固定剂量复方制剂及其研发现状_陈莉娜
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因此单组分药品已有 和相同剂量新的 FDCs 产品， 良好的质量、 确切的安全性和有效性的临床前和临 床评价和证据。 2． 3 FDCs （ 3） 所含单个活性物质的质量、 安全性 和有效性已经得到确认 （ 已注册药品 ） ， 但未见联合 用于治疗原适应症的临床评价和证据的新 FDCs 产 品。根据情况不同 FDCs （ 3） 可分为： ① FDCs （ 3． 1） ， 具 有新适应症的新 FDCs 产品； ② FDCs （ 3． 2） ， 不同治疗 FDCs 产品的剂量一般较原单 剂量的新 FDCs 品种， 组分药品偏小或缩小。 2． 4 FDCs （ 4） 含有 1 个或多个新化合物的新 FDCs 产品。 packaged fixeddose 组合包装固定剂量药品 （ cocombinations， cpFDCs） ： 1 个组合包装的药品包括 2 个或更多的单独制剂。 ① 组合包装的药品可以是 注册分类 1 ～ 4 中的任意一类。② 对于组合包装药 品中 的 所 有 药 品， 都 要 求 一 套 完 整 的 质 量 数 据。 ③ 组合包装中 1 个或多个单独药品已经获准上市， 那么质量数据通常就仅限于这些单独的药品组合包 装在一起时的稳定性。 3 3． 1 复方药品研发的意义与特点 复方药品研发的必要性 在治疗和控制危害 人类最严重的疾病， 特别是感染性疾病中， 联合用药 和复方药品的作用无可取代， 例如最具威胁性的感 ［10 ］ ［11 ］ ［12 ］ （ HIV 、 感染 疟疾 和结核 ） 的治 染性疾 病 联合用药和 FDCs 明显 疗。在心血管疾病治疗中， ［13 ］ ［14 ］ ［15 ］ 改善了高血压 、 心力衰竭 、 缺血性心脏病 等 疾病的治疗现状， 例如定时服用复方降压药已成为 高血压患者满意控制血压， 防治并发症的首选治疗 方案。但是 FDCs 的开发和应用的必要性仍未引起 药政管理部门、 新药研发单位、 制药企业应有的重 视。药物相互作用引起的疗效改善和不良反应增加 均为常见现象， 完全依靠临床医师和临床药师掌握 临床用药迫切 复杂的药物相互作用规律并不现实， 需要合理的联合用药和依从性更好的 FDCs 来规避 不良反应和提高疗效。 3． 2 复方药品研发的合理性和可行性 FDCs 的研
［ 摘要］ 固定剂量复方制剂或复方药品是多活性组分固定剂量制剂 ， 其目的是利用药物相互作用的有 。 益因素改善和提高药物的整体治疗效应 复方药品研发目前已成为突破药物研究瓶颈的新出路之一 。本文 注册分类、 研发现状进行简要综述。 就目前复方药品的定义、 ［ 关键词］ 固定剂量复方制剂； 复方药品注册分类； 研发现状 ［ ［ ［ 中图分类号］ R943 文献标志码］ A 文章编号］ 1003 － 3734 （ 2013 ） 15 － 1779 － 06
Chinese Journal of New Drugs 2013 ， 22 （ 15 ）
·综述·
固定剂量复方制剂及其研发现状
1， 2 1， 2 2 陈莉娜 ， 袁秉祥 ， 王 冰 （ 1 西安交通大学医学院药理学系， 西安 710061 ； 2 陕西省新型治疗疫苗工程技术研究中心 ， 西安 710061 ）
高科技、 高风险、 长周期、 高投入、 高回报的事业。新 药研发成功率连续 30 年降低， 使得美国食品药物管 FDA ） 已开始反 理局（ Food and Drug Administration， 思现行的新药研发路线的缺陷， 努力寻找新的出路 0 期临床试 和新的药物研究模式， 例如转化医学、 验、 基于模型的新药研究、 天然药物 （ 包括中药 ） 模 式、 复方药品研发等， 并加紧新药模拟创新研发和治 ［2 ］ 疗性疫苗等研究 。 我国“重大新药创制 ” 科技重 “十二五” 大专项 计划 2012 年新增课题申报指南上 明确提出鼓励具有突出临床价值或明显协同作用的 ［3 ］ 固定剂量比例的复方新药研究 。 本文就目前复 方药品的定义、 注册分类、 研发现状、 机遇与挑战进 。 行简要综述 1 复方药品定义 dose com复方药品或固定剂量复方药品 （ fixedbination finished pharmaceutical products， FDCFPPs， FDCs） 是改善和提高药物整体疗效的多活性组分固 ［5 ］ 定剂量制剂 。 复方药品是按药物相互作用理论
