胰岛素类似物
新型的胰岛素类似物——地特胰岛素
新型的胰岛素类似物——地特胰岛素作者：廖欢邹大进来源：《糖尿病新世界》2010年第10期糖尿病严重地威胁着人们的健康。
在糖尿病治疗方面,除了经典的药物不断地改进,新的降糖药物也开始出现,并发挥着重要的作用。
但是,对于胰岛素绝对缺乏的1型糖尿病患者及许多2型糖尿病患者,胰岛素仍是治疗方案中不可或缺的重要组成部分之一。
在健康状态下,胰岛素由胰岛B细胞产生,其生理动态特征是以恒定输出为主,进餐刺激其快速升高,从而影响肝糖输出及外周葡萄糖摄取和脂肪生成等其他代谢过程,发挥其对血糖的调节作用。
中长效胰岛素的作用,是通过皮下注射后,通过不同的方法延缓胰岛素吸收速度或的分子结构的改变,使得胰岛素保持着一定速度进入血液循环系统,尽量的模拟生理性的基础胰岛素的分泌规律。
最早的中长效胰岛素,是通过鱼精蛋白或过量的锌离子形成混悬液,使皮下后吸收缓慢。
后来出现的甘精胰岛素,则通过在胰岛素分子结构上进行一定的改变,降低其在生理酸碱度中的溶解程度,使得注射后,在皮下形成沉淀,从而缓慢释放,缓慢吸收。
胰岛素类似物,以改变胰岛素分子六聚体结构,使吸收缓慢,而进入血液之后,六聚体需分解为单体才能发挥作用,延长了发挥作用的时间。
最新型的地特胰岛素,也是改变了其分子结构,但与以往的不同。
首先是地特胰岛素可以可溶于中性溶液,因此在皮下注射后不会像以往的胰岛素那样形成沉淀,患者在使用过程中不适感较少。
地特胰岛素与生理胰岛素类似,也有六聚体结构,因分子结构的改进,新的六聚体不但结构稳定,而且可进一步形成双六聚体,使得吸收缓慢。
另外,地特胰岛素还可以与白蛋白结合,不仅对其吸收有缓冲作用,还能延缓其从血浆扩散至目标组织,有利于持久发挥作用。
在对肝脏和外周组织的作用方面,地特胰岛素较以往的胰岛素对肝糖输出的抑制作用更加明显,对血清葡萄糖的清除作用略小,这种作用方式更加接近生理。
因此,地特胰岛素能更好的模拟基础胰岛素的分泌。
作为药物,其安全性也是不容忽略的问题。
3种新型长效胰岛素类似物
3种新型长效胰岛素类似物1 分子结构及作用机制1.1 甘精胰岛素甘精胰岛素由Aventis公司研发，于2000年在美国和欧洲上市，批准治疗1、2型糖尿病。
甘精胰岛素是用甘氨酸替换人胰岛素A链第21位的门冬氨酸，并在B链羧基末端增加了2个精氨酸。
其长效作用机制主要是：A链替换的甘氨酸能更加稳定地结合六聚体，当注射入皮下组织后溶解度降低，产生沉淀、吸收缓慢，相当于基础胰岛素的无峰值分泌，能够发挥其长效降糖作用，同时在制剂中添加的锌离子也可延长其作用时间；B链羧基末端的改变使甘精胰岛素的等电点变为pH6.7，当其注射入皮下组织的中性环境中后，形成微沉淀物可使其吸收、分解和作用时间进一步延长。
1.2 地特胰岛素地特胰岛素由Novo Nordisk公司研发，于2004年在欧洲上市，批准治疗2型糖尿病。
地特胰岛素是在人胰岛素的基础上，将B30位的苏氨酸去除，在B29位的赖氨酸上增加一个肉豆蔻酸侧链组成。
其长效作用机制主要是：一方面，当地特胰岛素在注射入皮下组织后，该肉豆蔻酸侧链能加快其形成六聚体的速度并使其在皮下组织的扩散和吸收速度减慢；另一方面，当其进入外周血液循环后，可高密度地与白蛋白发生可逆性结合（98%～99%），进一步减缓其向靶组织和血液循环扩散的速度，从而发挥其长效降糖作用。
1.3 德谷胰岛素德谷胰岛素由Novo Nordisk公司研发，于2012年10月在日本上市，批准治疗1、2型糖尿病。
德谷胰岛素是在人胰岛素的基础上，去掉B30位的苏氨酸，通过1个L-γ-谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪二酸连接B29位赖氨酸上获得的一种超长效的基础胰岛素类似物。
这种独特的分子结构使其在注射前以稳定的可溶性、双六聚体形式存在于制剂中。
其长效作用机制主要是：皮下注射后，随着制剂中苯酚的迅速弥散，德谷胰岛素通过脂肪二酸侧链自我聚集形成多六聚体，并于注射部位形成储存库，稳定、持久地发挥其降糖作用；此后，锌离子逐渐分散、多六聚体缓慢解离释放出单体通过毛细血管进入血液循环，添加的脂肪二酸侧链与血浆白蛋白发生可逆性结合，进一步减缓其向靶组织和血液循环扩散的速度，以发挥其长效降糖作用。
胰岛素类似物
胰岛素及胰岛素类似物市场分析2011年6月一、胰岛素类似物概况1.速效胰岛素类似物——以赖脯胰岛素为代表人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成，B链的20～29位氨基酸是2个胰岛素单体相互作用形成二聚体进而形成六聚体的重要区域。
如果改变该区域的氨基酸组成及排列，则有可能降低胰岛素单体间的相互作用力，使之不易形成稳定的六聚体，皮下注射后可快速解离为单体而迅速发挥作用。
目前临床上运用的速效胰岛素类似物其一是赖脯胰岛素(lispro)，将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换；其二是门冬胰岛素(诺和锐，aspart)，将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。
2.长效胰岛素类似物——以甘精胰岛素为代表长效胰岛素类似物-甘精胰岛素通过胰岛素分子内氨基酸的置换(A21位门冬氨酸被甘氨酸替代)，且在人胰岛素B链末端增加2个精氨酸，从而改变了等电点(pH5.4～6.7)。
甘精胰岛素在酸性溶液(pH4.0)中呈溶解状态，能保持结构稳定,注射到皮下组织(中性环境)后，可形成微沉淀物。
这种沉淀物的形成使胰岛素的分解、吸收及作用时间延长，可发挥长效作用。
但不能很好地预测沉淀及沉淀物再溶解过程，这些皮下的结晶同样会引起胰岛素吸收不均匀而带来的个体吸收变异。
另外，由于其制剂为酸性，易导致注射部位疼痛。
另一长效胰岛素类似物--地特胰岛素去除了人胰岛素B30位的氨基酸，并在B29位的赖氨酸上增加了一个C14肉豆蔻酸侧链。
在有锌离子存在的药液中，胰岛素分子仍以六聚体形式存在，而C14-脂肪酸链的修饰会使六聚体在皮下组织的扩散和吸收减慢。
在单体状态下，含有C14-的脂肪酸链又会与白蛋白结合，进一步减慢吸收入血循环的速度。
在血浆中，98%～99%的地特胰岛素与白蛋白结合，向靶组织的扩散较未结合白蛋白的胰岛素要慢，从而发挥长效作用。
表1. 胰岛素类似物概况二、胰岛素类似物市场情况1．国外胰岛素产品种类及市场分析2010年全球胰岛素制剂的销售额为159亿美元（折合原料药超过10吨），比2008年增长27%；诺和诺德、安万特、礼来3家大公司占有全球99%的人胰岛素市场份额，市场占有率分别为45%、30%、24%。
