毒理学 毒理12预防整理8章以后

第八章外源化学物致癌作用

1.名词解释:化学致癌物、化学致癌作用、直接致癌物、间接致癌物、终致癌物、促癌（长）剂

2.化学致癌的三个过程及主要特征

3.试述化学毒物致癌的机制（体细胞突变学说和非突变致癌机制）

4.试述化学毒物致癌分子事件

5.化学致癌物分类

6.化学致癌物筛查方法。啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。

一、名词解释

1.化学致癌物(chemical carcinogen)：指具有化学致癌作用的化学物质，大多数是亲电子活性产物。

2.化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。

3.直接致癌物（direct carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌，大多为亲电子反应物。

4.间接致癌物（indirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。约95％化学致癌物属此类。

5.终致癌物 (ultimate carcinogen)：近致癌物进一步代谢活化形成的具有致癌作用的代谢物。

6.促癌（长）剂：本身无致癌性，给以遗传毒性致癌物后再给以促长剂可增强致癌作用，也可促进“自发性”转化细胞发展成癌。

二、简答

1.化学致癌的三个过程及主要特征

答：（1）引发阶段：体细胞在各种致癌因素作用下，发生基因突变或表观遗传学变异，成为引发细胞的阶段。

引发阶段的主要特征（③，④不用记）：①不可逆性；②引发细胞在形态学上无法识别；（△③对外源性化学物质和其他化学因素敏感④引发细胞可能自发(内源性)启动；）⑤常积累一系列的基因突变；⑥剂量-反应关系良好，但很难确定阈值；

（2）促长阶段：引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。(最经典的促长剂是:佛波酯,TPA)

促长阶段的主要特征：①反复使用促长剂才能刺激细胞分裂，形成肿瘤；②促长剂的作用相对短暂，且是可逆的；③引发剂与促长剂共同作用才会引起肿瘤，且引发必须发生在促长之前。

（3）进展阶段：进展剂作用下，由良性肿瘤转变成恶性肿瘤，进一步演变成更具恶性表型或侵袭特征肿瘤的过程。

进展阶段的主要特征：①细胞自主性和异质性增加、生长加速、侵袭性加强、出现浸润和转移的恶性生物学特征；②细胞表现出不可逆的遗传学改变；③核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞生长和恶性表型的发展。

△2.试述化学毒物致癌的机制（体细胞突变学说和非突变致癌机制）

答：（1）体细胞突变学说：代谢活化、DNA加合物、癌基因和原癌基因及抑癌基因、DNA 修复与化学致癌

【选择等题考点】

DNA加合物结合位置，鸟嘌呤N-7位最敏感。

DNA加合物，可作为人类接触致癌物生物学标记。

遗传毒性致癌物主要通过原癌基因突变激活为癌基因或/和抑癌基因突变失活引起致癌作用原癌基因显性基因，1等位基因突变即可显示致癌效应。

抑癌基因失活涉及2个等位基因突变。

（2）非突变致癌机制：【记5个标题】表观遗传变异、细胞异常增生、免疫抑制、内分泌激素失衡、过氧化酶体增殖剂激活受体

3.试述化学毒物致癌分子事件【填空4个】

答：①基因突变②端粒调控与细胞永生化

③细胞周期调控紊乱④细胞凋亡与肿瘤发生

4.化学致癌物分类

答：（一）根据对人类和动物致癌作用分类：致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足、致癌性证据阴性(没有）

