12第十八章 抗病毒药

阿昔洛韦的合成路线：
O HN H 2N N N N H O O H3 C HN N H N N Ac 2 O (AcO)2 ZnAc HN H2N
O N N N H Ac O O O S OH O O
O
H 3C
水解 N O O O CH3 40% CH 3 NH 2 H3 C
O
HN
HN
N
N N
N NN H 2N H N
HO HO H3C O OH H N HO
H 3C
O O
OH OH 糖蛋白
OH HO HO HN O O OH COOH
神经氨酸/唾液酸
DANA
在研究过程中通过模拟这一过渡态结构，设计了第 一个神经氨酸酶抑制剂DANA。
2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂
OH HO HO HN O H 3C O OH COOH
O
CO 2Et tBuNH2 O (I) MgCl2
O HO
CO 2Et
NHtBu
(II)
O MsCl tBu-N (III)
CO 2Et (Allyl)2 NH
O
CO 2Et Ac2 O AcONa N(allyl) 2
O tBu-N Ac
CO2 Et 1) HCl, EtOH 2) TFA N(allyl)2
H3C
2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂
H3C HN H3C O O H2N O
OH
a) 唾液酸与NA的相互作用
b) GS4071与NA的相互作用
• GS4071有较强的抑制NA的活性，但和扎那米韦一样口服 生物利用度较低，将GS4071的羧基用乙醇酯化得到奥司 他韦，口服生物利用度可达80%，经肠胃道吸收后经体内 酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑 制流感病毒的活性。
宿主 病毒
糖蛋白 唾液酸残基
神经氨酸酶
神经氨酸酶水解神经氨酸-糖蛋白复合物示意图
HO HO H3C O OH H N HO O O OH O 糖蛋白 神经氨酸酶 HO HO H3C O OH H N HO O O OH HO HO H3C O H N OH O HO O OH
神经氨酸-糖蛋白
复合物
• DANA与唾液酸相比，前者和NA的结 合能力高约1000倍，但对流感病毒
NA的特异性很差，对流感病毒动物模
型研究中的效果也不理想。
后来根据流感病毒NA与唾液酸结合的X衍射晶体结 构，并利用分子模型计算和计算机辅助设计，合成了一 系列化合物，得到了第一个上市的药物扎那米韦。
DANA
HO
OH 6 O 2 COOH 7 8 HO 5 4 NH HN O H2 N NH H 3C
基本概念：
• 转录：转录是遗传信息由DNA转换到RNA的过 程。
• 逆转录：以RNA为模板，依靠逆转录酶的作用， 以四种脱氧核苷三磷酸(dNTP)为底物，产生 DNA链。常见于逆转录病毒的复制中。
• 逆转录病毒：在RNA病毒中，有一类病毒称为 逆转录病毒，这些病毒与获得性免疫缺陷综合 症，又称艾滋病(AIDS)，及T-细胞白血病有关。 逆转录病毒以RNA为模板，在逆转录酶的催化 下合成DNA链。
HO O
阿昔洛韦
O
OH
阿昔洛韦的作用机理：
只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成 单磷酸或二磷酸核苷，而后在细胞酶系中转化为三 磷酸形式（如下图），才能发挥其干扰病毒DNA 合成的作用。因此在病毒和宿主之间具有很高的选 择性 。
NH 2 N HO N O HO N N 腺苷脱氨酶 HO HN N O HO O N N
HO N N HO OH NH2 N N
OH
OH
阿糖腺苷
（20-5）
Cyclaradine
糖基修饰的核苷类
由于腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨 化合物而丧失活性，在寻找腺苷脱氨酶抑制剂的过 程中，通过对糖基进行修饰发现了一些开环的核苷 NH 有较好的抗病毒活性。
一、抑制病毒复制（初始时期）的药物
2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂
作用机制： • 流感病毒的神经氨酸酶（Neuraminidase, NA） 又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的 糖蛋白，为病毒复制过程的关键酶。 • NA可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸 残基释放，并加速流感病毒传染其它的宿主细 胞。
