新型降糖药物的研发和展望-

Full analysis set; 1 The pooled analysis was the primary endpoint; 2 From 16 weeks onwards; [ ] = 95% confidence intervals; Hypoglycaemia was defined as rates of self-reported confirmed hypoglycaemia (plasma glucose <3.1mmol/L or severe hypoglycaemia requiring assistance) and nocturnal confirmed hypoglycaemia (00:01-05:59 incl.). IDeg: insulin degludec, IGlar: insulin glargine, T2DM: type 2 diabetes, T1DM: type 1 diabetes Source: Ratner et al. ADA 2012, Poster 387
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RHA Becker. Diabetes technology&Therapeutics.2007;9(1):109-121.
谷赖胰岛素独特无锌稳定机制
有锌胰岛素制剂中锌离子的作用 • 使二聚体缔合成六聚体，减少单体的破坏变性， 保持胰岛素的稳定性
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谷赖胰岛素无锌机制
• 氨基酸替换后形成了谷赖胰岛素独特的分子结构， 提供了单体稳定性的基础 • 通过添加聚山梨醇酯20而防止 单体变性
老年儿童、不同临床合并情况等
•
临床研究确认不同治疗组合 对终点事件的影响
确定目标
筛选上市
优化方案
确定生物标记物与终点事件的关系是临床究的起点 以Framingham研究为例---流行病学
• • 1948年启动 1960年代 – 吸烟可增加心脏事件风险 – 胆固醇升高可增加心脏事件风险 – 血压升高可增加心脏事件风险 – 运动可降低心脏事件风险 – 肥胖可增加心脏事件风险 • 1970年代 – 血压升高可增加卒中风险 – 绝经后妇女，心脏事件风险增加 – 精神因素影响心脏事件风险 1980年代 – 高HDL-C伴随着低心脏事件风险 1990年代 – 左心室扩大与卒中风险增加有关 – 高血压可进展为心衰
新型降糖药物的研发和展望
药物研发的过程
验证药物干预能够带来终点 事件的获益（4期） 筛选确认候选化合物
确认生物标记 物与终点事件 的关系
流行病学 动物研究 离体研究
• •
经过临床前及1-2-3 期临床试验，验证药 物干预对生物标记物 的有效性及其安全性
临床研究确认目标药物对终 点事件的影响（常规目标人群） 临床研究确认目标药物/治疗 方案对不同人群终点事件的影 响
• •
•
2000年后 – 正常血压（收缩压120-139mmHg;舒张压80-89mmHg）/高血压前期可增加心血管事件风险 – 肥胖是心衰的危险因素 – 血醛固酮水平可预测高血压 – 相关基因组研究确认心血管事件相关基因（如房颤等）
从纷繁复杂的现象中找到干预靶点
Genomic and Personalized Medicine,Elsevier,2012, Molecular medicine, chapter 4,omics
GLP-1 类似物/受体激动剂
• 艾塞那肽/艾塞那肽缓释 – Amylin/Eli Lilly → BMS/AZ • 利拉鲁肽 • Lixisenatide---Sanofi • Albiglutide--GSK • Duraglutide—Eli Lilly • Semaglutide--NovoNordisk
1997年
第一个格列酮 类药物——曲 格列酮上市
2007年
第一个DPP IV 抑制剂上市
二十世纪
二十一世纪
RB Tattersall,et al.Textbook of Diabetes, Fourth Edition, 2010; Chapter 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2009 November; 32(Supplement_2): S223–S231.
神经递质功能异常
作用机制明确 在国内已上市或接近上市
• 肠促胰素为基础的治疗药物
– DPP-IV抑制剂 – GLP-1类似物/受体激动剂
wenku.baidu.com
• 新型胰岛素类似物
– 长效 – 速效
• 抑制肾小管对葡萄糖的重吸收
– SGLT-2抑制剂
以肠促胰素为基础的药物
DPP-IV 抑制剂
• • • • • • 西格列汀--MSD 维格列汀--Novartis 沙格列汀—BMS/AZ 利拉列汀—BI/Eli Lilly 阿格列汀--Takeda 每周一次 – Trelagliptin succinate-Takeda – MK-3102---MSD
脂解作用增强
Islet a-cell
高血糖
葡萄糖 重吸收增加
肝糖生成输出增加
葡萄糖摄取減少 神经递质功能异常 Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. 2009 Apr;58(4):773-95.
FDA报告： Degludec 对主要心血管终点事件的 影响
主要心血管事件的定义 • 心血管死亡 • 卒中 • 心肌梗死
FDA报告：
Degludec 对主要心血管复合终点事件的影响
主要心血管事件的定义 • 心血管死亡 • 卒中 • 心肌梗死 • + 不稳定心绞痛
FDA 有关degludec 3期临床试验结果 心血管终点的评估
2型糖尿病高血糖的病理生理机制 八重奏
胰岛β -細胞 胰岛素分泌障碍
Islet bcell
肠促胰素效应减弱
脂解作用增强
胰岛α -細胞 胰高血糖素增加
迫切需要新型降糖药物以实现个体化治疗 高血糖
葡萄糖 重吸收增加
Islet acell
肝糖生成输出增加
葡萄糖摄取減少
Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. 2009 Apr;58(4):773-95.
