新药贝伐单抗的临床应用进展

新药贝伐单抗的临床应用进展

陈万灵综述，欧阳学农审校（南京军区福州总医院，福建福州350025）

摘要：血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成过程中起着关键作用，并已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。贝伐单抗为重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，其治疗肿瘤具有良好的效果。目前，FDA已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。现就贝伐单抗在多种恶性肿瘤中的临床应用作一综述。

关键词：贝伐单抗；血管内皮生长因子；靶向治疗；肿瘤

中图分类号：R730.53文献标识码：A文章编号：1004-0242（2010）08-0534-06 Clin ica l Prog re s s in Ne w Dru g Be va cizu m a b

C HEN Wa n-ling,O UY ANG X ue-no ng

（Fuzho u G e ne ra l Ho sp ita l,Na njing Milita ry C o m m a nd,Fuzho u350025,C hina）

Abstract:Vascular endothelial growth factor(VEGF)plays a critical role in tumor an-giogenesis and has become an important target for anticancer treatment.Bevacizu-mab,a recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody,has proven benefi-cial to cancer therapy.Currently,Bevacizumab was approved by the Food and Drug Administration(FDA)for first-line treatment in metastatic colorectal cancer,metastat-ic breast cancer,advanced non-small cell lung cancer and metastatic renal cell carci-noma.In addition,there are some evidences for its challenging efficacy in treatment of other solid tumors,such as hepatocellular carcinoma,gastric cancer,esophageal cancer and so on.The current clinical application of bevacizumab in variety of malig-nancies are reviewed.

Key words:bevacizumab;vascular endothelial growth factor;targeted therapy;

neoplasms

目前认为血管的生成在肿瘤的发生发展过程中起着关键作用[1]。在血管的生成过程中，血管内皮细胞生长因子（VEGF）与其受体（VEGFR-1或Flt-1和VEGFR-2或Flk-1/KDR）结合激活酪氨酸激酶受体，从而诱导血管生成。研究表明[2,3]，VEGF与其受体在肿瘤中存在过表达。因此抑制血管生成治疗成为抗肿瘤治

疗的一种新策略。贝伐单抗

（Avastin，阿瓦斯汀）是全世界第

一个被批准用于抑制血管生长的

单克隆抗体药物，它能特异性阻

断VEGF的生物效应，抑制肿瘤

内血管新生，延缓肿瘤生长和转

移。至今，美国FDA已经批准贝

伐单抗用于转移性结直肠癌的

一、二线治疗以及转移性乳腺癌、

晚期非小细胞肺癌、转移性肾细

胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐

单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他

恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞

的结果。现就贝伐单抗在多种恶

性肿瘤中的临床应用作一综述。

1结直肠癌（CRC）

1.1贝伐单抗一线治疗转移性

结直肠癌

Hurwitz等[4]进行了贝伐单抗

联合依立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸

收稿日期：2010-02-11

通讯作者：欧阳学农

E-mail:oyxn@

钙(IFL)一线治疗转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的Ⅲ期临床试验，将入组813例患者随机分为IFL+安慰剂组及IFL+贝伐单抗组。结果显示，两组有效率（RR）分别为34.8%和44.8%（P=0.004），中位生存期（OS）分别为15.6个月和20.3个月（P<0.001），无进展生存期(PFS)分别为6.2个月和10.6个月（P<0.001）。可见，IFL+贝伐单抗组在RR、OS、PFS均高于对照组，贝伐单抗可提高IFL的疗效，与贝伐单抗相关的不良反应只有高血压，且易控制。该研究结果提示贝伐单抗用于mCRC的一线治疗疗效显著。

随后Saltz等[5]进行Ⅲ期临床研究（NO16966）比较了1401例卡培他滨+奥沙利铂（CapeOX）或FOLFOX-4联合或不联合贝伐单抗一线治疗mCRC的临床疗效，结果为联合贝伐单抗组与不联合贝伐单抗组的PFS分别为9.4个月、8.0个月（P=0.0023），OS分别为21.3个月、19.9个月（P= 0.077）。可见，贝伐单抗的加入可延长患者的PFS，但对OS的影响不明显。综上可见，贝伐单抗联合化疗一线治疗mCRC，可提高RR、PFS，但对于OS的影响存在不确定性。

