GMP ----偏差管理和CAPA
GMP偏差CAPA概要
• 2.3 一般偏差：一般对产品质量较微的如标识状态内容缺失、使用前 发现物料不符合规定、配制后未经复核人复核的溶液试剂等。
• 2.4 偏差的内容及分类见下页偏差分类及举例。
偏差管理
偏差
是指对批准的指令（生产工艺规程、岗位 操作法和标准操作规程等）或规定的比标 准的偏离。
2010版GMP对偏差的要求
第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产 工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。
第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差 的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的 记录。
第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。 企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将 偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑 是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要 时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。
第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、 检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人 员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管 理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报 告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。
第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差 调查、处理的文件和记录。
本公司文件与GMP文件
• GMP要求：各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产 工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差产生。
药品生产过程中偏差处理典型案例分析和CAPA的运用
8）发生偏差/失败的可能原因或解
9）偏差在药物的
10）陈述是否影响其他批次
11）生产主管通知的
12）通知的时间和日期 13）生产是否停止
14）最初采药品取认的证管措理中施心
二、偏差管理与实际运用
——及时记录
批生产记录中描述 偏差记录描述 偏差报告描述
——记录要求
任何偏离预定的异常情况均应记录并有说明 对产品质量有潜在影响的偏差应将偏差的调查、纠偏及结
11）纯化水供水系统 12）监测结果超出规定
13）在生产/包装区域发现昆
14）计量仪器的校准不
15）超出时限的维护 16）一批内设备连
17）一批内设备同
18）其他重大事件和结
药品认证管理中心
二、偏差管理与实际运用
偏差报告的基本信息
1）产品物料号和产品名称 释 2）批号 风险性中的分类 3）偏差发现者 或其他产品 4）发现了什么偏差 人员 5）偏差发现的时间和日期 6）向主管报告偏差的时间和日期 7）偏差/失败的详细描述
4.环境控制 5.仪器设备校验
9.验证事宜 10.其他
药品认证管理中心
二、偏差管理与实际运用
偏差报告项目
1） IPC试验失败 2） IPC设备异常 限度 3） 生产设备或设施异常 虫 4） 功能测试失败 合格 5） 物料衡算和/或产率结果超标 6） 配方错误 续停止超过3小时 7） 操作失误 一故障停止超过3 次 8） 生产环境异常 果
7
药品认证管理中心
二、偏差管理与实际运用
—— 第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限 度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均 应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部 门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管 理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报 告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人 员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差
从GMP谈偏差及建立纠正和预防措施系统
从GMP谈偏差及建立纠正和预防措施系统（CAPA）《药品生产质量管理规范》（GMP）第二百五十二条明确，企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。
调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。
纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。