Development status of fixeddose combination products
2 2 CHEN Lina1， ，YUAN Bingxiang1， ，WANG Bing2 （ 1 Department of Pharmacology，College of Medicine，Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061 ，China； 2 Therapeutic Vaccine Research Center of Shaanxi Province，Xi'an 710061 ，China）
［基金项目］ 国家自然科学 青年基金 ( 30901808 ) ; 陕西 省科技 统筹 20 ) 创新工程计划项目( 2011KTCL03［作者简介］ 陈莉娜， 女， 博士， 副教授， 硕士生导师， 主要从事 糖尿 Email: chenlin@ mail． 病复方药物研究。 联系电话: ( 029 ) 82657468 ， xjtu． edu． cn。 ［ 通讯作者］ 袁秉祥， 男， 教授， 博士生导师， 主要从事数学药理学 和 Email: ybx @ mail． xjtu． 复方药物 研究。 联系电话: ( 029 ) 82657516 ， edu． cn。
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中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 15 期
发经常是在临床联合用药的经验和对药物相互作用 本质的深入思考基础上启动的， 因此立题严谨， 组方 合理， 具有充分的合理性。 复方药品的研发是基于 药物相互作用理论和多因素多水平分析技术的创新 过程， 是对原组方药物二次理性开发。 复方药品的 组方药品种优良， 具有可靠的质量、 疗效和安全性，
［ Abstract］ Fixeddose combination （ FDC ） products are fixeddose preparations with at least two active components． The objective of FDCs is to improve and enhance the general therapeutic effects by taking advantage of beneficial drug interactions． Development of FDCs has become one of the breakthrough strategies for removing the bottlenecks in drug discovery． This review summarizes the definition，registration classification，and development status of FDCs． ［ Key words］ fixeddose combination； registeration classification of fixeddose combination； development status 以生物信息学或化学生物学为导向， 从人类及 其疾病基因库和病原体基因库的表达中发现能与药 探索常见病、 多发病、 感染性疾病 物结合的靶蛋白， 和肿瘤的基因表达变化， 并寻找治疗药物结合靶点 ［1 ］ 和先导化合物， 这是主动发现药物的成功路径 。 人类从 2． 2 万多个基因或蛋白中， 迄今为止才发现 药物靶点 500 个左右。在药物靶点蛋白发现和化合 物库建立的基础上， 建立新药高通量、 高内涵的筛选 平台， 然后从数以千计的化合物中逐渐筛选和发现 目标化合物， 进而创制出 1 个或几个新药， 这是一个
