环丙沙星(环丙氟哌酸)

2、主动外排增强 研究显示，细菌对药物的主动外排是导致菌体内药物浓度 下降的主要机制，此机制单独作用即可导致细菌发生高水 平耐药。所发现的与喹诺酮类耐药性有关的主动外排系统 多为多重耐药泵。当较长时间受到环境中的作用底物诱导 时，泵系统的基因被激活，表达增加，细菌外排药物的功 能增强并发生耐药。对多重耐药泵基因的激活与调控过程 尚未完全了解。可引起革兰阴性菌产生喹诺酮类耐药的多 重外排泵，均由内膜转运蛋白和外膜膜孔蛋白经连接蛋白 结合成一个横跨两膜的直接通道，将进入内膜的药物直接 排出菌体外。
N-1位
N-1位取代基直接影响喹诺酮类药物的抗菌活性。 早期研究认为：N-1位取代基的最佳立体摩尔长度为 0.42nm ，近似于一个乙基的长度。如：萘啶酸、吡哌 酸和氟哌酸即含有一个N-1位乙基 。从立体体积、电子 供给和空间效应等方面综合考虑 ，环丙基取代N-1位， 比乙基更有利，可进一步扩大抗菌谱和增强了抗菌活 性（增强了衣原体和支原体的作用），典型代表如： 环丙沙星，恩诺沙星和奥比沙星但环丙基的细胞毒性 较高。于上世纪末开发的N-1位上以顺式氟环丙基取 代的西他沙星不仅降低了其对细胞的毒性 ，同时还 大大增强了抗菌活性。此外，氟苯基也是目前N-1 位上常见的取代基。
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DNA螺 旋酶
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DNA螺旋酶
(-) ATP ADP
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正超螺旋
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负超螺旋
喹诺酮类抗菌药
DNA螺旋酶对DNA负超螺旋形成模型图
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DNA螺 旋酶
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DNA螺旋酶
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正超螺旋
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负超螺旋
喹诺酮类抗菌药
DNA螺旋酶对DNA负超螺旋形成模型图
（1）拓朴异构酶Ⅱ 拓朴异构酶Ⅱ为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，催化依 赖于ATP提供能量的DNA负超螺旋，在DNA复制和转录的起始阶 段起重要作用。其中A亚基负责DNA断裂和重接；B亚基催化ATP 的水解。其具体过程是：拓朴异构酶Ⅱ与环状DNA结合产生正 超螺旋，A亚基使DNA双链（后链）断裂形成缺口。于是前 链移到缺口后，这一过程由B亚基介导，使ATP水解而完成。之 后在A亚基参与下断裂的链再连接形成负超螺旋。
C-6位
在C-6位引入氟原子，不仅可增强该化合物的脂溶 性及对细菌细胞壁的穿透力（1-70倍），而且还 可提高该化合物与细菌组织之间的亲和力及与细 菌DNA旋转酶之间的亲和力。所以，第三代喹诺 酮类抗菌剂的C-6位几乎都被氟所取代。 但将Ｃ-6位氟移至X-8位后，发现其抗菌活性几 乎没有变化。人们对C-6位非氟取代化合物及其活 性进行了研究，发现 6-氨基取代物的抗菌活性并 不弱于 6-氟取代物。
第二阶段(1970~1977年) 第二代喹诺酮类药物以吡哌酸为代表，此外还包括吡 咯米酸等品种，在抗菌谱和抗菌或性上比第一代产品 扩大和增强，对绿脓杆菌有活性但不高，革兰氏阳 性菌仍然不敏感，内服可少量吸收，不良反应也明显 减少，主要用于泌尿系统和肠道感染。
第三阶段(1978~1996年)
喹诺酮类药物于此阶段在其结构改造上有了很大突破， 即在其喹啉环的第6位上用氟取代，故这类为数众多的 药物又称氟喹诺酮类药物（FQS）。如诺氟沙星(氟哌 酸)、氧氟沙星 、环丙沙星 (环丙氟哌酸 )等。
药动学 单胃动物和未反刍的犊牛口服吸收迅速而完全， 0.5-2h内血药浓度达到峰值，但成年反刍动物内服 吸收差。肌肉注射本类药物能迅速完全的吸收。 本类药物在体内分布广泛，可进入组织细胞内， 肺脏、乳腺组织中浓度较高，可透过胎盘屏障。在 体内代谢复杂，常因药物种类和动物品种的不同有 明显的差异。一般连续给药无蓄积作用，2-3天全 部排出体外，多以原形随尿排出。