建立纠正措施和预防措施系统（CAPA）的意义，就是不仅要纠正某一个体性的缺陷，而且要找到导致缺陷的根本原因，采取预防措施，防止同类缺陷的重复发生。
同时，要对各种途径发现的单一缺陷进行统计、分析评估、采取主动性预防措施、追踪管理等一系列管理活动，从而防止类似缺陷在其他方面、不同产品线重复出现。
笔者在此结合检查实践，谈谈对CAPA 检查的体会。
纠正、纠正措施、预防措施的定义纠正：消除己发现的不合格。
纠正措施：消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因。
如不符合法规、行业标准要求、公司文件要求等。
预防措施：消除潜在不合格或其他潜在不期望情况的原因。
如产品质量出现不良趋势，经风险评估识别的潜在影响等。
偏差的发现及调查偏差是指偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程，对产品质量、GMP相关系统及法规存在着影响或潜在的影响。
偏差的产生多来源于：生产操作与指令不符，如投料顺序的改变、操作步骤的改变、增加或减少步骤、操作失误等；生产工艺参数发生改变，如调节设备的温度、时间、频率等；生产过程出现异常，如设备突然停机、设备零件损坏、因水电气导致的中断等；洁净区环境不符合要求，如温度、湿度、压差等不符合要求；关键工序物料平衡、产品收率不符合规定；检验结果不合格；关键岗位如关键生产工序、关键质量把控点、检验岗位等人员变更。
根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度，可将偏差分为：a.重大偏差，即对产品的质量潜在较大实质影响的偏差，如投料错误、产品有异物、生产过程中关键参数不在规定范围、关键设备不在使用参数范围使用、工艺用水质量不符合标准、使用了未经质量部放行的物料等；b∙次要偏差，即可能对产品质量产生影响的偏差，如生产环境（温湿度、压差）不在规定范围内，非关键设备故障，溶液、仪表设备超出有效期使用，配制后未经复核人复核的溶液试剂等。
药企GMP质量管理-CAPA高效控制方法
药企GMP质量管理----CAPA高效控制方法企业质量管理中纠正和预防措施管理(CAPA)是对各种事件\项目，如偏差、投诉、召回、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势异常等情况，进行调查后采取的纠正和预防措施，其目的是及时消除不符合及潜在的不符合因素，防止复发和预防发生其他不符合事件。
及时纠正与提前预防并重，CAPA控制管理与偏差处理及变更控制管理有着紧密的联系，共同保证质量体系的有效运行和实现持续改进。
由于CAPA的事件\项目要素来源十分广泛，且在这些事件\项目处理中承担瞻前顾后的关键作用，CAPA与它们之间的关联处理方式，以及CAPA处理是否及时十分重要。
若CAPA不能及时评估和处理，仍存在的隐患会使问题再次发生或带来新的质量问题，使问题复杂化。
而且一旦CAPA处理耽误时机超了时限，往往需要花费更多的时间去从头梳理恢复现场情景，再往下执行计划，这样容易出现应付了事走形式，未全面考察实施情况就补记录，不能有效评估结果的现象，导致CAPA最后成了大多数不符合事项专门“擦屁股”的工具。
通常有两种方式将CAPA与这些事件\项目关联起来，如:第一种方式是将每个事件\项目与各自的CAPA一块管理，每一个事件\项目调查处理表各自记录完整的调查及CAPA信息。
这样做可以在一份事件\项目表格上看到所有处理记录，但这种方式处理周期往往较长，容易超时限，且不利于集中分析讨论高效管理。
第二种方式是将CAPA作为一个相对独立的系统，集中统一处理、评估跟踪、关闭，通过唯一识别编号与事件\项目关联起来，这些不同来源的事件\项目前期调查内容，与其后续的CAPA分成两个独立的阶段管理。
这样做比较灵活全面，能多角度评估CAPA，更容易向领导提供关于所有CAPA 的全面信息，进行整体性的统计分析和绩效评价。
但此种方式在传递过程中信息可能丢失或错误传递，且检查审核时，需要把两个阶段的所有文件汇总起来才能获得该CAPA与对应事件\项目完整的信息。
GMP风险管理、偏差变更、capa、实验室管理
根据产品质量概况 和工艺等列出方法
清单
GMP 正式验证需求评估
变更控制定期回顾
方法对产品质
量有无影响？
YES
有验证需求
NO 无验证需求
方法验证程度评估 （决定验证深度）
验证/确认执行
质量控制策略
方法使用
49
实验室仪器设备管理工程师 方法验证人员 方法开发人员 QC质量控制人员 工艺工程师 质量风险管理人员 QA 质量保证人员
得到有效控制。 确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
24
质量控 制检验 确定样品分析的准确性
系统适用 性试验
确定系统运行能够达到分析人员的预期目标
分析方法验证
证明分析程序能够达到分析目的
分析仪器确认
影响数据质量的不同因素
证明仪器与预期用途相适应
25
简单 程序化高
水浴锅 离心机
复杂程度不同，确认级别天平 和范围不同，根据复杂程旋光仪 度类和确使认用需求，将仪器分……溶出仪
UV TOC HPLC
26
分析仪器分类评估将仪器分为三类（USP） A类：低风险系统 B类：中风险系统 C类：高风险系统
27
评估之前组成评估小组，包括以下成员： • 仪器管理人员 • 仪器使用人员 • 分析方法开发人员 • 自控工程师 • 仪器供应商 • 项目人员 • 验证人员 • 质量保证人员
50
分析方法清单（根据产品质量标准和工艺规程列出产品相关分析方法） • 原辅料分析方法 • 包装材料分析方法 • 制剂分析方法 • 中间体、中间过程控制方法 • 工艺参数控制方法 • 清洁工艺/消毒工艺/公用工程监控分析方法 • 试剂检测等使用的方法 • 验证和调试阶段使用的方法