认识常用胰岛素
谢谢
• 每3～5天调整1次 • 每次调整的剂量为1～4U至血糖达标
1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素每日2～3次注射。预 混胰岛素不宜用于1型糖尿病的长期血糖控制
中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013.
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短期胰岛素强化治疗方案
对象：HbA1c>9.0%或空腹血糖>11.1的新诊断2
优泌乐 诺和锐 来得时 长秀霖
速效
礼来 诺和 赛诺菲 甘李 诺和 诺和 礼来
人 胰 岛 素 类 似 物
甘精胰岛素
地特胰岛素 双时相门冬胰岛素 精蛋白锌重组赖脯胰 岛素混和注射液
诺和平 诺和锐30 优泌乐25
胰岛素治疗的适应症
1型糖尿病（胰岛素绝对不足） 2型糖尿病发生下列情况必须给 予胰岛素治疗 糖尿病患者发生急性并 发症时，非酮症高渗性昏迷、乳酸酸中 毒、酮症酸中毒或反复出现酮症。 糖尿病视网膜病变发展 至增殖期 中重度糖尿病肾病 中重度糖尿病神经病变 合并严重感染、创伤、
型糖尿病患者
治疗时间：2周到3个月为宜 治疗目标：空腹血糖3.9—7.2mmol/L.非空腹
<=10.0,暂时不以HbA1c达标作为治疗目标。 注射2或3次。
方案：基础—餐时胰岛素治疗或预混胰岛素每天
中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013.
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多次皮下注射胰岛素的使用方法
餐时+基础胰岛素：
诺和灵®R
0 20
2 4
16 22 18 24 20 22 24 （小时） 64 8 6 10 812 10 14 12 16 14 18 20
中性可溶性人胰岛素 无色澄清溶液 起始作用时间:0.5小时 可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴 最大作用时间:1至3小时 特充、笔芯、瓶装 作用维持时间:8小时
胰岛素的种类
胰岛素的种类
● 根据来源不同分为动物胰岛素（包括牛胰岛素和猪胰岛
素），人胰岛素，和人胰岛素类似物。
● 根据作用时间不同分为a速效胰岛（超短效胰岛素）b短效胰岛
素c中效胰岛素d长效胰岛素
将短效胰岛素与中长效胰岛素预先混合在一起，则得到预混胰岛素
常用胰岛素的分类及注射时间
1.速效胰岛素类似物：优泌乐（赖脯胰岛素）餐前注射
诺和锐（门冬胰岛素）餐前注射
2.短效胰岛素：猪胰岛素（中性胰岛素）唯一可静脉滴注的。
人胰岛素分为诺和灵R（生物合成人胰岛素）
优泌林R（重组人胰岛素注射液）
甘舒霖R（常规重组人胰岛素注射液）
均餐前30分钟注射
3.中效胰岛素：诺和灵N（精蛋白生物合成人胰岛素）
优泌林N（精蛋白锌重组人胰岛素）
万苏林（低精蛋白锌重组人胰岛素）
甘舒霖N （低精蛋白重组人胰岛素）
均餐前30分钟注射
4.长效胰岛素类似物：来得时（甘精胰岛素）
诺和平（地特胰岛素）
每天注射一次，固定时间，不受饮食限制
5.预混胰岛素：门冬30（诺和锐30）餐前注射
优泌乐25（精蛋白锌重组赖脯胰岛素）餐前注射
优泌林70/30（精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液）
餐前30分钟注射
诺和灵30R（精蛋白生物合成人胰岛素注射液）
餐前30分钟注射
常用注射部位：腹部（脐周5厘米之外）
手臂（三角肌下缘外侧）
大腿（大腿外侧）
臀部。
全面的：胰岛素制剂分类及特点(整理于2020年6月)
起效缓慢 6-9小时 起效缓慢 6-9小时 2-4h 4-10h 2-4h 4-10h
无锡凯夫制药有限公司
常州千红生化制药股份有限公司
杭州国光药业有限公司
河南辅仁怀庆常制药有限公司
持续时间 特点
2-5小时 3-5小时
餐时胰岛素，餐前15分钟 餐时胰岛素
餐时胰岛素
皮下注射维 持时间5～7
餐时胰岛素
4-8h
餐时胰岛素，餐前15分钟 左右
约7～8小时 餐时胰岛素
约7～8小时 餐时胰岛素
约7～8小时 餐时胰岛素
约7～8小时 餐时胰岛素 4-8小时 餐时胰岛素
4-8小时 7-8小时
餐时胰岛素 餐时胰岛素
4-12小时 餐时胰岛素
24h
30%短效+70%中效
24h
30%短效+70%中效
25h
50%短效+50%中效
10-16h 注射后30分钟内必须进食
10-16h 注射后30分钟内必须进食
10-16h 注射后30分钟内必须进食
10-16h 注射后30分钟内必须进食
10-16h 10-16h 10-16h 24h 10-16h 24小时 24小时 24小时 24小时 24小时
24小时
可溶性门冬胰岛素和精蛋 白门冬胰岛素（30:70）
24小时
可溶性门冬胰岛素和精蛋 白门冬胰岛素（30:70）
14～24小时
可溶性门冬胰岛素和精蛋 白门冬胰岛素（50:50）
14～24小时
人胰岛素类似物 精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(50R)
胰岛素类似物 门冬胰岛素30注射液
新型长效胰岛素类似物课件
n 1409
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
地特胰岛素 甘精胰岛素
0.4 U/kg
0.8 U/kg
1.4 U/kg
葡萄糖输注率 (mg/kg/min)
3.0
1.4U/kg为非治疗相关剂量
2.5
2.0
1.5
NS
1.0
0.5
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间 (小时)
Klein O et al. Diab Obes Metab 2007; 9:290-299
诺和平 /甘精胰岛素: ® 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 在2型糖尿病患者中具有相似的全天动态血
糖谱
随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱
平均剂量：诺和平® 26.3 U/天；甘精胰岛素 26.6 U/天
