切片中,肌成纤维细 胞占正常肾组织细胞数的6%,ECM容量占肾 实质总量的5~10%。而此炎症反应期,肌成 纤维细胞增生与固有细胞表型转分化后的肌 成纤维细胞增加,故肌成纤维细胞数与ECM容 量数均可增加。由于肾小球的代偿功能强, 临床上不会出现血肌酐升高。
第二期、炎症基质合成期(纤维化形成期)的 病理与临床表现 (1)进入肾脏纤维化形成初级阶段病理组织中, 肌成纤维细胞增多,而增生活跃部分肾小管上皮细 胞变性、凋亡,部分肾小管肥大或萎缩,(其萎缩 程度与病种不同而异)ECM生成,炎症细胞浸润。该 期临床表现:肾小管功能受损,临床上首先是夜尿 增多,低比重尿,尿钾排出减少,血钾开始增多, 血压开始升高,当GFR↓35ml/min时、糖尿病肾病 GFR下降到45ml/min开始出现不同程度贫血,临床上 出现乏力。
肾脏纤维化的病理特征: 肾脏纤维化是以肾小球硬化、肾小管-间 质纤维化、肾血管纤维化、硬化以及细胞外基 质ECM过度积聚与沉积并取代健康肾单位造成 肾单位逐渐丧失为特征。