偏差与CAPA
7.过程控制参数
（1）未控制或未监控规定的控制 参数（如混合时间，温度，压力） （2）未执行设备/仪器测试参数
8.除接收物料外的取样
（1）取样频率低于规定要求 （2）样品的取样数量未达到规定 要求
偏差管理人员的职责
人员 所有职员 报告偏差的人员/部门 偏差涉及的相关部门 职责 识别偏差，如实记录偏差；发现偏差并报告偏差； 负责报告偏差，采取紧急处理措施，协助调查偏差的 根本原因，采取纠正和预防措施 对根本原因的调查提供支持，评估风险、提出产品处 理意见，采取纠正和预防措施，并提供相应的支持性 文档 负责偏差系统的管理；确定相关部门及责任部门、偏 差的等级，批准纠正和预防措施，批准偏差报告，根 据调查结果或改正情况决定受影响物料和产品的处理； 定期分析偏差 负责风险评估为低的偏差调查报告的审阅批准 负责风险评估为中、高的偏差调查报告的审阅批准
还包括其它质量活动：例 如验证，员工培训等
生产 操作
物料 管理
偏差 管理
质量 部门 设施 设备
实验 室控 制
偏差分类举例
1.文件的使用
（1）使用的文件版本错误 （2）使用未批准的文件 （3）文件的缺失
2.SOP/标准/方法
（1）未按照文件规定的步骤/程 序执行 （2）需修订或删除规格/方法/步 骤
质保部
质保部经理 质量授权人
偏差的处理程序
识别偏差、报告偏差、描述偏差 偏差识别
鉴定影响范围、实施围堵
偏差分类
次要偏差
主要偏差、重大偏差 根本原因调查
偏差处理
纠正措施、预防措施 纠正措施有效性 偏差报告审批
偏差关闭 偏差报告归档
偏差处理及CAPA程序
XX药业集团有限公司GMP标准文件编号：文件名称偏差处理及CAPA程序序页/总页 1/3制订人审核人批准人制定日期年月日审核日期年月日批准日期年月日发布日期年月日生效日期年月日版本号 2.8颁发部门办公室颁发数量份分发部门1. 目的：规范偏差处理程序，使所有的偏差得到有效的调查和评估，适当的行动方案得到批准并实施。
2. 范围：适用于与原辅料、产品、工艺过程、程序、标准、厂房设施、环境控制、计量校准等，以及与质量相关的涉及GMP和SOP执行的所有偏差。
3. 责任：质量受权人、生技部、设备动力部、采供部、各车间、QC、QA。
4. 内容：4.1定义：4.1.1偏差：任何与产品质量有关的异常情况，如：原辅料，产品检验结果超标、产品储存异常、设备故障、校验结果超标、环境监测结果超标、客户投诉等；以及与药品相关法律法规或已批准的标准、程序、指令不相符的偏差事件。
4.1.2偏差的分级（1）重大偏差：已经或可能对产品质量造成不可挽回的实际和潜在影响的偏差。
偏差发现后，已明显对产品的质量发生变化，但产品质量在贮藏过程中可能存在隐患，对该产品进行重点留洋及稳定性考察并可能采取产品召回等。
例如：关键参数偏离、测试结果未达到质量标准或超过警戒水平、混药、混批、包装材料混淆等。
（2）一般偏差：可能对产品质量造成可挽回的实际和潜在影响的偏差。
即在偏差发现后，需对产生的原因调查清楚，采取恰当的纠正及预防措施才能继续生产，并保证生产出的产品符合质量标准且无潜在质量风险。
例如：设备故障、损坏、清场不合格等。
（3）微小偏差：发现后可以采取措施立即予以纠正、现场整改，无需深入调查即可确认对产品质量无实际和潜在影响的偏差。
例如：生产前发现所领物料与生产不符且未进行进一步生产既采取退库；生产中由于设备不稳定、调试导致的物料补领等。
4.1.3偏差的种类（包括但不局限于以下方面）：（1）检验结果超标：原辅料，中间产品，成品检验结果超出标准。
偏差CAPA风险管理的关系
1、偏差deviation新GMP的附则一章并没有给出偏差的定义，在正文章节中，偏差经常与投诉、召回、自检等名词并列出现，只是为了将某项条款叙述的更具体一些。
实际上，从广义方面理解偏差的定义更为适当一些，任何偏离标准（包括公司文件、法律法规）的事件均可定义为偏差，这些偏离行为可能会影响药品的质量和用药安全。
也就是说，在药品的生命周期内，所有非正常的事件都可归结为偏差。
趋势偏离（OOT）实际上也是一种偏差，即偏离规定的趋势。
预先或回顾方式进行的风险评估结果，如果是不可接受时，也是一种偏差，因为不符合可接受的风险标准。
偏差发生后，通常会在下面几个时刻被发现，操作者立即发现λ本人或他人的复核中发现λ在批记录的汇总审核中发现λ自检或外部审计中发现λ定期的回顾分析发现λ2、纠正措施和预防措施（CAPA）按照广义偏差的定义来理解CAPA就很容易了，实际上就是在发现偏差并调查清楚原因后所采取的应对措施，用来纠正偏差，消除偏差的影响或降低风险，预防再次重复发生。
所有的偏差必须要启动CAPA，这是个唯一的条件。
3、质量风险管理（QRM）QRM的核心是评估，确定相应的可接受风险的标准（例如RPN打分标准）。
风险评估通常在三个时刻进行：设计阶段或准备开始实行时―――前瞻式收集一定批次的数据或生产一定周期时―――回顾式发现偏差时―――立即前瞻或回顾风险分析――不可接受风险（偏差）――CAPA――再次风险评估发现偏差―――立即风险评估――纠正预防措施―――再次风险评估质量系统生产系统物料系统厂房设施与设备系统实验室系统验证系统包装与贴签系统销售与售后服务系统机构与人员系统九个方面必须做评估新版GMP明确提及至少需要做评估的有三个：1、多产品公用设备设施需要做评估。
2、验证的范围和程度通过评估。
3、返工或重新加工过程需要评估。