1.2贝伐单抗二线治疗mCRC

Giantonio等[6]进行ECOG 3200研究，该研究将829例依立替康抵抗性mCRC患者随机分为FOLFOX-4+贝伐单抗、FOL-FOX-4、单用贝伐单抗三组。结果显示，FOLFOX-4+贝伐单抗组与FOLFOX-4组的OS分别为12.9个月、10.8个月（P=0.0011），单用贝伐单抗组OS为10.2个月；PFS 分别为7.3、4.7、2.7个月（前两者

比较P<0.001）；三者的RR分别

为22.7、8.6%、3.3%（前两者比较

P<0.001）；与贝伐单抗相关的不

良反应主要为高血压、出血、呕吐

等。该研究证实了贝伐单抗联合

FOLFOX-4方案二线治疗mCRC

安全有效。

1.3贝伐单抗联合其他靶向药

物治疗mCRC

BOND-2临床试验[7]成功后，

随之进行了一系列含贝伐单抗的

双元靶向药物治疗mCRC的Ⅲ

期临床研究。但这些临床试验却

出现严重的毒副反应，且发生率

较高。不论是在帕尼单抗/贝伐单

抗联合化疗治疗mCRC的研究[8]

或是在西妥昔单抗/贝伐单抗联

合化疗的研究中[9]，还是在厄洛替

尼/贝伐单抗联合FOLFOX一线治

疗mCRC的Ⅱ期临床试验中[10]，均

未得到预期的结果[8~11]，相反出现

了不能接受的毒副反应。因此，两

种靶向药物联合应用的治疗效果

受到了质疑。

1.4贝伐单抗在CRC辅助治疗

的应用

Wolmark等[12]进行Ⅲ期临床

试验(NSABP C-08)以评价贝伐单

抗在CRC辅助治疗中的作用。该

研究共纳入2710例Ⅱ期或Ⅲ期

结肠癌患者，随机给予奥沙利铂/

LV/5-Fu(mFOLFOX6)(12周期)，或

mFOLFOX6(12周期)联合贝伐单

抗(用药时间为1年)进行术后辅

助治疗；主要研究终点为无病生

存期(DFS)。该研究中位随访3年

结果显示，联合贝伐单抗组和单

独化疗组的DFS率分别为77.4%

和75.5%(HR=0.89，P=0.15)，即有

无贝伐单抗对DFS并无显著影

响。该研究分阶段数据显示，贝伐

单抗联合化疗随访1年期内(即

贝伐单抗治疗期内)，贝伐单抗较

单纯化疗显著改善结肠癌患者

DFS达67%(HR=0.60，P=

0.0004)；而随着随访时间延长，该

DFS获益逐渐减少：随访第3年，

贝伐单抗组较单纯化疗组，DFS

改善仅为15%(HR=0.87，P=

0.08)。这一结果似乎提示，如果延

长贝伐单抗用药时间患者就有可

能从结肠癌辅助治疗的3年无病

生存中获益。根据这一研究结果

的提示，贝伐单抗对VEGF的抑

制作用可能存在时间依赖性。

2乳腺癌

2.1贝伐单抗一线治疗转移性

乳腺癌

Ⅲ期临床研究E2100[13]是贝

伐单抗治疗乳腺癌的关键性研

究，该研究表明贝伐单抗联合紫

杉醇治疗转移性乳腺癌

（metastatic breast cancer，mBC）可

协同增加疗效，其不良反应患者

可耐受。因此贝伐单抗联合紫杉

醇被批准为一线治疗mBC。随后

进行的另一项Ⅲ期临床试验

(AVADO)[14]再次验证了贝伐单抗

治疗的临床获益。该研究将736

例复发或mBC患者随机分成3

组，分别接受多西他赛+安慰剂、

多西他赛联合不同剂量的贝伐单

抗(7.5mg/kg、15mg/kg)治疗。结果

显示，安慰剂组中位PFS为8.0

个月，7.5mg/kg贝伐单抗联合治

疗组为8.7个月(HR=0.69，P=

0.0035)，15mg/kg贝伐单抗联合

治疗组则获益更显著，为8.8个

月(HR=0.61，P<0.0001)。另外，贝

伐单抗治疗也同样显著提高了总