达到目标基础血糖控制：诺和平组平均在3.8天，甘精组在3.5天 (P = 0.360)，两组间也无差异。
每天测量8次血糖
血糖 (mmol/l) 20
* BG < 2.5 mmol/l
10
0
*
**
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 天
Lauritzen T et al. Diabetologia 1979;17:291-5
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
记录24
调量期
小时血糖
第一天
甘精胰岛素
记录24
调量期
小时血糖
筛选
血糖连续 交叉 两天达标 治疗
长效胰岛素类似物
在循环中
在组织间隙
白蛋白结合缓冲了吸收速率的变化
140
120
相对变化 (%) 100 80 60 组织间液的人胰岛素 吸收速率
40
20 0 0 60 120 180
组织间液的诺和平
240
300
360
Duration
120分钟后人胰岛素在组织间液的吸收速率是诺和平的两倍
1型糖尿病中诺和平胰岛素的作用时间
LysB29(N-tetradecanoyl十四烷酰)des(B30)human insulin
Tyr Thr Pro Lys Thr Lys A1 Gly Ile B29 A21
Phe
Phe
Gly
Arg
Glu
Gly Cys Val
Asn
Cys Tyr Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys
诺和平 and NPH药效学参数
n=12
0.2 U/kg 作用时间 (hr) 最大葡萄糖输注率 (mg/kg/min)
葡萄糖输注率 (mg/kg/min)
诺和平 0.4 U/kg 20 1.7 12 1.1
NPH 0.3 IU/kg 13 1.6
5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0.5%
7.5%
15.5%
在大于两倍平均最大效应剂量时 (低血糖危险)
0.1%
2.7%
6.5%
Heise et al., Diabetes (in press)
诺和平稳定降低空腹血糖的变异性
Standard deviation in fasting glucose
重组人胰岛素类似物的研究应用进展
3 重组人胰岛素类似物的研究 Diagram
1. Description of the business
LOGO
Text
Text
4. Description of the business
Text
2. Description of the business 5. Description of the business
反转录酶法
重组DNA
• Contents
Hot Tip AB链合成法
LOGO
• 分别用化学方法合成人胰岛素A链和B链基因，分
别插入克隆载体质粒所携带的β-半乳糖苷酶基因中， 再将重组质粒导入大肠杆菌，发酵产生的细胞总蛋 白质中，约有0 %是β-gla-A和β-gla-B融合蛋白。 收集后破碎、离心得粗包涵体。再溶解包涵体，溴 化氰化学切割，磺基化处理，空气中氧化生成活性 胰岛素，最后纯化，即得。
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重组人胰岛素类似物 的研究应用进展
Contents
1 2 6 3 4 5z展望
Contnts 2
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Hot Tip
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1 胰岛素的发展 – 921年Banting等首先从家畜胰脏中提取得到一种较纯的降血糖 物质，命名为胰岛素（insulin），1922年用于临床，1926年 Abel制得结晶。我国1941年由上海杨氏化学治疗研究所首先研 制并投产。以猪胰为原料，刨碎后，经酸醇提取、碱化、酸化 除去蛋白质、减压浓缩、去脂质、盐析等得到粗品，再 – 除去杂蛋白、结晶、洗涤、干燥而成，为白色或类白色结晶粉 末
Hot Tip反转录酶法
•
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从猪胰脏细胞中，提取mRNA混混合物，此混合物中含有丰 富的胰岛素原mRNA，逆转录、复制生成双链dcDNA。用限 制酶Pst I进行片段处理与用Pst I同样处理的PBR322质粒 DNA连接，并转化到大肠杆菌细胞中，发酵，产物纯化，胰 蛋白酶部分水解，再用胰蛋白酶和羧肽酶B进一步水解。水 解产物纯化即得较高纯度的人胰岛素。猪胰岛素经酶促修饰 生产的人胰岛素或用重组技术微生物合成生产的重组人胰岛 素，已收载于美国药典34版，其化学结构式见
胰岛素类似物的临床方案
人胰岛素 100
100
100
1
100
赖脯胰岛素 84
100
156
1.9
66
诺和锐®
92
81
81
0.9
58
诺和平®
18
204
16
0.9
11
甘精胰岛素 86
152
641
7.5
783
P Kurtzhals P, et al. Diabetes 2000; 49: 999
目录
1 胰岛素的发展 2 餐时胰岛素类似物的优势及应用 3 预混胰岛素类似物的优势及应用 4 基础胰岛素类似物的优势及应用 5 中国糖尿病的特点及对策
餐时胰岛素类似物诺和锐® 的 化学结构
门冬胰岛素(诺和锐®）是Asp替代B28的Pro， 使得分子间的聚合力降低
Pro
-PArsopThr B30 Thr Lys BB2288
Tyr Phe Phe Gly A21 Asn Cys Tyr
Arg
Glu
Gly Cys Val Leu
A1 gly Lie
诺和锐®较人胰岛素餐后血糖增幅 显著降低
餐后血糖增幅 (mmol/l)
P＜0.0001
1.8
1.6 68
1.4 % 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0
欧洲试验 n = 1070
诺和锐®+NPH 可溶性人胰岛素 + NPH
P<0.05
92
%
北美试验 n = 882
1型糖尿病
Home et al. Diabetic Med 2000;17: 762-770 Raskin et al. Diabetes Care 2000;23: 583-588
胰岛素分类PPT课件
.