序号风险管理小项1 各工序风险评估报告2 无菌培养基模拟灌装3 系统、设备影响评估4 在线监测系统风险评估5 洗盖机关键部件和风险评估6 冻干机部件关键性和风险评估7 称量单元部件关键性和风险评估8 干热灭菌器部件关键性和风险评估9 鼓风干燥箱部件关键性和风险评估10 胶塞清洗机部件关键性和风险评估11 脉动真空灭菌器部件关键性和风险评估12 配制过滤系统风险评估13 杀菌干燥机部件关键性和风险评估14 贴标机部件关键性和风险评估15 无菌隔离装置风险评估16 洗瓶机部件关键性和风险评估17 自动进出料系统风险评估18 厂房风险评估19 水系统风险评估20 空调系统风险评估21 纯蒸汽风险评估22 压缩空气风险评估23 无菌取样风险评估24 多品种共线风险评估25 西林瓶、胶塞重复使用风险评估26 物料系统风险评估27 中间体运输风险评估28 产品运输风险评估29 清洁验证预评估。
药品生产过程中偏差处理典型案例分析和CAPA
01
——提出纠正与预防措施 ——批准纠正与预防措施 ——实施纠正与预防措施 ——评估纠正与预防措施 ——完成纠偏行动
02
（九）偏差管理职责
二、偏差管理与实际运用
——偏差报告人员/部门 负责及时、如实报告偏差；采取应急处理措施；协助调 查偏差的原因；执行及纠正措施的实施。 ——偏差涉及的相关部门 配合调查偏差的原因；提出处理意见及纠正预防措施， 并提供相应的书面支持文件。
—— 偏差风险处置：及时、准确判断偏差性
暂停生产 产品或物料隔离 产品或物料分小批 设备暂停使用 紧急避险
—— 紧急处置措施
二、偏差管理与实际运用
偏差分类
01
——按偏差产生 的范围分类
工程部等的负责人或授权人。
成员为质量部、生产部、物流采购部及
程的处置建议以及相应的纠正预防措施
原因。
——偏差调查小组
负责讨论并制定偏差所涉及的物料或过
01
02
03
04
05
06
——质量部门 负责对偏差报告和调查系统的管理。 负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处理规程及时限。 在调查过程中与调查组长及团队的协调。 对调查的范围和对产品影响程度协调调查组进行再评估。 批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。 批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面解释。 审阅、评估调查延期完成的合理性。 决定产品、系统、仪器设备的处置。 审核和批准跟踪及预防措施报告。
02
实验室偏差
03
非实验室偏差
04
环境监测偏差
05
检验监测偏差
06
生产工艺偏差
07
非生产工艺偏差
GMP认证偏差CAPA
设备维护计划； 设备更新计划； 对此情况可采用临时变更处理。过程跟踪。
药液组分含量异常
事件1：测定调配液A组分含量为98.2%，标准为98.5%~101.5% （通常为 99%~101%）。
启动实验室调查：未见异常。 采取措施：追加A组分投料，测定含量为99.8%。 原因调查：原料入厂取样、检验， 处方，原料领用，称量，
调查原则：假设有错原则。 出现OOS/OOT/OOE结果，必须进行调查以
确认其结果的有效性。有效则需行动。
实验室调查注意事项
所有原始数据均需保留； 需要严谨、科学的分析； 复验和重新取样需要评估和批准； 及时沟通，扩大调查； 调查要有时限； 定期回顾。
实验室调查注意事项
重新取样的条件 原样品被污染或发生变化，不能使用 原样品量不够 可证明原样品不具有代表性
第二百五十三条 企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程 ，内容至少 包括： （一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监 测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必 要时，应当采用适当的统计学方法； （二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因； （三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生； （四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性； （五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录； （六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负 责人； （七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。
化。 制定计划：1）调整磨具（短期），
2）新形式——易撕膜（长期）。 实施： 效果追踪 CAPA关闭。
外箱颜色偏差
• 事件：外箱颜色深浅不同
GMP ----偏差管理和CAPA
共同药业有限公司/质量部
张红艳
定 义
什么是偏差?
任何可能影响质量的计划之外的事件 什么是偏差管理? 定义工厂如何应对偏差的体系 为什么要进行偏差管理?
产品质量影响评估
CAPA
2
偏差调查的必要性
对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合 产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP 质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底 调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。
16
纠正措施有效性的评估： 调查的有效性