耐药性 不易产生耐药性,本类药物之间有交叉耐药性。产生机 制主要是细菌细胞壁通透性发生改变，使进入细胞的 药物减少或药物主动外排，而产生低浓度耐药；而由 于DNA螺旋酶发生突变的产生的耐药相对很少。
1、喹诺酮类药物作用靶位的变异
由于喹诺酮类药物结构的差异及细菌的菌属不同，作 用的主要靶位点也不同。 对于革兰氏阴性菌，A改变最常见; 其次是B。B突变 促进A突变耐药性的产生，尚无资料表明B突变作为 独立的耐喹诺酮类的机制。 对于革兰阳性菌，A改变通常只发生在C/E突变之后， 只有在C/E突后，A的改变才能提高耐药性。
C-7位 C-7位的结构主要影响药物的药代动力学、抗菌谱及抗 菌作用强度等；此外，还影响药物的亲水性及与药物神 经毒性的强弱有关。第三代氟喹诺酮类药物的C-7位上 几乎全部为哌嗪类似物，且均为离子型亲水化合物，抗 菌活性也明显高于第一代和第二代喹诺酮类药物。 此后开发的氟喹诺酮类药物的C-7位上，绝大多数以 各种氨基吡咯烷取代 ，其最大的优点是抗菌谱更广。 如克林沙星几乎对临床上所有的致病菌均有良好的抗菌 活性，它对金黄色葡萄球菌、链球菌等革兰氏阳性菌的 抗菌活性是环丙沙星的16-32倍，比司帕沙星强 2-4倍。
喹诺酮类药物的母核为 4 －喹诺酮， 结构 特征 在其1、5、6、7、8位引入不同的基 团，即合成本类各种药物。
喹诺酮类药物的基本结构分类 其分子结构的基本骨架均为氮 (杂 )双并环结构，即由 4-吡啶酮 -3 -羧酸与另一个六元环，按照骨架双并环 结构中的两个组成环的不同，大致可将喹诺酮类药物分 为吡啶并吡啶酮酸、嘧啶并吡啶酮酸、噌啉酸和喹啉酸 四大类。早期开发的喹诺酮类药物多属于吡啶并吡啶酮 酸类 (如：萘啶酸)、嘧啶并吡啶酮酸类(如：吡啶酸和 吡咯米酸 )和噌啉酸类(如：西诺沙星)，而近年来开发 的多属于喹啉酸类。
G+球① 葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌 链球菌属：肺炎球菌 [丹毒、猩红热 …] G-球② 奈瑟氏菌属： 1淋球菌；2脑膜炎双球菌；3卡他莫拉菌 G+杆③ 1白喉杆菌；2炭疽杆菌
+杆外，其余杆菌多为G-杆, 除常见的两种 G G-杆④ 如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等
需 氧 菌
厌 氧 菌
三、喹诺酮类抗菌药
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来源 为化学合成抗菌药，因其含有喹诺酮的基本结构而命名。 从美国的Sterling－winthrop研究所在1962年合成第一 代产品萘哌酸以来，许多学者致力于开发研制本类药物。 目前，国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段。 第一阶段(1962~1969年) 第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表，此外还包括恶喹 酸、吡咯酸等品种，主要用于部分革兰氏阴性杆菌，对 革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无效。内服吸收差，不良反 应严重，目前已经淘汰。
C-5位 在早期人们认为C-5位被取代会降低化合物的抗菌活性。 研究证明，在此位置上适当的取代还是有益的。结 果显示，C-5位上用氨基取代时，抑制革兰氏阳性及 阴性菌的活性为最高。如：司帕沙星对革兰氏阳性菌 厌氧菌、衣原体有作用，而对结核分枝杆菌的抗菌活 性为最强。 5-氨基取代物的活性还与N-1位取代基有关。当N-1 位上为 2 ，4-二氟苯基和乙基取代基时，将导致其药 物活性降低；当N-1位为环丙基时，则可改善药物对 革兰氏阳性菌的抗菌活性。 此外5-氨基取代物的活性还与C-8位取代基有关。 经比较发现，C-8位用氟取代，效果较好，如：司帕 沙星。而正在开发研制中的HSR-903的C-8位上是用 甲基取代，其抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性分别 为环丙沙星的 8~64倍和2~6倍，且没有光毒性。
C-2位
2-位引入取代基会引起药物活性下降或消失，因为 2位靠近酶结合部位（即3-位），会干扰3-位羧基和4位羰基的共平面，从而改变3-位羧基和4-位羰基的二 面角数值，使药物活性降低，所以2-位多为H。
C-3和C-4位