9
.
10
2.短效胰岛素：起效时间30-60分钟，作用高 峰2-4小时，持续时间6-8小时，需在餐前30
分钟皮下注射。代表药物有普通胰岛素、生 物合成人胰岛素（诺和灵R®）、精蛋白锌重 组人胰岛素（优泌林R®）、重组人胰岛素 （重和林R®、甘舒霖R®、优思灵R®）等。
.
11
.
12
3.中效胰岛素：起效时间2-4小时，作用高峰 4-10小时，持续时间10-16小时，可单独使用 或作为基础胰岛素与超短效或短效胰岛素混
.
15
.
16
5.预混胰岛素：预混，顾名思义，是将超短
效或短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例预
先混合而成，短效成分可快速降餐后血糖，
中效部分缓慢持续释放，起到代替基础胰岛
素的作用。药品上的数字代表了短效和中效
胰岛素各种所占的比例，30代表短效30%，中
效70%，25代表短效25%，中效75%，50则代表
常规胰岛素12u皮下注射
.
22
.
6
.
7
二、根据胰岛素作用时间分类
超短效胰岛素
门冬胰岛素（诺和锐®）、 赖脯胰岛素（优泌乐）
短效胰岛素（可溶性人胰岛素）
诺和灵® R 、优泌林R、甘舒霖R
中效胰岛素
低精蛋白锌胰岛素， NPH；诺和灵® N
长效胰岛素
鱼精蛋白锌悬浊液: PZI；诺和平（地特胰岛素）；来得时 （甘精胰岛素）
预混胰岛素:
2.只有超短效和短效胰岛素可以静脉注射， 其它中效、长效和预混胰岛素不能静脉使用； 短效和超短效若皮下注射只能在餐前，不可 在空腹或睡前使用。
.
19
3.“3-2-1”原则：一般超短效和短效 胰岛素一天注射3次，用于控制三餐后 血糖；预混胰岛素一天注射2-3次，在 餐前注射；长效胰岛素一天注射1次， 用于控制基础血糖。
重组人胰岛素类似物的HPLC分析
参考文献1 张静,施裕珍,王海燕等.左旋氧氟沙星血药浓度测定及药物动力学.中国临床药学杂志,1999,8(3):1552 孙春华,李可欣,曹国颖等.健康受试者口服Levofloxaci ne的药动学研究.中国药房,1995,6(11):233 张宏文,邵志高.反相高效液相色谱法测定左旋氧氟沙星血药浓度.中国药房,1998,9(1):284 Goodwin SD,Gallis HA,Chow AT,et al.Pharmacokinetics andsafety of levofloxacin in patients w ith human immunodeciency virus infecti on.Antimicrob Agent Chemoth,1994,38(4):799(本文于1999年10月29日收到)Determination of Levofloxacin Hydrochloride in Human Plasma by RP-HPLCFu Chunmei,Li Zhangw an,Hong Zheng and Liu Sankang(S chool of Pharmacy,West China Univ ersity o f M edic al S cience,Chengd u 610041)Abstract Objective:To determine the concentration of levofloxacin(LVFX)in human plasma after a sing le dose of domestic LVFX capsule or im ported LVFX tablet by RP-HPLC and to study the pharmacokinetics of LVFX.Methods:The prepared sam ple w as injected onto the column of Phenomenex Luna C18(2)(150m m 4 6mm,5 m),with ethanol-0 2mol L-1ammonium acetate buffer(pH2 4)(16!84)as mobile phase,LVFX was detected w ith fluorescene( ex=295nm, em=480nm).Results:The calibration curve w as linear in the range of0 06to3 08mg L-1(r=0 9994),the clean-up recovery of LVFX w as81 58% ~87 76%,the analy tical recovery was96 94%~102 2%,the RSD s of w ithin-day and day-to-day w ere 2 2%~4 6%and1 2%~3 7%respectively.C onclusions:T he method w as simple,sensitive and good e nough to be used in pharmacokinetic study of LVFX.Ethanol used as RP-HPLC mobile phase solvent is of significance for the environmental protection.Key words RP-H PLC,levofloxacin hy drochloride,pharm acokinetics重组人胰岛素类似物的HPLC分析杨化新 张培培 徐康森(中国药品生物制品检定所 北京 100050)摘要 目的:探讨HPL C分析在重组人胰岛素类似物鉴别和杂质检测中的适用性。
胰岛素类似物名词解释
胰岛素类似物名词解释
胰岛素类似物是指一类药物，其结构和功能类似于人体内产生的胰岛素。
胰岛素是一种由胰腺分泌的激素，其主要作用是调节血糖水平。
胰岛素类似物通常用于治疗糖尿病，因为它们可以帮助降低血糖水平。
这些药物可以通过模拟胰岛素的作用来促进细胞对葡萄糖的吸收，从而降低血糖浓度。
胰岛素类似物包括胰岛素注射剂和口服胰岛素类似物，它们在糖尿病患者的治疗中发挥着重要的作用。
这些药物的使用需要医生的指导和监督，以确保患者能够安全有效地控制血糖水平。
胰岛素类似物临床应用研究进展
常用胰岛素类似物 介绍
胰 岛素 的分子结 构是恒 定的 ，在 胰 岛素 基本
胰腺移植的 １ 型糖 尿病 患 者 均 需 要 胰 岛素 治 疗 ；在 结 构 基础 上 进行 各 种 修 饰后 产 生 了诸 多胰 岛素 类似 ２ 型糖 尿病 患 者 中 ，随 着 时 间的 推 移 ，胰 岛功 能 逐 物 。 自从 １９ 年礼 来 公 司生 产 的胰 岛素 类 似物 优 泌 ９６ 渐 减 退 ，对 于 胰 岛 素 的需 要 也 逐 步 增 加 。胰 岛 素 乐（ ｍａｏ ｓ ｒ ） 美 国Ｆ Ｈｕ ｌ ｇＬｉｐ ｏ被 ＤＡ批 准 用于 临床 后 ，
虑的内容。
年被 批 准 在 美 国上 市 ，诺 和 诺 德 公 司生 产 的地 特胰
胰 岛 素达 峰 时 间和 作 用持 续 时 间是 胰 岛素 应 用 岛素 （ｅ ｅ ｒ ｔｍｉ２ ０年 首 次上 市 ，２０ 年在 Ｌ ｖ ｍｉ Ｄｅｅ ｒ ０４ ） ０６
过程中需要重点考虑的问题 ，但是外源性胰 岛素无 美 国上 市 ，开启 了临床 长 效 胰 岛素 使 用 的时 代 。 国