可以提供在采取纠正措施前的证据 （真实的数据） 采用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本原因 拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始数据的基础上的 对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详细地记录
17
纠正措施有效性的评估： 执行的有效性 （1）
11
消费者投诉
第一次投诉： 调查原因，但是，可能找不到原因。给员工警觉的信 息。是否需要修订制度？需引起高度重视。 重复的投诉： 供应商的来料异常？来料质量下降？生产设备运行异 常？生产设备需要升级？ 最终措施：修订现有的制度， 对现有设备改造，升级在线监测设
备，密切注视来料质量或质量趋势
18
纠正措施有效性的评估： 执行的有效性 （2）
由相关的责任人或责任部门批准了拟定的变更 如果需要通知了政府或检查组 作出的变更得到了执行 如果需要，在其他的场所也做了相应的更改
19
纠正措施有效性的评估：采取的措施是否有效
采取合适的衡量指标，以监测及核实采取的措施是否能达到改进的目的
5. 是否在线计量仪器有问题 批返工： 把产品带回到合格状态
偏差与CAPAA类基础
a教类
4
CAPA
改正措施
• 矫正已经 存在的不 符合
纠正措施 （CA）
• 为了防止 不符合再 次发生而 采取的措
施。
预防措施 （PA）
• 为防止潜 在不符合 或趋势的 发生而采 取的行动。
a教类
5
GMP关于纠正和预防措施
• GMP
– （260）企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投 诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和 质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调 查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施 和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解， 改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。
a教类
8
偏差管理应涵盖药品、 生产、检验的全过程
生产 操作
质量 部门
包装 标签
偏差 管理
实验 室控 制
a教类
还包括其它质量活动：例 如验证，员工培训等
物料 管理
设施 设备
9
偏差分类举例
1.文件的使用
（1）使用的文件版本错误 （2）使用未批准的文件 （3）文件的缺失
2.SOP/标准/方法
（1）未按照文件规定的步骤/程 序执行 （2）需修订或删除规格/方法/步 骤
– （262）实施纠正和预防措施应当有文件记录，并由质 量管理部门保存。
a教类
6
GMP关于纠正和预防措施
• GMP
– （261）企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内 容至少包括：
• （一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能 和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有 和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；
– (256)企业应当建立偏差处理的操作规程，规定 偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的 纠正措施，并有相应的记录。
浅谈偏差管理及CAPA在实际生产中的运用
浅谈偏差管理和CAPA的实施及运用偏差管理和CAPA是新版GMP增加的内容，成为药品现场管理最实用的管理工具，也被药监部门列为现场审核的重点，一个企业如果一年没有几十上百个偏差，检查官将会提出异议，那么如何发现偏差并运用CAPA进行改进就显得尤为重要。
生物医药公司颗粒剂车间作为劲牌公司第一个药品制剂生产车间必须严格遵守新版GMP要求，如何将偏差处理和CAPA这两个管理工具运用好，是我们作为车间基层管理人员的基本职责，在药品生产过程中由于生产工艺的漂移、设备设施的劣化、主要物料的变更、人员操作的不规范等都会产生偏差。
偏差出现后，如何进行科学、有效、及时的调查，如何分析其原因并提出纠偏措施，关系到最终产品质量的稳定和质量保证体系的优化，下面结合本人过去的一点经验，浅谈一下如何有效进行偏差管理以及CAPA。
一、偏差的定义及分类1、偏差是指产品的生产管理及质量管理过程中，所有与批准的标准、操作规程及条件不相符的情况或结果偏离了设定的基准。
主要包含(包含但不限于此)：2、偏差类别：分为次要偏差、主要偏差和重大偏差二、偏差处理的基本原则1、任何人员必须严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和规程，防止偏差的产生。
2、出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。
3、严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。
4、对于出现重大偏差相关批次的产品,未经质量管理部门同意,不得出库销售。
相关纠正措施完成后，经QA确认对相关批次产品质量无影响，质量受权人同意后方可出库。
四、偏差处理的基本流程（一）偏差处理的基本流程图（二）偏差处理的三个步骤1、偏差发现与报告偏差发现：任何偏差发生时应立即报告给部门的上级主管和QA，采取切实有效地措施予以控制。