复方药品的特点和技术含量， 将 FDCs 的注册分类 ［9 ］ 分为以下 4 类 。 2． 1 仿制药品 （ generic products ） FDCs （ 1） 仿制 含有与已有 FDCs 产品相同剂量的相 的 FDCs 产品， 同活性物质的的仿制产品， 已有 FDCs 产品的质量、 安全性和疗效已经明确。 这类药品生产厂家较多， 属于多来源药品。 2． 2 FDCs （ 2） 已有临床处方联用的临床经验总结 或研究， 与已注册的单组分药品具有相同活性物质
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并充分了解药物的作用机制、 体内过程、 暴露强度和 效应。充分依靠药物相互作用与治疗目的一致性 ， 尽量规避其不一致性， 复方药品应该具有比同类单 ［2 ， 5， 10 － 15 ］ ， 独的组方药更好的安全性和有效性 因此 复方药品的开发风险很低。由于原组方药物一般是 专利期已过， 临床疗效较满意， 市场前景较好的药 物， 且经过药物相互作用理论的论证 ， 并在立项前经 过一定的临床验证， 因此在理论和实践上可保证复 方药品具有协同增强作用， 使复方药品研发的成功 率明显提高， 研发风险和成本明显减低， 市场前景良 好。近年美国 FDA 接连批准了多个复方药品上市， 如： ① 二联和三联抗艾滋病药。② 治疗 2 型糖尿病 的复方格列吡嗪与二甲双胍。 ③ 抗高血压和高血 脂的复方 制 剂 Caduet （ 氨 氯 地 平 + 阿 伐 他 汀 钙 ） 。 ④ 抗高 血 压 复 方 制 剂 Exforge （ 颉 沙 坦 + 氨 氯 地 平） 、 安博诺（ 厄贝沙坦 + 氢氯噻嗪 ） 。 ⑤ 抗哮喘复 方（ 氟替卡松 + 沙美特罗 ） 。 ⑥ 抗结核复方 （ 利福 平 + 异烟肼） 等。越来越多复方药品上市， 说明复方 用药和复方药品的研制具有明显的合理性和可行性。 3． 3 复方药品的潜在优点 复方药品的潜在优点 主要包 括： ① 更 有 效， 由 于 可 能 产 生 协 同 作 用。 ② 更安全， 由于剂量偏小或缩 小， 拮 抗 不 良 反 应。 ③ 更经济， 研发风险小， 流通环节减少使医疗费用 减少。④ 增加适应症， 使患者群体数增加。 ⑤ 减 由于多靶点、 多环节抗菌作用。 小抗菌药的耐药性， ⑥ 治疗过程简化， 患者依从性增加。 ⑦ 效益 / 风险 增加， 由于更有效， 更安全。⑧ 研发风险降低， 成功
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组方的多活性组分制剂， 其目的是利用药物相互作 用的有益因素改善和提高药物的整体治疗效应 ， 增 药物相互作用是非常 加患者依从性。临床用药时， 普遍的现象， 可以发生在细胞或药物靶点水平 ， 也可 发生在靶点所在的器官、 系统或整体水平， 还经常影 响药物的药动学过程或暴露水平 。药物相互作用经 常与临床治疗目的不同， 引起药物不良反应的加重， 复方药品的研发目的是努力探求与治疗目的完全相 ［2 ， 4 －5 ］ 。 同的相互作用 4 个药物的 复方药品一般由 2 ～ 3 个药物组成， ， （ 复方比较少见 此时工作量 多因素多水平分析 + 拆方分析） 将成倍增加； 5 个药或 5 个药以上个复方 几乎看不到， 它们之间的相互作用过于复杂， 几乎无 人涉猎。但是英国仍研发了一种降脂降压 6 药复方 1 种降胆固醇药、 药丸 polypill， 含有 3 种降血压药、 1 种抗血小板功能药和叶酸， 同时具有抗高血压、 降 ［6 ］ 血脂、 抑制血小板聚集和抗同型半胱氨酸作用 。 组方越大， 其组方越不容易做到完全合理， 很难避免 药物不良反应的叠加和加强。在研究药物相互作用 关系时应全面、 彻底、 本质地分析和研究各组方药物 的相互作用及其机制， 这比单独了解每个药物的作 用、 作用机制和效应的难度更大。 复方药品在我国可分为中药复方和西药复方， ［7 － 8 ］ 。根基于中医理论的中药 甚至还有中西药复方 复方和根基于西医理论的西药复方是完全不同的理 其化学组成正好是两个极端体系 。当前， 甚 论体系， 至几十年后， 在简单体系和复杂体系之间无法在理 论上进行交流或结合， 传统中医与中药复方和现代 医学与西药复方最好是各自独立发展 ， 互不干涉， 不 相争论。不主张组成含有复杂体系的中西药复方， 以免把西药的简单体系破坏成未知的复杂体系 。本 文所讨论的复方药品是西药复方的简单体系 。 2 复方药品的注册分类 WHO 《固定剂量复方制剂注册指导原则 》 根据