特 别 关 注
ＴＥＢｌ ＵＡＮＺＨＵ ＥＧ
胰 岛素类似物 临床 应用研究进展
中 南 大 学 湘雅 二 医 院代 谢 内 分 泌研 究所 戴 如 春
前
言
作 用时 间达 到平 稳 降 低全 天 血 糖 的 目的 ，较 以 前 常
自从 １２ 年 胰 岛素 应 用 于 Ｉ床 以 来 ，经过 多年 用 的 中效 胰 岛素 低血 糖 发生 更少 。 ９１ ｌ ｋ 的发 展 ，胰 岛素 可 以应 用 于 临床 各 种类 型 糖 尿病 的 治 疗 ，是 否需 要 使用 取 决 于胰 岛素 抵抗 和 内 源性 胰 岛素 分泌 之 间的平 衡 ，所有 没 有 进 行胰 岛移植 或 者
胰岛素类似物_糖尿病治疗的新选择_曹凤林
可使其摄食量减少,是否G LP22也可作用于摄食中枢呢?G LP22更多的生物学活性还未知,G LP22是否可以应用于胃肠道疾病的治疗?还需要继续进行更为深入的研究。
参考文献:[1] W alsh NA,Y usta B,DaCambra MP,et al.G lucag on2Like peptide22re2ceptor activation in the ratintestinal mucosa[J].Endocrinology,2003,144(10):438524392.[2] X iao Q,Boushey RP,Drucker D J,et al.Secretion of the intestinotropichorm one glucag on2like peptide2is differentially regulated by nutrientsin humans[J].G astroenterology,1999,117(1):992105.[3] Hartmann B,Harr M B,Jeppesen P B,et al.In viv o and in vitro degra2dation of glucag on2like peptide22in humans[J].J Clin EndocrinolM etab,2000,85(8):288422888.[4] Cheeseman CI.Upregulation of SG LT21transport activity in rat jejunuminduced by G LP22in fusion in viv o[J].Am J Physiol,1997,273(6Pt2):R196521971.[5] Litvak DA,Evers BM,Hellm ich MR,et al.Enterotrophic effects of glu2cag on2like peptide2are enhanced by neurotensin[J].J G astrointestSurg,1999,3(4):4322439.[6] G hatei M A,G oodlad RA,T aheri S,et al.Proglucag on2derived peptidesin intestinal epithelial proliferation:glucag on2like peptide22is a majormediator of intestinal epithelial proliferation in rats[J].Dig Dis Sci,2001,46(6):125521263.[7] Tsai CH,Hill M,Asa S L,et al.Intestinal growth2prom oting propertiesof glucag on2like peptide22in m ice[J].Am J Physiol,1997,273(1Pt1):E77284.[8] Dahly E M,G illingham M B,G uo Z,et al.R ole of lum inal nutrients andendogenous G LP22in intestinal adaptation to m id2small bowel resection[J].Am J Physiol G astrointest Liver Physiol,2003,284(4):6702682.[9] Boushey RP,Y usta B,Drucker D J.G lucag on2like peptide2decreasesm ortality and reduces the severity of indomethacin2induced murine en2teritis[J].Am J Physiol,1999,277(5Pt1):E9372947.[10] Drucker D J,Y usta B,Boushey RP,et al.Human[G l y2]G LP22reducesthe severity of colonic injury in a murine m odel of experimental colitis[J].Am J Physiol,1999,276(1Pt1):G79291.[11] Boushey RP,Y usta B,Drucker D J.G lucag on2like Peptide(G LP)22Re2duces Chem otherapy2ass ociated M ortality and Enhances Cell Survival inCells Expressing a T rans fected G LP22Receptor[J].Cancer Res,2001,61(2):6872693.[12] Burrin DG,S toll B,G uan X,et al.G lucag on2like peptide2dose2depen2dently activates intestinal cell survival and proliferation in neonatal pig2 lets[J].Endocrinology,2005,146(1):22232.[13] S tephens J,S toll B,C ottrell J,et al.G lucag on2like peptide22acutelyincreases proximal small intestinal blood flow in TPN2fed neonatal pig2 lets[J].Am J Physiol Regul Integr C om p Physiol,2006,290(2):R2832 289.[14] Haderslev K V,Jeppesen P B,Hartmann B,et al.Short2term adm inistra2tion of glucag on2like peptide22.E ffects on bone m ineral density andmarkers of bone turnover in short2bowel patients with no colon[J].Scand J G astroenterol,2002,37(4):3922398.