嘧啶核苷类
• 碘苷也是胸苷磷酸化酶和胸苷酸合成酶的底物。
这二个酶使得碘苷和单磷酸碘苷在体内分别分解
为5-碘代尿嘧啶和单磷酸尿苷。
O
O
分解
HN O N H
I
HN O
I N
+
HO P O OH
O
O
OH
5-碘代尿嘧啶
单磷酸尿苷
嘧啶核苷类
NH 2
O HN HO O O N CF3
N HO O O HO N
第一节 抗非逆转录病毒药物
抗病毒药物根据其作用的部位分为： 一、抑制病毒复制（初始时期）的药物 二、干扰病毒核酸复制的药物 三、影响核糖体翻译的药物
第一节 抗非逆转录病毒药物
一、抑制病毒复制（初始时期）的药物 1、 M2蛋白抑制剂 2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂
一、抑制病毒复制（初始时期）的药物
一、抑制病毒复制（初始时期）的药物
1、 M2蛋白抑制剂：
NH 2 HCl
盐酸金刚烷胺
H 2N
CH 3 HCl
盐酸金刚乙胺
临床应用：对预防 和治疗各种A型的 流感病毒，尤其对 亚洲A2型流感病 毒特别有效。
药物的基本结构特征：是含有饱和 三环癸烷金刚烷环，形成刚性笼状 结构
金刚烷
1、 M2蛋白抑制剂：
第十八章 抗病毒药
本章主要内容：
第一节 抗非逆转录病毒药物 第二节 抗逆转录病毒药物
基本概念：
• 病毒是由以一种单链或双链的核酸(DNA或RNA) 为核心，外间被称为衣壳的蛋白质所包裹，形成 病毒粒子。
基本概念：
• 病毒没有完整的酶系统、核糖体、线粒体或其他细胞器， 因此无法独立进行繁殖，必须寄生在宿主活细胞内，利用 宿主的核酸、蛋白质、酶等作为自身繁殖必需的物质和能 源。病毒在寄生细胞内的增殖称为复制。
OH
OH
屈氟尿苷
阿糖胞苷
嘧啶核苷类
O HN HO O O N CF3
OH
• 屈氟尿苷的作用机理和碘苷相类似， 其水溶性较大，对I型和II型单纯疱 疹病毒均有效。可用于治疗眼睛疱 疹感染和抗碘苷的病毒疾病。
屈氟尿苷
NH 2 N HO O O HO N
OH
• 阿糖胞苷是胞嘧啶衍生物，能阻止 脱氧胞嘧啶核苷的形成，抑制病毒 DNA的合成，和碘苷的作用机理基 本相同。本品在体内转变成单磷酸 酯、双磷酸酯及三磷酸酯，从而抑 制DNA多聚酶和还原酶。临床上用 于治疗带状疱疹病毒所引起的感染。
病毒复制周期：
基本概念：
• DNA病毒在进入宿主细胞后，在宿主的细胞核中
将病毒的DNA通过宿主细胞的多聚酶转录成
mRNA，然后mRNA翻译合成病毒特定的蛋白。
• RNA病毒在宿主细胞中依赖成熟病毒粒子中的酶
合成自己的mRNA或依赖病毒的RNA自身作为 mRNA进行复制。值得关注的是，在RNA病毒中， 有一类病毒称为逆转录病毒，这些病毒与艾滋病 (AIDS)，及T-细胞白血病有关。
2
N HO N HO
N N
腺苷脱氨 酶抑制剂
NH 2 N HO N O HO N N 腺苷脱氨酶 HO HN
O N N O HO N
OH
Cyclaradine
O HN H 2N N HO N N O
OH 阿糖腺苷
丧失活性
OH
阿昔洛韦
糖基修饰的核苷类
阿昔洛韦
HN H 2N N HO O N N O
①本品是开环的鸟苷类似物，为广谱抗病毒药，主要用于 疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑 炎治疗，也可用于治疗乙型肝炎。 ②缺点：水溶性差，口服吸收少，可产生抗药性。
PhSO3 H tBu-HN (IV)
O Ac-HN
CO2 Et 1) NDMBA, Pb(Ac) 2, Ph 3P N(allyl)2 2) H 3 PO 4 O Ac-HN NH2 H 3PO 4 CO2 Et
二、干扰病毒核酸复制的药物
• 作用机理 病毒粒子由蛋白质和核酸组成，其中的核酸仅 为DNA或RNA中的一种。干扰病毒核酸复制 的药物，主要是干扰核酸的合成。
磷酸奥司他韦的合成路线
HO HO OH CO2 H SO2 Cl EtOH HO HO OH CO 2Et (Me)2 C(OMe)2 TsOH O OH O CO 2Et MsCl O OMs O CO 2Et Et2 CO TfOH
O O OMs
CO 2Et BH3
O HO OMs
CO 2Et KHCO3
O HN HO O O N I O HO P O OH O O N HN O I O O O O N HN HO P O P O OH OH O I
OH
OH O HN O O O HO P O P O P O OH OH OH O O N I