因此单组分药品已有 和相同剂量新的 FDCs 产品， 良好的质量、 确切的安全性和有效性的临床前和临 床评价和证据。 2． 3 FDCs （ 3） 所含单个活性物质的质量、 安全性 和有效性已经得到确认 （ 已注册药品 ） ， 但未见联合 用于治疗原适应症的临床评价和证据的新 FDCs 产 品。根据情况不同 FDCs （ 3） 可分为： ① FDCs （ 3． 1） ， 具 有新适应症的新 FDCs 产品； ② FDCs （ 3． 2） ， 不同治疗 FDCs 产品的剂量一般较原单 剂量的新 FDCs 品种， 组分药品偏小或缩小。 2． 4 FDCs （ 4） 含有 1 个或多个新化合物的新 FDCs 产品。 packaged fixeddose 组合包装固定剂量药品 （ cocombinations， cpFDCs） ： 1 个组合包装的药品包括 2 个或更多的单独制剂。 ① 组合包装的药品可以是 注册分类 1 ～ 4 中的任意一类。② 对于组合包装药 品中 的 所 有 药 品， 都 要 求 一 套 完 整 的 质 量 数 据。 ③ 组合包装中 1 个或多个单独药品已经获准上市， 那么质量数据通常就仅限于这些单独的药品组合包 装在一起时的稳定性。 3 3． 1 复方药品研发的意义与特点 复方药品研发的必要性 在治疗和控制危害 人类最严重的疾病， 特别是感染性疾病中， 联合用药 和复方药品的作用无可取代， 例如最具威胁性的感 ［10 ］ ［11 ］ ［12 ］ （ HIV 、 感染 疟疾 和结核 ） 的治 染性疾 病 联合用药和 FDCs 明显 疗。在心血管疾病治疗中， ［13 ］ ［14 ］ ［15 ］ 改善了高血压 、 心力衰竭 、 缺血性心脏病 等 疾病的治疗现状， 例如定时服用复方降压药已成为 高血压患者满意控制血压， 防治并发症的首选治疗 方案。但是 FDCs 的开发和应用的必要性仍未引起 药政管理部门、 新药研发单位、 制药企业应有的重 视。药物相互作用引起的疗效改善和不良反应增加 均为常见现象， 完全依靠临床医师和临床药师掌握 临床用药迫切 复杂的药物相互作用规律并不现实， 需要合理的联合用药和依从性更好的 FDCs 来规避 不良反应和提高疗效。 3． 2 复方药品研发的合理性和可行性 FDCs 的研
［ 摘要］ 固定剂量复方制剂或复方药品是多活性组分固定剂量制剂 ， 其目的是利用药物相互作用的有 。 益因素改善和提高药物的整体治疗效应 复方药品研发目前已成为突破药物研究瓶颈的新出路之一 。本文 注册分类、 研发现状进行简要综述。 就目前复方药品的定义、 ［ 关键词］ 固定剂量复方制剂； 复方药品注册分类； 研发现状 ［ ［ ［ 中图分类号］ R943 文献标志码］ A 文章编号］ 1003 － 3734 （ 2013 ） 15 － 1779 － 06
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固定剂量复方制剂及其研发现状
1， 2 1， 2 2 陈莉娜 ， 袁秉祥 ， 王 冰 （ 1 西安交通大学医学院药理学系， 西安 710061 ； 2 陕西省新型治疗疫苗工程技术研究中心 ， 西安 710061 ）
高科技、 高风险、 长周期、 高投入、 高回报的事业。新 药研发成功率连续 30 年降低， 使得美国食品药物管 FDA ） 已开始反 理局（ Food and Drug Administration， 思现行的新药研发路线的缺陷， 努力寻找新的出路 0 期临床试 和新的药物研究模式， 例如转化医学、 验、 基于模型的新药研究、 天然药物 （ 包括中药 ） 模 式、 复方药品研发等， 并加紧新药模拟创新研发和治 ［2 ］ 疗性疫苗等研究 。 我国“重大新药创制 ” 科技重 “十二五” 大专项 计划 2012 年新增课题申报指南上 明确提出鼓励具有突出临床价值或明显协同作用的 ［3 ］ 固定剂量比例的复方新药研究 。 本文就目前复 方药品的定义、 注册分类、 研发现状、 机遇与挑战进 。 行简要综述 1 复方药品定义 dose com复方药品或固定剂量复方药品 （ fixedbination finished pharmaceutical products， FDCFPPs， FDCs） 是改善和提高药物整体疗效的多活性组分固 ［5 ］ 定剂量制剂 。 复方药品是按药物相互作用理论