[15] Y usta B,Huang L,Munroe D,et al.Enteroendocrine localization ofG LP22receptor expression in humans and rodents[J].G astroenterolo2gy,2000,119(3):7442755.[16] Orskov C,Hartmann B,P oulsen SS,et al.G LP22stimulates colonicgrowth via KG F,released by subepithelial my ofibroblasts with G LP22receptors[J].Regul Pept,2005,124(123):1052112.[17] Y usta B,S om war R,W ang F,et al.Identification of glucag on2like pep2tide22(G LP22)2activated signaling pathways in baby hamster kidney fi2 broblasts expressing the rat G LP22receptor[J].Biol Chem,1999,274(43):30459230467.[18] Y usta B,Boushey RP,Drucker D J.The glucag on2like peptide22recep2tor mediates direct inhibition of cellular apoptosis via a cAMP2depen2dent protein kinase2independent pathway[J].J Biol Chem,2000,275(45):35345235352.[19] Y usta B,Estall J,Drucker D J.G lucag on2like peptide22receptor activa2tion engages bad and glycogen synthase kinase23in a protein kinase A2dependent manner and prevents apoptosis following inhibition of phos2 phatidylinositol32kinase[J].J Biol Chem,2002,277(28):248962 24906.[20] Velazquez E,Ruiz2Albusac JM,Blazquez E.G lucag on2like peptide22stimulates the proliferation of cultured rat astrocytes[J].Eur J Bio2 chem,2003,270(14):300123009.收稿日期:2006204204 修回日期:2006212208胰岛素类似物:糖尿病治疗的新选择曹凤林(综述),郑少雄(审校)(天津医科大学第二医院内分泌科,天津30211)中图分类号:R977.15 文献标识码:A 文章编号:100622084(2007)0120032203 摘要:胰岛素类似物是一种新型的胰岛素,它们是通过DNA重组技术而产生的,与人的胰岛素结构只有很小的差别。
胰岛素类似物研究进展
胰岛素类似物研究进展摘要】严格的血糖控制对于糖尿病患者预防并发症的发生与发展是十分重要的。
由于重组人胰岛素尚不能很好地在糖尿病患者中重建生理性胰岛素分泌，低血糖发生率较高，因此影响了其临床广泛应用。
胰岛素类似物较重组人胰岛素能更好地模拟内源性胰岛素的分泌模式。
本文就目前临床应用的胰岛素类似物的特点及其安全性作简要综述。
【关键词】糖尿病胰岛素类似物胰岛素于1921年由加拿大学者F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现，1922年开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。
胰岛素制剂经历了动物胰岛素和人胰岛素阶段,为更好控制血糖和模拟人体内胰岛素的生理分泌模式, 并随血糖波动产生生理性调节。
近年来又开发出了胰岛素类似物，这使糖尿病的治疗大为改观。
1 胰岛素类似物不论普通胰岛素或低精蛋白锌胰岛素(NPH)和特慢胰岛素因注射吸收起效较慢，吸收变异程度大，需要高峰时不能足够高，因此不能满意地降低餐后高血糖，同时，注射后不能象生理胰岛素释放那样，在餐后血糖下降的时候，胰岛素的曲线跟随着足够下降，从而易发生下餐前的低血糖。
为改善传统胰岛素不能很好地模拟胰岛素生理分泌的缺点, 近10年来开发出了胰岛素类似物克服了这些不足之处。
胰岛素类似物是利用重组DNA技术,通过对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰生成的一类物质,具有与普通胰岛素不同的结构、理化性质和药动学特征,可以更好地模拟胰岛素的生理分泌和作用。
1.1 胰岛素类似物结构特点1.1.1 速效胰岛素类似物赖脯胰岛素(insulin lispro,IL)第一个用于临床的胰岛素类似物，商品名有优泌乐、速秀霖。
是将人胰岛素B链C端28位脯氨酸和29位的赖氨酸进行顺序交换，由此减弱了单体间的相互作用使之不易形成六聚体，皮下注射后主要以单体形式存在，易于解离，注射后能较快分解，从而在皮下注射后吸收迅速、起效快、消除更快、作用持续时间短，模拟胰岛素第一时相的分泌。
赖脯胰岛素达峰时间与餐后血糖同步，可在餐前、餐时、餐后注射，并可减少低血糖的发生。
胰岛素比较
胰岛素品类比较一、常用胰岛素及其作用特点二、胰岛素比较《中国糖尿病防治指南（2007版）》关于胰岛素使用的相关内容摘录：一、关于胰岛素的起始治疗：1、1型糖尿病在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗；2、2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍未达到控制目标，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗。
一般经过最大剂量口服降糖药治疗后HbA1C仍大于7%时，就应该启动胰岛素治疗。
口服降糖要可以保留。
当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂；3、对新诊断的并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物；4、在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者，出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗。
二、胰岛素起始治疗中基础胰岛素的使用：1、基础胰岛素包括中效和长效胰岛素。
一般情况下，基础胰岛素是口服药物失效时实施口服药和胰岛素联合治疗的首选用药；2、使用方法：继续使用口服降糖药物治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射。
起始剂量约为0.2单位/公斤体重。