OH
碘苷
活性形式
OH
嘧啶核苷类
• 在3次磷酸化过程中，由于单纯疱疹病毒编码 的病毒胸腺嘧啶核苷激酶催化活性高于细胞内 的酶，从而造成碘苷在病毒中的浓度高于正常 细胞，使其抗疱疹病毒具有选择性。 • 碘苷对单纯疱疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有 效，对流感病毒等RNA病毒无效。由于毒副作 用较大，且应用范围较窄，水溶性较小，在临 床上应用较少。
H3C H3C HN H3C O O H2N O OH
HO
OH 6 O 2 COOH 7 8 HO 5 4 NH HN O H 3C H2 N NH
扎那米韦
胍基有较强的亲水性，口服 生物利用度较差，用极性较 小的氨基代替高极性的胍基。
GS4071
对扎那米韦进行改造，设计并合成得到新的NA抑制剂 GS4071 。
扎那米韦
• 扎那米韦可以特异性地抑制A、B型流 感病毒NA，阻止子代病毒从感染细胞 表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而 抑制流感病毒的复制。但本品的极性 很大，口服生物利用度低，只能以静 脉注射、滴鼻或吸入给药。
2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂
用烷氧基来代替甘油基，一方面可 以增加侧链和酶之间的疏水作用， 另一方面由于烷氧基的诱导效应可 以降低环己烯双键的电荷密度使之 与氧离子六元环过渡态更接近 。
1、 M2蛋白抑制剂 作用机制：
• M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白，以二硫键 连接成同型四聚体，大量存在于感染宿主细胞表面。 • M2蛋白抑制剂主要通过干扰M2蛋白离子通道活性，改 变宿主细胞表面电荷，抑制病毒穿入宿主细胞，抑制病 毒蛋白加工和RNA的合成，干扰病毒的脱壳和成熟病 毒的颗粒释放，从而抑制了病毒的增殖，同时还能阻断 病毒的装配。
阿糖胞苷
嘌呤核苷类
• 阿糖腺苷 • 在体内也是通过转化为其三磷酸酯衍生物而干扰DNA合成 的早期阶段。 • 具有抗单纯疱疹病毒（HSV1和HSV2）作用，临床上用以 治疗单纯疱疹病毒性脑炎和免疫缺损病人的带状疱疹和水 痘感染，但对巨细胞病毒无效。 • 经静脉滴注给药，进入体内被腺苷脱氨酶脱氨生成阿拉伯 糖次黄嘌呤(20-5)，抗病毒作用减弱。因此设计合成了碳环 类似物Cyclaradine ，它可以拮抗腺苷脱氨酶，并能在水 中稳定存在，具有较好的抗DNA病毒活性。
基本概念：
• 抗病毒药物的作用主要通过影响病毒复制周期的 某个环节而实现的。 • 当病毒侵入人体后，机体的免疫系统将产生免疫 应答，抗病毒药的作用是抑wenku.baidu.com病毒的繁殖，使宿 主的免疫系统对抗病毒的侵袭，修复被破坏的组 织。
• 由于病毒宿主的相互作用的复杂性，因此大多数 抗病毒药物在发挥治疗作用时，对人体产生毒性 或抗病毒的作用较低。
P P P 模板 P P P P OH P 3' OH P P P 5' 引物 P P
A G A T C T C
T
A G A G
核苷酸的合成
二、干扰病毒核酸复制的药物
干扰病毒核酸复制的药物，在合成过程中竞争 性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑 制酶的活性，干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作 用。该类药物的分类如下：
嘧啶核苷类 核苷类 嘌呤核苷类 糖基修饰的核苷类
嘌呤 腺嘌呤 鸟嘌呤
非核苷类
嘧啶核苷类
• • 碘苷 其化学结构和胸腺嘧啶脱氧核苷相似，可和胸腺嘧啶脱 氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合 成。碘苷本身无活性，它在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶 核苷激酶磷酸化生成三磷酸碘苷，后者是活性形式。
NH 2 HCl
盐酸金刚烷胺
H 2N
CH 3
• 盐酸金刚烷胺：主要是抑制病毒颗 粒进入宿主细胞内部，也抑制病毒 复制的早期阶段。在临床上预防和 治疗各种A型的流感病毒。本品抗 病毒谱较窄，对B型流感病毒、风 疹病毒、麻疹病毒等感染均无效。 本品能穿透血脑屏障，引起中枢神 经系统的毒副反应 。
• 盐酸金刚乙胺是盐酸金刚烷胺的衍 HCl 生物。抗A型的流感病毒的活性比 盐酸金刚烷胺强4-10倍而中枢神经 盐酸金刚乙胺 的副作用也比较低。