Development status of fixeddose combination products
2 2 CHEN Lina1， ，YUAN Bingxiang1， ，WANG Bing2 （ 1 Department of Pharmacology，College of Medicine，Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061 ，China； 2 Therapeutic Vaccine Research Center of Shaanxi Province，Xi'an 710061 ，China）
［基金项目］ 国家自然科学 青年基金 ( 30901808 ) ; 陕西 省科技 统筹 20 ) 创新工程计划项目( 2011KTCL03［作者简介］ 陈莉娜， 女， 博士， 副教授， 硕士生导师， 主要从事 糖尿 Email: chenlin@ mail． 病复方药物研究。 联系电话: ( 029 ) 82657468 ， xjtu． edu． cn。 ［ 通讯作者］ 袁秉祥， 男， 教授， 博士生导师， 主要从事数学药理学 和 Email: ybx @ mail． xjtu． 复方药物 研究。 联系电话: ( 029 ) 82657516 ， edu． cn。
1780
中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 15 期
发经常是在临床联合用药的经验和对药物相互作用 本质的深入思考基础上启动的， 因此立题严谨， 组方 合理， 具有充分的合理性。 复方药品的研发是基于 药物相互作用理论和多因素多水平分析技术的创新 过程， 是对原组方药物二次理性开发。 复方药品的 组方药品种优良， 具有可靠的质量、 疗效和安全性，
［ Abstract］ Fixeddose combination （ FDC ） products are fixeddose preparations with at least two active components． The objective of FDCs is to improve and enhance the general therapeutic effects by taking advantage of beneficial drug interactions． Development of FDCs has become one of the breakthrough strategies for removing the bottlenecks in drug discovery． This review summarizes the definition，registration classification，and development status of FDCs． ［ Key words］ fixeddose combination； registeration classification of fixeddose combination； development status 以生物信息学或化学生物学为导向， 从人类及 其疾病基因库和病原体基因库的表达中发现能与药 探索常见病、 多发病、 感染性疾病 物结合的靶蛋白， 和肿瘤的基因表达变化， 并寻找治疗药物结合靶点 ［1 ］ 和先导化合物， 这是主动发现药物的成功路径 。 人类从 2． 2 万多个基因或蛋白中， 迄今为止才发现 药物靶点 500 个左右。在药物靶点蛋白发现和化合 物库建立的基础上， 建立新药高通量、 高内涵的筛选 平台， 然后从数以千计的化合物中逐渐筛选和发现 目标化合物， 进而创制出 1 个或几个新药， 这是一个
复方药品的特点和技术含量， 将 FDCs 的注册分类 ［9 ］ 分为以下 4 类 。 2． 1 仿制药品 （ generic products ） FDCs （ 1） 仿制 含有与已有 FDCs 产品相同剂量的相 的 FDCs 产品， 同活性物质的的仿制产品， 已有 FDCs 产品的质量、 安全性和疗效已经明确。 这类药品生产厂家较多， 属于多来源药品。 2． 2 FDCs （ 2） 已有临床处方联用的临床经验总结 或研究， 与已注册的单组分药品具有相同活性物质