C-3位的羧基和C-4位的酮基被认为是喹诺酮类药物与 其作用靶酶-细菌的DNA旋转酶相结合的必要部分，因 此是其活性所必需的基团。 有人用磺酸、醋酸等取代C-3位的羧基，结果导致喹诺 酮类药物活性降低；而用其他基团取代C-4位上的酮基， 未能得到有活性的化合物。研究表明C-3位羧基和C-4 位酮基的共平面性是喹诺酮类药物发挥药效的重要前 提条件，因为羧基与酮基上的O及N-1位上的N的电荷 密度与其生物活性具有一致性关系。当羧基与酮基间 的二面角约大于20°时，化合物即失去活性。
（2）拓扑异构酶 IV 拓扑异构酶 IV为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复 制后期姊妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责 DNA的断裂和重接；E亚基催化ATP的水解。氟喹诺酮类药并不 是直接与拓朴异构酶Ⅱ结合，而是与DNA双链中非配对碱基结 合，抑制拓朴异构酶Ⅱ的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口， 从而影响DNA的复制而呈现迅速的杀菌作用。
第四阶段(1997年至今) 此阶段的喹诺酮类药物。如莫西沙星、巴洛沙星、 格替沙星等。与前三代喹诺酮类药物相比，第四 代喹诺酮类药物基本结构中的萘啶环被进行了各 种修饰，并对其所含的氟基团加以改变，从而 使其作用特点又有了改善。
作用特点 1、抗菌谱广，抗菌活性高，对G-菌包括绿脓杆菌 均有较强的抗菌作用，对G+菌、支原体、衣原体 均有良好抗菌作用。 2、对细胞组织穿透力强、易吸收，在体内分布广 泛，血浆蛋白结合率低，血浆半衰期相对较长， 对各组织系统的感染均有良好疗效，多数经尿排 泄，尿中浓度高。 3、细菌对其不易产生耐药性，与其它抗菌药无交 叉耐药性。 4、多数品种半衰期相对较长，给药次数少，便于 使用。 5、不良反应少，大多轻微。
3、外膜通透性下降 由于喹诺酮类药物的作用靶点都存在于菌体内，因此药物必 须进入菌体内才会发挥抗菌效力。药物到达靶位需经细胞外 膜和胞质膜， 后者对于喹诺酮类不构成屏障，因其可通过 简单扩散进入。革兰阴性菌的外膜是用来抵御外来毒物的有 效屏障，某些细菌对抗菌药的固有耐药性即可由此来解释， 这种屏障作用与外膜的膜孔蛋白和脂多糖(LPS)有关。外膜 通透性下降导致对喹诺酮耐药目前仅见于革兰阴性菌，且使 其MIC值提高相对较低，很多时候有其他抗菌药的交叉耐药， 但交叉多不完全， 取决于药的亲(疏)水性。
抗菌作用 氟喹诺酮类药物为广谱杀菌药。 对革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、 肺炎杆菌、绿脓杆菌、巴氏杆菌)、革兰氏阳性菌(如 链球菌、金葡菌、丹毒杆菌)、支原体和厌氧菌均有 效。但对革兰氏阳性菌的作用不如革兰氏阴性菌，尤 其是对革兰氏阳性球菌作用较差。 本类药物的理想杀菌浓度为0.1-10ug/ml，在较高浓度 时杀菌效果降低。此外对链球菌、金葡菌、大肠杆菌 绿脓杆菌等能产生PAE，一般可维持几个小时。
⑤ 1破伤风杆菌；2产气夹膜杆菌；3肉毒杆菌； 4艰难杆菌；5放线菌
抗菌机理 喹诺酮类药物的作用机制主要是通过抑制DNA拓扑异构酶 而抑制DNA的合成，从而发挥抗菌作用。细菌DNA拓朴异构 酶有I、II、III、IV，分两大类，第一类有拓朴异构酶I、 III，主要参与DNA的松解，第二类包括拓朴异构酶II、IV， 其中拓朴异构酶II又称DNA螺旋酶，参与DNA超螺旋的形成， 拓朴异构酶IV则参与细菌子代染色质分配到子代细菌中。大 量研究证实，喹诺酮类药物在细菌细胞内的作用靶位是第2 类拓扑异构酶，即拓朴异构酶Ⅱ和拓扑异构酶IV，拓朴异构 酶I和III对喹诺酮类药物不敏感。多数喹诺酮类药物对革兰 氏阴性菌的作用机制是抑制拓朴异构酶Ⅱ，对许多革兰氏阳 性菌是抑制拓朴异构酶Ⅳ。
X-8位 8-位取代基主要影响抗菌谱和体内抗菌活性。 在8-位引入第二个氟原子，可显著提高抗G－菌和 G+菌的活性，如洛美沙星。当1-位和8-位连接成环， 即三环喹诺酮，明显延长了药物的半衰期，如氧氟 沙星和芦氟沙星。但与此同时，含此类结构的喹诺 酮类药物的光毒性也在增强。引入烷氧基可降低光 毒性，如8位引入甲氧基后与引入卤素原子相比，对 抗G+、G-菌活性影响不大，但是光毒性却大为降 低；引入乙氧基光毒性最低但是抗菌活性降低。此 外5位取代也与光毒性有一定的关系。如司帕沙星， 8位F取代，5位有氨基取代，在喹诺酮类药物中光 毒性最大，小剂量即可引起光敏反应。