根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，根据血糖的水平每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标；3、如果白天血糖不达标，可改为每天多次注射。
三、预混胰岛素的使用：1、在饮食、运动和口服降糖药物治疗的基础上，HbA1C较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗，但胰岛素促分泌剂应停用；2、1型糖尿病在蜜月期，可以短期使用预混胰岛素；3、使用方法：起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6U/KG/天，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前。
根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标。
四、多次胰岛素注射治疗：1、在基础胰岛素和口服药联合治疗后餐后血糖控制欠佳者或者需要进餐时间灵活的患者应该进行每日多次胰岛素注射（餐时+基础胰岛素）；2、在预混治疗基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者，需进行多次胰岛素注射；3、使用方法：根据空腹血糖和三餐前后血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量未1-4单位，直到血糖达标。
胰岛素类似物的临床应用
80
2型糖尿病的病理生理: 型糖尿病的病理生理: 餐时胰岛素分泌缺陷
正常人
1.00
2型糖尿病患者 型糖尿病患者 FPG <8 mmol/l FPG <12 mmol/l FPG 12–15 mmol/l FPG >18 mmol/l
平均胰岛素 (nmol/l)
0.80
0. 90 120 150 180 210 240
诺和锐
赖脯胰岛素
无偏好
Siegmund et al. Diabetes 2005;54(Suppl 1):A105
理想的与进餐有关的胰岛素治疗
70 60
正常胰岛素水平 (平均值) 皮下注射NovoRapid + NPH模拟生理性胰岛素分 泌 进餐
胰岛素 (mU/l)
50 40 30 20 10 0
60 120 180 240 300 服糖后时间
早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖
内源性葡萄糖生成
12 8 4 –60 20 15 10 5 –60 0 60 120 180 240 300 0 60 120 180 240 300
正常人 2型糖尿病患者
血浆血糖
服糖后时间
DECODE: 在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后 血糖与总体死亡危险度的关系
*
*
泵池
导管
诺和锐®(CSII) Vs.常规人胰岛素(CSII) ——更快血糖达标
达到良好血糖控制所需的时间(天)* 达到良好血糖控制所需的时间(
12
P <0.001
10 诺和锐 8 6 4 2 1.4 0 空腹 餐后 2.8 *平均天数 平均天数+SD 平均天数 人胰岛素
P=0.002
胰岛素的分类及应用
7
胰岛素分类
按起源分 按照作用特点分 按照剂型分
8
按起源胰岛素能够分为：动物胰岛素、人 胰岛素和胰岛素类似物。
动物胰岛素中常见旳为猪提取旳一般胰岛 素，另外还有牛胰岛素，后者比较少见； 人胰岛素有短效胰岛素、中效胰岛素和预 混胰岛素；胰岛素类似物分为速效胰岛素 类似物、长期有效胰岛素类似物和预混胰 岛素类似物。
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胰岛素注射时遇到这些情况该怎么办？
胰岛素治疗是实现良好血糖控制旳主要手 段之一，除了制定合理旳治疗方案之外， 胰岛素注射环节要正确，某些操作细节应 该让糖尿病患者知晓，假如操作不当可能 会出现某些副作用，还会影响疗效。
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皮下脂肪增生
某些糖尿病患者长久注射胰岛素后，注射部位旳皮下组织出现增厚旳 “橡皮样”病变，质地硬或呈瘢痕样变化，这些病变称为“皮下脂肪 增生”。
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忘记注射怎样处理
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胰岛素旳保存
1.未开封使用应在2-8度冷藏于冰箱中，须放置至 室温后使用，切勿冷冻。
2.正在使用或随身携带旳备用具在室温（不超出 25-30度）保存最长4-6周，保存在原包装盒内以 避光和过热。
3.外出旅行时应装入随身携带旳包中，防止冷、 热及反复震荡。
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使用注意事项
液呈均匀旳混悬状态或乳浊液。 5.同一注射区域内按顺时针方向轮换注射点，任何部位注射均应距上次注射点
1cm以上。运动前不要在大腿和上臂注射。 6.每次注射后卸下针头，防止药液从针头漏出造成挥霍。假如不卸下针头虽然
盖上笔帽也可造成细菌经过针管进入笔芯，增长药液污染机会，使药物失效； 另外，岛素漏液造成百分比变化，影响血糖控制。 7.每次注射应更换针头。反复使用针头会加重注射部位疼痛，造成针头断裂或 针管堵塞甚至部分折在体内，影响剂量旳精确性。
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在胰岛素被发现以前,无数糖尿病患者悲惨地早逝。
1921年,Banting和Best制备出胰岛素，被认为是现代医学史上最伟大的成就，从此胰岛素正式用于临床糖尿病的治疗。
胰岛素的发展与存在的问题
八十多年来,胰岛素的发展从早期的动物胰岛素到人胰岛素，直到现在的胰岛素类似物，拯救了无数糖尿病患者的生命。
尤其是胰岛素类似物的发现和使用，堪称胰岛素治疗的革命.
动物胰岛素在胰岛素治疗的早期发挥过重要的作用，然而,由于生物种属的不同，动物胰岛素与人体内自然产生的人胰岛素在氨基酸结构上存在着差异，部分患者可能产生胰岛素抗体,需要更多剂量的胰岛素来控制其血糖水平。
另外，抗体与胰岛素的结合在时间和数量上无法预料，严重时可能会导致明显的血糖波动。
正由于上述问题的存在，动物胰岛素的生产需要向更安全可靠的人胰岛素转换.由于基因重组技术生物合成的人胰岛素结构与人体内胰岛素的结构完全相同，因而解决了免疫原性问题,减少了胰岛素的不良反应。
但人们并没有停止前进的脚步。
虽然人胰岛素给糖尿病的治疗带来巨大的帮助，但现有的人胰岛素注射后并不能模拟正常人的胰岛素分泌。
如短效胰岛素皮下注射后，由于吸收缓慢,即使餐前30分钟注射，其胰岛素高峰也可能出现延迟。
这就导致了餐后高血糖不能及时控制，以及两餐间有可能发生低血糖反应。
另有研究显示，超过3／4的患者由于感觉不方便，无法在餐前30分钟注射胰岛素，从而使其治疗效果不很理想。
而中效胰岛素注射后具有峰值，存在不能模拟生理的基础胰岛素分泌模式等问题。
上述问题的存在，使得胰岛素临床应用后并不能达到最佳的治疗效果，时常会出现低血糖反应和血糖控制欠佳的情况.