现场控制：若需采取不使情况进一步恶化地必要步骤，提出应急方案，立即报告生产经理和QA人员，经确认后，执行相应的应急措施并记录；对偏差涉及到的物料、在线产品，中间品、半成品、成品或设备进行隔离，避免有问题的物料混淆/ 误用。
GMP偏差CAPA概要
• 培训的对象和内容
• 1 所有人员（包括工程维修人员和保洁员）都应当接受 卫生要求、公司规章制度、安全教育，所有涉及生产、质 量的员工应当接受法律法规、GMP知识，业务技能培训及 职能职责等内容的培训和继续培训。
第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差 调查、处理的文件和记录。
本公司文件与GMP文件
• GMP要求：各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产 工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差产生。
• 公司文件：SMP-A005025-01 《人员培训和考核管理规程 》
• 职责中规定
第二百五十三条 企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程 ，内 容至少包括： （一）对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和 质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的 质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法； （二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因； （三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生； （四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性； （五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记 录； （六）确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的 直接负责人； （七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的 评审。
• 公司文件： SMP-A05020-01《纠正和预防措施操作规程》 • 具体流程： • 1 填写RP-A005020《纠正和预防措施报告》 • （潜在）不符合项发生后，发现部门或个人应及时向QA部报告，
OOS系统、偏差管理系统和CAPA系统比较
OOS系统、偏差管理系统和CAPA系统比较摘要：制药企业为了保证产品质量，必须确保质量管理体系正常运行。
但是，由于质量系统组成的庞大和复杂性，每个制药企业的质量保证系统都处于波动变化中。
因而，制药企业针对质量系统的关键要素，需要持续地，定期地对质量系统进行维护和纠正。
在GMP 质量管理学发展过程中，偏差管理系统、OOS 系统和CAPA 系统是不同历史阶段出现的质量系统维护工具。
为了帮助制药企业更好的理解和应用这些工具，作者结合自己的工作经验和相关指南、著作，对这3个系统进行比较和分析，并系统研究各自特点和差异。
关键词：质量；GMP；OOS；偏差；CAPA；QBD1 概念比较为了帮助读者清楚地掌握3 个系统的差异，这里先给出3 个系统的概念，并进行适当比较。
偏差管理系统：根据ICH Q7 中的定义，偏差(Deviation) 是指对批准指令( 生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等) 或规定标准的任何偏离。
根据偏差对药品质量影响程度的大小，可将偏差分为微小偏差、一般偏差和严重偏差。
偏差根据发生的性质可以分为可预见偏差和不可预见偏差。
可预见偏差多指药品生产过程中基于以往经验可以预先判断的偏差情况。
OOS 系统：根据FDA 的OOS 指南（2006 版），OOS（out of specifications）术语包括所有的超出新药申请（NDA）、药物主文件DMF, 官方手册（例如：药典）或者生产企业制定规格或可接受标准的检验结果。
OOS 也适用于所有超出既定标准的中控实验室测试项目和委托实验室检验项目。
但是，对于微生物相关检验项目或者生物相关检验项目，FDA的OOS 指南不包括在内。
CAPA 系统：CAPA 系统是英文corrective actionprotectiveaction system 的英文简写，中文译作纠正预防系统。
根据美国的21CFR820 quality systemregulation 中的规定，FDA 要求每个企业都需要建立CAPA 系统，确保质量水平处于可控范围。
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自查或政府检查
个别缺陷： 一般采取纠正措施就可以了，如加强对员工的培训，但 是 多次、多处出现的缺陷：反思是否需要编制、修改现行的SOP。如
对偏差报告中提到的措施落实不及时
例子： 建立定期质量会议制度 － 1 小时的质量会议，讨论跟踪不及 时、长期悬而不决的问题
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Байду номын сангаас
出现报废批、返工批
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发现超标数据