Chinese Journal of New Drugs 2013 ， 22 （ 15 ）
并充分了解药物的作用机制、 体内过程、 暴露强度和 效应。充分依靠药物相互作用与治疗目的一致性 ， 尽量规避其不一致性， 复方药品应该具有比同类单 ［2 ， 5， 10 － 15 ］ ， 独的组方药更好的安全性和有效性 因此 复方药品的开发风险很低。由于原组方药物一般是 专利期已过， 临床疗效较满意， 市场前景较好的药 物， 且经过药物相互作用理论的论证 ， 并在立项前经 过一定的临床验证， 因此在理论和实践上可保证复 方药品具有协同增强作用， 使复方药品研发的成功 率明显提高， 研发风险和成本明显减低， 市场前景良 好。近年美国 FDA 接连批准了多个复方药品上市， 如： ① 二联和三联抗艾滋病药。② 治疗 2 型糖尿病 的复方格列吡嗪与二甲双胍。 ③ 抗高血压和高血 脂的复方 制 剂 Caduet （ 氨 氯 地 平 + 阿 伐 他 汀 钙 ） 。 ④ 抗高 血 压 复 方 制 剂 Exforge （ 颉 沙 坦 + 氨 氯 地 平） 、 安博诺（ 厄贝沙坦 + 氢氯噻嗪 ） 。 ⑤ 抗哮喘复 方（ 氟替卡松 + 沙美特罗 ） 。 ⑥ 抗结核复方 （ 利福 平 + 异烟肼） 等。越来越多复方药品上市， 说明复方 用药和复方药品的研制具有明显的合理性和可行性。 3． 3 复方药品的潜在优点 复方药品的潜在优点 主要包 括： ① 更 有 效， 由 于 可 能 产 生 协 同 作 用。 ② 更安全， 由于剂量偏小或缩 小， 拮 抗 不 良 反 应。 ③ 更经济， 研发风险小， 流通环节减少使医疗费用 减少。④ 增加适应症， 使患者群体数增加。 ⑤ 减 由于多靶点、 多环节抗菌作用。 小抗菌药的耐药性， ⑥ 治疗过程简化， 患者依从性增加。 ⑦ 效益 / 风险 增加， 由于更有效， 更安全。⑧ 研发风险降低， 成功
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中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 15 期
Chinese Journal of New Drugs 2013 ， 22 （ 15 ）
组方的多活性组分制剂， 其目的是利用药物相互作 用的有益因素改善和提高药物的整体治疗效应 ， 增 药物相互作用是非常 加患者依从性。临床用药时， 普遍的现象， 可以发生在细胞或药物靶点水平 ， 也可 发生在靶点所在的器官、 系统或整体水平， 还经常影 响药物的药动学过程或暴露水平 。药物相互作用经 常与临床治疗目的不同， 引起药物不良反应的加重， 复方药品的研发目的是努力探求与治疗目的完全相 ［2 ， 4 －5 ］ 。 同的相互作用 4 个药物的 复方药品一般由 2 ～ 3 个药物组成， ， （ 复方比较少见 此时工作量 多因素多水平分析 + 拆方分析） 将成倍增加； 5 个药或 5 个药以上个复方 几乎看不到， 它们之间的相互作用过于复杂， 几乎无 人涉猎。但是英国仍研发了一种降脂降压 6 药复方 1 种降胆固醇药、 药丸 polypill， 含有 3 种降血压药、 1 种抗血小板功能药和叶酸， 同时具有抗高血压、 降 ［6 ］ 血脂、 抑制血小板聚集和抗同型半胱氨酸作用 。 组方越大， 其组方越不容易做到完全合理， 很难避免 药物不良反应的叠加和加强。在研究药物相互作用 关系时应全面、 彻底、 本质地分析和研究各组方药物 的相互作用及其机制， 这比单独了解每个药物的作 用、 作用机制和效应的难度更大。 复方药品在我国可分为中药复方和西药复方， ［7 － 8 ］ 。根基于中医理论的中药 甚至还有中西药复方 复方和根基于西医理论的西药复方是完全不同的理 其化学组成正好是两个极端体系 。当前， 甚 论体系， 至几十年后， 在简单体系和复杂体系之间无法在理 论上进行交流或结合， 传统中医与中药复方和现代 医学与西药复方最好是各自独立发展 ， 互不干涉， 不 相争论。不主张组成含有复杂体系的中西药复方， 以免把西药的简单体系破坏成未知的复杂体系 。本 文所讨论的复方药品是西药复方的简单体系 。 2 复方药品的注册分类 WHO 《固定剂量复方制剂注册指导原则 》 根据