人胰岛素类似物应运而生
为了解决人胰岛素制剂不能很好地模拟生理性胰岛素分泌模式问题,具有更佳作用时间和作用效果的人胰岛素类似物应运而生。
20世纪90年代初,大量研究发现，通过改变胰
岛素的局部结构,可使其作用时间发生变化,从而更好地控制血糖。
Novo Nordisk的速效胰岛素--诺和锐就是将B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸形成的。
这种速效胰岛素类似物，注射后能较快解聚,因而起效较快(能在10～20分钟迅速起效）,30～60分钟达峰，作用持续时间2～4小时.从而能在餐前即刻注射，很好地模拟餐后胰岛素的分泌模式。
与餐前30分钟注射常规人胰岛素相比，控制餐后血糖效果更好。
而且由于其作用持续时间的缩短，不易与下餐前或者夜间胰岛素作用发生叠加，显著减少了低血糖的发生率.同时注射时间的灵活性也大大地改善了患者的依从性。
将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐时胰岛素和基础胰岛素,保持速效胰岛素类似物起效快的特点，可有效控制餐后血糖;同时还可提供平稳的基础胰岛素补充，以降低空腹血糖。
而且减少了注射次数，多数患者只需一天两次注射即可很好地控制血糖，使得胰岛素治疗的方案更加简便易行。
诺和锐(R）30便是其代表制剂,临床研究证实，与人胰岛素相比，诺和锐30能更好地降低餐后血糖，严重及夜间低血糖发生率更低，而且餐前立即注射，患者使用更加灵活方便，是胰岛素治疗简单有效的选择。
正是由于胰岛素类似物的上述特点，使得临床糖尿病的治疗更加有效。
其低血糖事件的发生率显著减少，使得血糖控制达标成为可能.
胰岛素类似物泛指既可模拟正常胰岛素的分泌，同时在结构上与胰岛素也相似的物质. 20世纪90年代末,人类在对胰岛素结构和成分的深入研究中发现，对肽链进行修饰均有可能改变胰岛素的理化和生物学特征，从而能研制出较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物（InsulinSimilitude），亦被称为速效胰岛素或餐时胰岛素。
目前已用于临床的有赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素等。
其中前两种为短效类似物,后两种为长效类似物.
类似物的结构作了哪些修饰
胰岛素由胰腺β细胞分泌，又称储存激素。
为一种可溶性酸性蛋白，结构包括两条肽链（A、B链），A链含21个氨基酸残基；B链含30个。
两条肽链分别由两个胱氨酸二硫键连接,其中脯氨酸残基是形成二聚体的关键位.
1.赖脯胰岛素
是人胰岛素B链的28位、29位脯氨酸和赖氨酸的顺序换位。
这种互换改变了B链末端的空间结构，减少了二聚体内胰岛素单体间的非极性接触和β片层间的相互作用，使胰岛素的自我聚合特性发生改变，易于解离，注射后能较快分解，从而在皮下注射后吸收迅速,起效快、消除更快、作用持续时间短，模拟胰岛素的第一时相的分泌。
可在餐前、餐时、餐后注射，并可减少低血糖的发生。
2。
门冬胰岛素
利用啤酒酵母属，采用重组DNA技术合成，将人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代，此种改变旨在天门冬氨酸的阴离子的引进，电荷排斥来阻止胰岛素单体或二聚体的自我聚合。
与人胰岛素相比，减弱了溶液中胰岛素分子间的结合强度,使之分子的聚合减少，从而迅速地解离为单体.皮下注射后10~20分钟内起效，并可降低餐后的血糖曲线和糖化血红蛋白A（HbA1c）。
3。
甘精胰岛素
在B链的C端增加2个精氨酸残基,且A21的门冬酰胺残基被甘氨酸取代，使得蛋白分子的等当点向酸性偏移，促使在pH4时能完全溶解，而在更高的pH4时溶解度较低；另外，其六聚体的稳定性增加，注射后可在皮下形成微沉淀，以后缓慢、持续地溶解和吸收，并在24小时内不断被吸收入血，不产生血浆峰浓度值,有效作用呈平坦直线,药物释放比传统胰岛素制剂,如球蛋白锌、中性精蛋白锌胰岛素(NPH）更加贴近正常基础的人胰岛素,同时在夜间发生低血糖的概率较低。
4.地特胰岛素
地特胰岛素（Detemir）与人胰岛素相比，去除了30位的氨基酸，并在B链的29位点连接14－C脂肪酸链，但仍有锌离子存在，胰岛素的分子以六聚体的形式表达。
皮下注射后吸收和扩散缓慢，在血浆中99％与白蛋白结合，以极其缓慢的速度释放进入血液,血浆浓度平稳，峰谷曲线小,作用持续时间长。
同时制剂为澄清的液体，注射时剂量便于掌握和准确。
国外对1000名1型糖尿病患者研究中发现，其降低HbA1c的效果优于NPH，在夜间发生低血糖的几率少于NPH。
与胰岛素相比，类似物的作用优势有多少？
类似物与人胰岛素比较,有着诸多益处：
1。
起效快速，避免了人胰岛素的起效时间需30～60分钟、必须餐前30分钟给药的缺点，仅邻近餐前15分钟注射，或于餐后即用,同时作用持续时间短。
2.贴近生理治疗，类似物和长效胰岛素联合应用，三餐时注射短效类似物及睡前注射甘氨胰岛素，可帮助糖尿病患者更准确地模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程，以最大限度地将血糖控制在正常范围，且不易引起低血糖的发生。
3。
峰效时间与餐后血糖峰值同步，更好地控制餐后血糖升高。
4。
显著减少夜间低血糖发作.一项有518名2型糖尿病患者参与的临床试验表明，1日1次的甘氨胰岛素的疗效与NPH相当，但低血糖的发生率分别为31。
3％和40.2％。
另三项研究发现,共计780名1型糖尿病患者0~6点发生低血糖的例数，赖脯胰岛素明显少于人胰岛素，Meta分析72名患者于两药注射后所发生的低血糖反应分别有102次和131次(P ＝0。
024）。
5.可降低糖合血红蛋白（HbA1c），达到＜7％的指标。
6.注射部位的药物吸收较稳定，个体内的变化以及个体间的差异较小，吸收的变异度有很大的改善.另外，人胰岛素注射剂量较大时,可在皮下形成储存,疗效与持续时间难以预计，而类似物极少出现此类现象。
7。
睡前注射甘精胰岛素与口服降糖药联合应用，将提高2型糖尿病的血糖控制，且比通常预想的更容易实现节约费用的目标。
8.口服肾上腺皮质激素的糖尿病患者的缺陷常是餐后血糖处理受损，皮质激素可抑制胰岛素的分泌,增加糖异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取。
但胰岛素类似物可改变此弊端.
9。
类似物不过度激活胰岛素样生长因子受体1（IGF－1），较少介导增殖效应。