来料： 与供应商联系发生的原因，以及需要采取的措施
加工的半成品、成品： 首先在试验室进行调查，是否试验室错误造
成，如不是，与生产部、工程部一起调查产生的原因，确定可以对 当批采取的补救措施和避免今后再次发生的预防措施，如需要培训 员工，修订SOP等 监测数据超标：设施运行异常、监测前的状态异常、或者水源的数 值异常
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实例练习 3
• 产品名称：MYCOSPOR BULK CREAM (JAP) • 产品批号：108272 • 偏差简述：转移悬浮液并除气泡后，发现乳膏表面有一些灰色颗粒。 • 原因分析：转移悬浮液之前，检查乳膏表面未发现任何异物。因此这些灰色颗粒可能
产生于B4悬浮液罐，并随悬浮液一起进入M1均化罐。
5. 是否在线计量仪器有问题 批返工： 把产品带回到合格状态
长期方案： 修改工艺
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验证、确认失败
确认失败：对设备做改进，或更改设备的某一个部件 验证失败：对工艺做调整，或放弃该工艺
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风险评估
硬件：增加硬件设备，或对现有设备进行升级 制定或修订制度：建立新SOP或修订现有的SOP 人员： 培训员工
• 偏差简述：计划员在做产品订单时，误将数字 “0” 错输入为字母 “O” ，导致
来源于SAP系统的大箱标签的产品批号也发生了错误。经检查，批 生产记录、小盒上所打印的批号是正确的。 • 原因分析：SAP中所下订单的批号中数字 "0" 被错输为字母 "O"。 • 是否造成产品缺陷：否
• 该偏差是否影响到其它批次的产品：否
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纠正措施有效性的评估： 调查的有效性
可以提供在采取纠正措施前的证据 （真实的数据） 采用了合适的方式和手段，确定发生问题的根本原因 拟订的纠正措施是建立在对原因调查中原始数据的基础上的 对原因的调查和拟采取的纠正措施进行了详细地记录
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纠正措施有效性的评估： 执行的有效性 （1）
的措施及需要追加的措施；
质量部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施； 当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。
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每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息
1）产品物料号和产品名称 2）批号 3）偏差发现者 8）发生差异/失败的可能原因或解释 9）差异在药物的风险性中的分类 10）陈述是否影响其他批次或其他产品
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纠正措施有效性的评估： 执行的有效性 （2）
由相关的责任人或责任部门批准了拟定的变更 如果需要通知了政府或检查组 作出的变更得到了执行 如果需要，在其他的场所也做了相应的更改
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纠正措施有效性的评估：采取的措施是否有效
采取合适的衡量指标，以监测及核实采取的措施是否能达到改进的目的
4）发现了什么偏差
5）偏差发现的时间和日期
11）生产主管通知的人员
12）通知的时间和日期
6）向主管报告偏差的时间和日期 13）生产是否停止 7）差异/失败的详细描述 14）最初采取的措施
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生产部经理必须给出下列信息：
* 差异是否影响注册内容 * 如需要， 其他追加措施 * 是否同意已采取的措施
当涉及到工程部、采购部或物流管理部等部门时：
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实例练习 2
• 产品名称：EMPECID CREAM 10G x 50FG • 产品批号：D424
• 偏差简述：操作人员在本生产循环结束后，拆卸灌装装置准备全清洁时，发现灌装头1 的O型密
封橡胶垫圈破损，并在其表面附着有一些小黑点。 • 原因分析：灌装本循环第1批（批号：D422）的第87箱时，生产人员发现灌装头1 少量漏膏， 工程及生产人员拆卸此灌装头更换了O型密封垫圈，但重新组装该装置时发生了错 误，且双方都未察觉。 • 是否造成产品缺陷：是 • 该偏差是否影响到其它批次的产品：是 （同一循环生产的3批产品：D422，D423，D424）
定义了理想目标状态，比较实际的结果是否与目标状态一致 对采取的措施和达到的结果进行了文字记录 如果原定的措施没有达到预期结果，要采取额外的措施，以避免不断地出现 问题 如果在其他场所也引入了纠正措施，在其他场所的有效性也得到了考虑
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实例练习 1
• 产品名称：MOXIFLOXACIN HCL I.V. 0.4G 250ML FG • 产品批号：BXCE0G7 21
偏差管理及纠正和预防措施 (CAPA)
共同药业有限公司/质量部
张红艳
定 义
什么是偏差?