AUC0-1h(mg/kg)
80 60 40 20
p=0.0237
69.22 45.95
0
一项在中国进行的随机、开放、交叉 对照研究，纳入共20名健康男性，通 过高胰岛素正糖钳夹试验，评价谷赖 胰岛素与赖脯胰岛素的PK/PD.（PI： 宁光教授）
艾倍得®
赖脯胰岛素
8
葡萄糖输注率(mg/kg/min)
糖尿病治疗药物的不断进步
第一个人胰 岛素合成并 应用于临床 第一个磺脲类药 物——磺胺丁脲 应用于临床 第一个α -糖苷 酶抑制剂上市 第一个GLP1类似物上市
1922年
1955年
1990s
2005年
1926年
研制出第一个口 服降糖药物—— 癸烷双胍
1959年
第一个双胍类药 物——苯乙双胍 应用于临床
Bakaya DL,Radziuk J,Havel HA,et al.Protein Sci.1996;5:2521-2531.
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谷赖胰岛素以单体和二聚体形式迅速扩散
六聚体
有锌胰岛素
（如赖脯胰岛素、 门冬胰岛素等）
二聚体
单体
无锌胰岛素
（艾倍得®： 谷赖胰岛素）
中国I期临床研究显示： 谷赖胰岛素比赖脯胰岛素起效更快
由于心血管安全性顾虑， FDA要求补充有关心血管安全性数据
FDA report for degludec ,8,Nov,2012
即将上市的速效胰岛素
谷赖胰岛素独特的分子结构
B3位门冬酰胺替换为赖氨酸； B3位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位赖氨酸替换为谷氨酸， B29位赖氨酸替换为谷氨酸，形 形成谷赖胰岛素 成谷赖氨基酸
治疗12周后FPG的变化：两组间比较无差异
P=NS P=NS P=NS P<0.05
9 8.8 8.6 8.4 8.2 8 7.8 7.6 7.4 7.2 7
中国III期临床研究显示：
P>0.05 P<0.05 P<0.05
标准餐后2小时血糖(mmol/L)
P<0.05 P<0.05 8.82
9 8.8 8.6 8.4 8.2 8 7.8 7.6 7.4 7.2 7
• 利拉鲁肽--LEADER
• Lixisenatide--ELIXA • Duraglutide--REWIND
• 阿格列汀—EXAMINE
• 等
• 等
2013年2月25日：incretin为基础的治疗药物可能增加胰腺炎的风险
2013年2月26日
• 以上证据来自回顾性研究 • 目前有9项正在进行的前瞻性研究即将证实incretin为基础的治疗药物 的安全性 2013年2月27日
8.7
11 10.5 10 9.5 9 8.5 8 7.5 7
10.64 10.19
10.94 10.37
8.56
8.58
HbA1c（％）
7.89
7.88
FPG(mmol/l)
7.7
7.85
谷赖胰岛素组
赖脯胰岛素组
谷赖胰岛素组
赖脯胰岛素组
谷赖胰岛素组
赖脯胰岛素组
治疗12周后A1C的变化：两组间比较无差异
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.
作用机制明确 需进一步评估可能的心血管获益/风险
DPP-IV 抑制剂
• 西格列汀--TECOS
GLP-1 类似物/受体激动剂
• 艾塞那肽/缓释--EXSCEL
• 维格列汀--？
• 沙格列汀--SAVOR-TIMI • 利拉列汀--CAROLINA
谷赖胰岛素组葡萄糖输注率 率 赖脯胰岛素组葡萄糖输注率
6
4 2
60
Chao M,et al.Endocrine. 2010 Aug;38(1):48-52
时间（min）
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谷赖胰岛素在健康人群中， 起效快于门冬胰岛素
一项随机、双盲、交叉研究，涉及12名18-65岁的健康志愿者，通过葡萄糖钳夹接受皮下注 射0.2U/kg谷赖胰岛素或门冬胰岛素
JAMA Intern Med. 2013;():1-6. doi:10.1001/jamainternmed.2013.2720
Degludec 与甘精胰岛素的 头对头对比
• 低血糖标准：血浆糖水平低于3.1 mmol/L 或严重低血糖需要他人协助 • 胰岛素剂量滴定目标：早餐前血糖 3.9-5.0 mmol/L
新药从确认化合物到中国需要20年时间
中国SFDA 批准试验 1-3期试验新 药批准药品招 标进药
5+ Yrs
糖尿病研究的认识进展
J. J. Nolan & K. Fæ rch,Diabetologia (2012) 55:2863–2867
糖尿病治疗的现在和未来---P4 Medicine
• • • •
GIRmax-t10%2（分钟）
p=0.0421 AUC-GIR-0-30 min1
p=0.0146
1AUC-GIR-0-30
min: 给药后0-30分钟葡萄糖输注曲线下面积
2GIRmax-t10%：至最大葡萄糖输注率10％所用时间
谷赖胰岛素代谢效应、起效速度均显著优于门冬胰岛素
Arnolds S, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010;118:662-4.
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谷赖胰岛素和赖脯胰岛素对糖尿病患者的血糖控制相似
多中心、随机、对照、开放研究，484例糖尿病患者(1型34例，2型450例)，按3:1随机给予 谷赖胰岛素(363例)或赖脯胰岛素(121例)每日3次联合甘精胰岛素每次1次治疗，比较两组治 疗12周后HbA1c、血糖变化、低血糖发生率等。(PI：杨文英）
Predictive Preventive Personalized Participatory
可预测 可预防 个体化 共同参与
以达到Patient empowerment （患者赋能）!!
2型糖尿病高血糖的病理生理机制 八重奏
胰岛β -細胞 胰岛素分泌障碍
Islet b-cell
肠促胰素效应减弱 胰岛α -細胞 胰高血糖素增加