头孢替安盐酸盐合成方法研究

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受力状态[2]。

3.2对于体型复杂、内部空旷的建筑应重视抗震概念设计，它可以有力的提高其抗震性能，在现行规范的原则下，抗震概念设计会产生事半功倍的成效。

参考文献

[1]王玉芳,贾平原.地震震害与影剧院抗震概念设计[J].工程抗震，1996（3）[2]肖小凌,陆燕等.合肥大剧院结构设计[J].结构工程师，2007（2）.

[3]张炎圣,马千里,陆新征,叶列平.填充墙震害数值模拟与对策讨论[EB/OL].

/publication3/Wenchuan_Masonry.htm.

[4]赵西安.汶川地震玻璃窗和玻璃幕墙抗震性能分析[EB/OL]./2008/10/29141774673.shtml.

[5]中国建筑科学研究院主编.2008年汶川地震建筑震害图片集[M].北京：中国建筑工业出版社，2008,9.

头孢替安盐酸盐合成方法研究

王彪

（哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨150000）

头孢替安盐酸盐是由日本武田公司研发于1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。对革兰阳性菌的作用与头孢唑林接

近，对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、

大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。用于治疗敏感菌所致的感染，如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。

在已报道的文献[1，2,3]中介绍了头孢替安盐酸盐的合成路线，均以7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA ）为原材料，其3位与1-（2-二甲基氨基乙基）-5-巯基四唑在碳酸氢钠或二氯磷酸，三氯醋酸，三氟

化硼等催化作用下缩合制得3为中间体。

对于7位合成方法有2种方法：方法1：先与4-氯-3-氧代丁酰氯进行酰胺化后再与硫脲反应闭环制得头孢替安盐酸盐。方法2：用氨噻唑乙酸盐酸盐与氯化氢气体反应制得酰氯，在进一步合成制得头孢替安盐酸盐。以上方法存在收率低，反应设备密闭要求高，生产成本高等不足，不利于工

业化生产。采用三氟化硼催化法，

并使用绿色有机溶剂碳酸二甲酯合成制得的头孢替安盐酸盐。

1实验部分

1.1氨噻唑乙酰氯制备

将200ml 二氯甲烷加入到三颈瓶中，降温至-10℃后，将氨噻唑乙酸盐酸盐加入到三颈瓶中，加入39g 三氯氧磷反应2h ，过滤，二氯甲烷洗涤得白色湿品备用。

1.2三氟化硼络合物的制备

在500mL 干燥的三颈瓶中加入碳酸二甲酯350mL ，冷却至15℃,搅拌下缓缓通入BF 3气体115g (约1h),制得三氟化硼二甲酯溶液备用。此溶液宜在24h 内使用,且必须在10℃以下保存。

1.3头孢替安三位侧链合成

在1500mL 干燥的三颈瓶中加入碳酸二甲酯250mL 、7-A-CA80g 、1-（2-二甲基氨基乙基）-5-巯基四唑40g ，搅拌10min ，降温至10℃，加入上述新制备的三氟化硼碳酸二甲酯溶液，升温至45℃，反应1h 。反应毕，将反应液降温至28℃，加入80mL 正丁醇、乙二胺四乙酸二钠2g 和亚硫酸氢钠4g ，15min 滴加入氨水120g ，搅拌，降至15℃，反应30min ，出现结晶，继续搅拌3h ，抽滤，用200mL 丙酮分3次洗涤，得乳白色湿品固体200g ，纯度大于98.5%。

1.4头孢替安盐酸盐合成

在三颈瓶中加入去离子水350mL 和上步得到的湿品搅拌10min ，降温至-5℃，加三乙胺84mL ，至全部溶解。向三颈瓶中反应釜

内投入氨噻唑乙酰氯120g ，反应2小时后向反应罐抽入二氯甲烷

280mL 和浓HCl50g ，搅拌10分钟，静置分层。将丙酮500mL 滴加水

层中，滴加完毕后，养晶1小时，

继续滴加丙酮1500ml ，滴加完毕后，养晶3小时。抽滤，滤饼用400ml 丙酮洗涤，抽干，真空干燥，得白色固体112g ，收率为140%，纯度大于99%，水分<2.0%。

2结果与讨论

采用收率较高的三氟化硼法进行的合成，并采用环保的碳酸二

甲酯作为反应溶剂和正丁醇作为分散剂，该工艺路线简单、

环保，反应条件温和，适合工业化生产，以7-ACA 计总收率达到140%。

在头孢替安盐酸盐3位合成实验过程中曾尝试选用不同种三氟化硼催化剂和不同分散剂，发现其他种三氟化硼催化剂也可达到同样催化效果，但是使用碳酸二甲酯可以降低对环境的污染，结晶过程中选用正丁醇以外的分散剂，对3位侧链质量有较大影响，产品颜色通常为黄色，而选用正丁醇产品颜色为白色，产品纯度可以达到98.5%以上。

在头孢替安盐酸盐结晶过程中尝试不同的丙酮滴加速度，发现丙酮的滴加速度对头孢替安盐酸盐的杂质包裹和产品纯度有很大影响。实验证明，采用该方法可以避免结块问题，并且所得产品的颜色和流动性均有较大程度提高，头孢替安盐酸盐纯度可以达到99%以上。

碳酸二甲酯这种绿色溶剂的使用，对用控制生产成本，减少气体排放，对环境有好十分有利。更为重要的是该方法所用原料很容易获得同时原料价格较低，对于控制头孢替安盐酸盐生产成本十分有利，适合工业化生产。

参考文献

[1]黄宇红，张彦龙.盐酸头孢替安合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2004，35（8）:507-509.

[2]uchiya K,Kida M,Kondo M,et al.Cefotiam (SCE-963),anew broad-spectrum cephalosporin [J].Chemotherapy (Tokyo),1979,27(Suppl.3):73-93.(CA,1979,91:204622).

[3]Itakura K,Onoue T,Godo M,et al.Physico-chemical proper －ties and stabilities of cefotiam dihydrochloride [J].J Takeda Lab,1978,37(3/4):286-296.

[4]方云进.绿色工艺的原料-碳酸二甲酯[J].化学通报,2000,63(9):19-25.

摘要:目的:研究头孢替安盐酸盐合成工艺。方法:以7-氨基头孢霉烷酸为原料，通过三氟化硼催化法制得头孢替安三位中间体，再

与氨噻唑乙酰氯反应制得头孢替安盐酸盐。结果:本方法制备简便，适于工业化生产。

关键词：头孢替安盐酸盐；碳酸二甲酯；三氟化硼；合成

Abstract :Objective:The Synthetic methods of Cefotiam Hydrochloride was studied.Methods:Starting from 7-Amino CepHalosporanic acid,Cefotiam Hydrochloride was obtained via several chemical steps including condensation andelimination in aqueous solvent ．Results:The method is simple and convenient and can be scaled up to indusrtrial production ．

Key words ：Cefotiam Hydrochloride ；dimethyl carbonate ；boron triflroride ；synthesis （上接240页）4··