高血压病患者左心室肥厚机制的研究进展_张丽萍

高血压病患者左心室肥厚机制的研究进展

张丽萍,郑秋甫

(中国人民解放军总医院心肾科,北京100853)

关键词:高血压;肥大,左心室;基因表达

中图分类号:R544.1 文献标识码:A 文章编号:1009-0126(2002)04-0284-02收稿日期:2001-08-02

作者简介:张丽萍,女,1962年5月生,山西省交城县人,副主任医师,

副教授,硕士,从事老年心血管内科专业。

左心室肥厚(LVH )是高血压状态下减少室壁张力,维持心脏功能的一种代偿,是高血压的主要并发症之一,作为心血管疾病的独立危险因子已成为共识。一旦临床确诊有LVH 则预后较差

[1]

。Framingham 研究表明45岁以上男子心

电图出现LVH 表现后,6年死亡率40%。高血压LVH 患者易发生心力衰竭、心律失常、冠心病等,猝死率较高。1　LVH 时心脏的组织学改变

LVH 是心肌及其间质对生长因子的一种应答反应,是机体一系列基因表达异常的结果。LVH 时不仅心肌细胞肥大且常伴心肌间质的结构异常。两者有各自的调控系统。正常心肌细胞分合成型(胚胎型)及收缩型(成人型),前者心肌细胞可以增殖,数量增多。后者心肌细胞可以肥大但无数量增加。心肌细胞肥大时心肌细胞表型变化,体积增大,心肌细胞内收缩蛋白类型改变。正常时心肌间质胶原纤维互相连结共同构成三维网络结构,其生理作用有:(1)对心肌细胞起支持作用,维持心肌的正常结构;(2)包绕在心肌细胞周围,防止其过度伸展而断裂;(3)协调心肌细胞间力的传递;(4)储能以供心肌细胞再伸展。LVH 时心肌间质发生改造,心肌间质原有纤维增粗,新胶原沉积于原缺乏胶原的间质内,胶原体积比例增大,导致正常网络结构破坏,发生间质纤维化。高血压早期,间质纤维化不伴有心肌细胞坏死,称反应性纤维化;高血压晚期心肌细胞坏死,纤维组织替代而发生修复性纤维化。

2　LVH 时细胞内信息传递及基因表达的调节

2.1　信息传递　影响心肌肥厚的主要激素和生长因子有甲状腺素、肾上腺素、肾素-血管紧张素、内皮素(ET )、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍化生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子等。心脏负荷、神经刺激、缺血损伤可促进这些激素和生长因子的产生。各种因素通过激活蛋白激酶A 及蛋白激酶C ,然后共同激活一系列激酶,导致心肌细胞蛋白合成增多,心肌细胞肥大[2,3]。

蛋白激酶C 的激活:ET 、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、新福林、心肌受到牵张、心肌细胞α1受体的激活等因素可通过G 蛋白激活磷酸肌醇特异性磷脂酶C ,水解4,5-二磷酸肌醇为1,4,5-三磷酸肌醇及二酰基甘油,后者可激活蛋白激酶C 。

蛋白激酶A 的激活:异丙肾上腺素、毛喉素、二丁基cAMP 、异丙基甲基黄嘌呤及心肌细胞的β受体激活等因素可通过G 蛋白激活腺苷酸环化酶(Adenylyl Cyclase )使第二信使cAMP 产生增加,激活蛋白激酶A 。蛋白激酶A 及蛋白激酶C 共同可激活raf -1激酶,此酶依次激活丝裂素蛋白激酶激酶、丝裂素蛋白激酶、S6激酶,后者使S6蛋白磷酸化,使40S 核蛋白体上的心肌细胞内蛋白合成增加。

2.2　基因表达　心肌细胞受到各种刺激后可引起早期及晚期基因表达[4],早期应答基因主要有:c -fos 、c -myc 、c -Jun 、Egr -1。心肌细胞受到牵拉,c -fos 反应最突出,可增加20倍,余3种基因只是增加3倍。当心肌细胞受到牵拉15min ,这些基因开始增加,30min 达到高峰,240min 恢复正常。晚期应答主要是肌球蛋白重链由v1(α肌球蛋白二聚体)变为v3(β肌球蛋白二聚体),使心肌收缩更有效。另外α肌动蛋白的mR -NA 在心肌超负荷时表达也增加,有些研究表明肌浆网上Ca 2+-ATP ase mR NA 在心脏超负荷时表达也增加。3　LVH 的类型