任何可能影响质量的计划之外的事件 什么是偏差管理? 定义工厂如何应对偏差的体系 为什么要进行偏差管理?
产品质量影响评估
CAPA
2
偏差调查的必要性
对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合 产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP 质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底 调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪。
经济损失：产品昂贵，有时不能进行返工 也不能保证返工的产品能合格 可能的原因： 1. 是否试验室的分析错误 2. 是否生产设备有问题: 检查设备日志 3. 是否工艺本身或参数设置有问题：多批批生产记录的比较
调查原因：在原因调查清楚前，不能盲目进行返工。否则，返工后
4. 是否员工操作有问题： 检查批生产记录，
3
当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告
偏离验证/注册范围 偏离程序 设备故障 校正超标 产量超标
自动控制故障 原材料超标 成品不合格 水测试超标 环境监控超标 稳定性结果超标
责任
生产主管负责报告与生产相关的偏差； 当监测结果超出限定范围时，实验室负责人负责提出差异报告； 如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 出差异报告；由工程、生产、质量经理共同进行风险评估，以确定对所生 产的产品质量的影响。 生产部经理负责确认是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取
当事人参与了纠正措施的设计和纠正措施的执行 考虑了所需要的投入、产出、资源和控制，以保证有效地执行纠 正措施，如培训、建立/修订制度、员工的资质、建立/修订标准和验 证等） 直接与执行纠正措施相关的人员了解变更后的程序和变更的原因，
并参加了相应的培训
对所有相关的文件及保留记录的要求做了更改，反映了需要的变化
* 各部门经理必须就涉及到本部门部分的内容给出意见和相应的措施 质量部经理必须给出一份综述，包括：
* 差异是否影响本批产品质量 * 本批产品是否可以放行
* 对本批产品需要采取的追加措施 * 防止这类差异今后再次发生的措施
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每个差异报告 “完成日期” 的规定
正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期”为15 个 日历日。 特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期” 可以根据不同情况而制定，但不应超过4个月。 每个偏差报告的 “完成日期” 应在偏差报告数据库中记录。 质量部经理须在完成的差异报告上签字确认，表示确认相应措施已 经落实 。
• 是否造成产品缺陷：是 • 该偏差是否影响到其它批次的产品：否 （此批为本生产循环第1批）
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消费者投诉
第一次投诉： 调查原因，但是，可能找不到原因。给员工警觉的信 息。是否需要修订制度？需引起高度重视。 重复的投诉： 供应商的来料异常？来料质量下降？生产设备运行异 常？生产设备需要升级？ 最终措施：修订现有的制度， 对现有设备改造，升级在线监测设
备，密切注视来料质量或质量趋势
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为防止再次发生同样的差异
质量部相关员工每周对措施的落实情况进行追踪 生产、工程、质量及工厂厂长在每个月的质量会议上商讨对悬 而未决及未按期落实的措施。
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制定纠正和预防措施 （CAPA）的原因
1. 偏差报告 2. 检验过程中、环境监测过程中出现了超标数据 3. 消费者投诉、产品的召回 4. 自查或政府检查 5. 出现报废批、返工批 6. 验证、确认失败 7. 风险评估