（二）按化学致癌作用模式分类

（1）遗传毒性致癌物：直接致癌物、间接致癌物

直接致癌物：烷化剂：芥子气、环磷酰胺；无机致癌物：金属元素、非金属元素，砷、铬、镍及其化学物；双氯甲醚：工业化学品。

间接致癌物：多环芳烃:以苯并芘为代表, 烧烤、油炸、熏制食品；芳香胺类:如乙萘胺、联苯胺；亚硝胺：变质的蔬菜及食品；真菌毒素:黄曲霉毒素

（2）非遗传毒性致癌物：促癌（长）剂、内分泌调控剂、细胞毒剂、免疫抑制剂、过氧化物酶体增殖剂、固态物质。

【以下选择考】

①促长剂：如佛波酯、巴豆油②内分泌调控剂：如己烯雌酚

③细胞毒剂：氯仿④免疫抑制剂

⑤过氧化物酶体增殖剂⑥固态物质：如塑料，石棉等

5.化学致癌物筛查方法。啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。

答：

（1）△化学致癌物筛查的基本方法：定量构效关系分析、遗传毒性试验、细胞恶性转化试验、哺乳动物致癌试验、促癌剂的检测、转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用、人群肿瘤流行病学研究。

△a,遗传毒性试验:无法检出非遗传毒性致癌物。致突变试验阳性提示受试物可能是遗传毒性致癌物，也可能是遗传毒性非致癌物。

△b,细胞恶性转化试验：既可筛查遗传毒性致癌物，也可检测非遗传毒性致癌物。

细胞恶性转化试验的三类细胞：①动物原代细胞②动物细胞系③病毒感染的永生化细胞【记】c,动物短期致癌试验有4种：①小鼠肺肿瘤诱发试验； 30周②雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验；6个月③大鼠肝转变灶试验； 8～14周④小鼠皮肤肿瘤诱发试验；20周

△d,哺乳动物长期致癌试验

1）动物选择：物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。

性别：雌雄各半。年龄：刚断乳动物

2）动物数量：每组雌雄至少50只，共100只。

3）【大题】剂量选择:一般设3个染毒剂量组和1个对照组。

高剂量:发生肿瘤剂量组, 最大耐受剂量(MTD，LD0 )

中剂量:阈剂量组, 高剂量1/2或1/3（按等比级数下推）

低剂量:无作用剂量组, 中剂量1/2或1/3。

4）试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况小鼠最少1.5年，大鼠2年。

5）结果的观察、分析和评定：

【记】主要的分析指标有（1）肿瘤发生率（2）多发性（3）潜伏期

以上3种指标只要有1项与对照组有差异，并存在剂量-反应关系时，可判定为阳性结果。e,人群肿瘤流行病学研究:是确定人类致癌物的唯一方法。

三、例题

1.关于癌症病因的下列叙述中，不正确的是 D

A．癌症是由多种病因诱发的

B．机体发生癌症的内在原因有遗传因素

C．机体发生癌症的外在原因包括物理因素、化学因素和生物因素

D．人类癌症 90％与环境因素有关，其中主要是辐射致癌和病毒致癌

E．人类癌症 90％与环境因素有关，其中主要是化学因素

2.关于进展阶段特点，不正确的是 C

A．在进展阶段，良性肿瘤发展为恶性肿瘤

B．进展剂可使已促长的细胞进入进展阶段

C．进展剂的作用是可逆的

D．进展剂一般具有致突变性

E．进展阶段主要的遗传学改变为核型的不稳定性

3.关于癌基因致癌的叙述，错误的是 E

A．细胞内存在原癌基因，在正常细胞中原癌基因的表达不引起恶性突变

B．正常细胞中的原癌基因必须经过活化，才能导致细胞的恶性转化

C．已鉴定了多种病毒癌基因，每一种都能在细胞中有相应的原癌基因，因此病毒是癌症发生最重要病因

D．原癌基因的活化机制主要为点突变、基因扩增和染色体断裂

E．正常细胞至少需要原癌基因两次突变才能转变为肿瘤细胞

4.关于非遗传毒性致癌物的叙述，不正确的是C

A.不具有DNA反应活性

B.在大多数遗传毒理学试验中为非致突变物

C.经代谢活化可形成亲电子剂

D.一般具有可检测的阈剂量

E.作用一般是可逆的，需长期染毒