根据左心室相对厚度及左心室质量指数(LVM I )将左心构型分为(1)正常构型:左室壁相对厚度及LVMI 正常;(2)向心型重构:左室壁厚度增加及LVMI 正常;(3)向心型肥厚:左室壁厚度增加及LVMI 增加;(4)离心型肥厚:左室壁厚度正常及LVMI 增加。在一组高血压病患者中,52%患者左室构型正常,13%向心型重构,8%向心型肥厚,27%离心型肥厚,另外还有非相对称性室间隔肥厚、左室壁肥厚也是高血压性LVH 的一种类型,提示高血压病患者左心室可出现多种几何构型变化,左室向心型重构及离心型肥厚比典型的向心型肥厚更常见[5]。4　LVH 的临床评价

几种无创伤法均可测定LVM I ,心电图敏感性低,如美国高血压检测与计划报道LVH 的发生率只有5%,而超声心动图测量LVH 可高达17%～42%,应用M 型超声心动图测量乳头肌水平左心室短轴切面,左心室后壁与左心室内径比值(舒张期)≥0.45为LVH [正常值(0.33±0.06)],室间隔厚度>12.2mm 。另外美国超声协会推荐:左室质量[LVM (g )]=0.8×[1.04(舒张末期室间隔厚度+舒张末期左心室内径+

左心室舒张末期后壁厚度)3

-舒张末期左心室内径3]+0.6;

LVMI (g m 2)=左心室质量 体表面积。

上海高血压研究所张维忠教授对5437例连续检测的高

31.6%。当高血压病患者左心室明显扩大和节断性室壁运动异常,计算心肌LVM I应选用二维超声心动图。超速CT及磁共振成像是评价LVM的新技术,目前还是未广泛应用,仍须进一步验证在测定LVM时较二维超声心动图更准确。

5　LVH的危害

随着LVH的加重,可带来下列危害:(1)心力衰竭:LVH 时左心室弹性及顺应性下降,僵硬度增加,导致左心室舒张功能障碍,左心室充盈受限,随之心房加强收缩,心房增大,若心房加强收缩不能代偿左心室充盈不足时,出现肺静脉高压以维持心输出量,此时舒张功能不全表现为肺充血。压力及容量负荷长期超载使心肌收缩力下降,每搏量、心输出量下降。(2)冠状动脉储备受损:高血压时冠状动脉壁透明变性,内膜纤维组织增生,管腔硬化狭窄及冠状动脉扩张潜力下降,另外左心室肌量增加需要更多的供血。(3)室性心律失常:大量资料证明高血压是非风湿性心房颤动及室上性心律失常的主要原因,高血压无LVH者与血压正常者比较,室性心律失常明显增加,如果合并LVH,室性心律失常发生会增加4倍,从而增加死亡率。肥厚的心肌心室颤动阈值低、心肌缺血、心肌纤维化影响心肌电活动[6～8]。

6　LVH的消退及好处[9～18]

各种抗高血压病的药物,降压作用大致相同,但LVH消退作用差别很大,关于抗高血压病的药物逆转LVH方面研究很多,Cruickshank等[9]认为血管紧张素转换酶抑制剂及甲基多巴对LVH消退作用最强,其次α1受体阻滞剂,二氢吡啶类钙离子拮抗剂,β受体阻滞剂室壁消退作用也非常显著,再次为利尿剂,血管扩张剂(如肼苯哒嗪)。长压定无效。Schmieder及M esserli[11]报道血管紧张素转换酶抑制剂与钙离子拮抗剂合用能有效地逆转LVH,比β受体阻滞剂及利尿剂更有效,β受体阻滞剂与血管紧张素转换酶抑制剂合用于高血压并左心室功能不全的患者比较好。Nunez等[15]及Kojima 等[16]报道血管紧张素II受体拮抗剂能有效地使LVH消退,与血管紧张素转换酶抑制剂类似,但比β受体阻滞剂及利尿剂强。抗高血压治疗可改善收缩舒张功能及心肌缺血,减少室性心律失常,从而减少猝死率,但由于不同实验室选择患者的年龄、性别、病程、所用药物及治疗时间长短不一样,结果也不完全一样,有待大规模、长时间的观察和研究,才能明确LVH消退时对心血管发病及死亡率的影响。

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