农药残留混合污染联合毒性效应研究
土壤镉胁迫下菲降解菌的筛选、特性及对微生物群落影响的研究
上海交通大学硕士学位论文土壤镉胁迫下菲降解菌的筛选、特性及对微生物群落影响的研究姓名：降巍申请学位级别：硕士专业：农药学指导教师：***20081201土壤镉胁迫下菲降解菌的筛选、特性及对微生物群落影响的研究摘要土壤是环境的重要组成部分，承担着环境中来自各方面的污染物质。
随着经济迅速发展，越来越多的污染物进入土壤环境造成污染，多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbon , PAHs）与重金属是土壤环境中重要的污染物，开展两者复合污染的研究对生态环境保护和治理有重要的意义。
本文以多环芳烃菲和重金属镉为目标污染物，采用生物富集法，从重金属－多环芳烃复合污染土壤中筛选耐受镉的菲降解菌，并对其降解、生长特性进行研究，从微生物群落功能性的角度评价降解菌对土壤的生物修复和生存能力，以期为复合污染土壤中多环芳烃生物修复提供科学依据。
主要研究结果如下：以菲为唯一碳源并在镉胁迫情况下，通过富集培养，从多环芳烃－重金属土壤中，分离纯化得到一株菲的优势降解菌。
经16S rDNA 和系统进化分析，优势菌株鉴定为产碱杆菌属（Alcaligenes），命名为W.J。
对获得的降解菌生长特性进行研究发现，在重金属镉的胁迫下，菌株仍然能较好的生长，对数生长期为20 h。
用高效液相（HPLC）仪测定降解菌的降解率，结果表明，W.J菌株对菲有较高的降解率，在培养5 d后，W.J能在30mg/L镉胁迫下对菲的降解率达到45％.用BIOLOG 生态板测试土壤微生物群落代谢功能，发现添加菲的处理组的样品，颜色变化率（AWCD）显著低于对照组，表明在菲单独或者与镉同时作用下，土壤微生物利用碳源的能力降低，菲显著影响土壤微生物群落代谢功能多样性；添加降解菌的处理组的土壤微生物群落代谢功能多样性和丰富度与对照组没有明显的差距。
通过对土壤微生物群落对各种碳源的代谢强度方差分析得出：菲能影响土壤微生物对22（共31）种碳源的利用，加入降解菌后，土壤微生物仅对4种碳源的利用能力有所下降，这表明降解菌能够明显的改善土壤中微生物群落代谢的功能多样性。
混合化学物风险评估技术及研究进展
般 而 言 ，首先 应根据 数据 性质 、数量 以及 评
估 目的需 求 等决定 是 开展综 合毒 性 明确 条件 下 的评 估 还是 开展 混合 化学 物 中单一 毒性 均 明确条 件下 的 评 估 前者 同评 价单 一污染 物 风险 方法 类似 ．分 别
仅 考虑 混合 化学 物 中关注 的化 学物 ．关 注类 似 或其
摘
要 ：开展 经 蓄 积 途 径 （ 吸人 、摄 入 和 皮 肤 接 触 ）暴 露 于 混合 化学 物 的风 险 评 估 具 有 迫 切 性 和 必 要 性 。本 文 主 要 从 计
算 毒 理 学 角 度 出 发 ，介 绍 了混 合 化 学 物 之 间 联 合 毒 性 效 应 模 式 （ 相 似 作 用 、 非相 似作 用 、 相 互 作 用 及依 赖 作 用 等 ） ，以 及 当
前 针 对 不 同模 式 开展 多 种 化 学 物 风 险评 估 的 主 流 技 术 及 其 应 用 进 展 ．期 为 今 后 我 国开 展 多种 化 学 物 风 险 评 估 提 供 借 鉴 和 参
考。
关 键 词 ：计 算 毒 理 学 ；混 合 化 学 物 ；毒性 效 应 ；风 险 评 估 ；进 展
一
、
混合化学物毒性作用模式
所谓 混 合化学 物 即两种 或两 种 以上不 同化学 物
质 所 共 存 的混 合 体 图 ｌ 是 基 于美 国环 境 保 护 署 （ Ｅ Ｐ Ａ）于２ ０ ０ ０ 年 提 出的混合 化 学物 风 险评估 框 架［ ７ １ 基 础上形 成 该框 架 既表 明了混 合化 学 物毒性 作 用 的基本模 式 ．同时也 提 出基 于 不 同毒 性 作用 模式 下 适 用 的风险 评估 基本 手段 和方法
三唑磷和氯氟氰菊酯对蚯蚓的联合毒性效应
三唑磷和氯氟氰菊酯对蚯蚓的联合毒性效应苏连水;杨桂玲;吴声敢;皮天星;王强【摘要】近年来农药复配使用成为普遍现象,它对生态的危害是否有别于农药单独使用？采用OECD人工土壤法,通过急性毒性、回避行为及抗氧化酶(CAT、POD、SOD)活性3个生态响应水平,研究三唑磷和氯氟氰菊酯对蚯蚓的联合毒性效应。
结果表明：三唑磷对蚯蚓7 d和14 d的半数致死浓度(LC50)分别为331.1 mg•kg￣1和122.0 mg•kg￣1；氯氟氰菊酯对蚯蚓7 d LC50和14 d LC50分别为897.9 mg•kg￣1和656.7 mg•kg￣1。
2种农药按毒性比1：1复配,表现为协同作用。
三唑磷和氯氟氰菊酯对蚯蚓48 h的半数回避浓度(AC50)分别是41.6 mg•kg￣1和6.0 mg•kg￣1,两者亦表现为协同作用。
经2种农药单独处理,蚯蚓体内CAT活性呈现轻微上升后下降,而POD和SOD活性无明显变化；复配导致POD活力显著上升,而CAT和SOD活力则显著下降。
研究表明：三唑磷和氯氟氰菊酯复配呈现协同作用,增强彼此对蚯蚓的毒性作用,增大土壤生态危害风险；联合效应的产生与其阻断神经传导这一共同靶标有关。
%The usage of pesticide mixture has been a common method for agriculture which may have many differ￣ences with the single use of pesticide. The joint toxicity effect of tiazophos and cyhalothrin to earthworm were studied using OECD artificial soil method. Acute toxicity, adviodance behavior and antioxidant enzyme activities (CAT, POD, SOD ) were observed. The result indicated that 7 d￣LC50 and 14 d￣LC50 of tiazophos are 331.1 mg•kg￣1 and 122.0 mg•kg￣1 in acute toxicity test;7 d￣LC50 and 14 d￣LC50 of cyhalothrin are 897.9 mg•kg￣1 and 656.7 mg•kg￣1 . The mixture with the ratio of 1:1 of toxic unit showed synergistic effect. The medium concentration for a￣voidancebehavior (AC50 ) of tiazophos is 41.6 mg•kg￣1 and of cyhalothrin is 6.0 mg•kg￣1 in adviodance behavior experiment. The mixture showed synergistic effect. Enzyme activities test indicated that CAT activity rose after de￣creased when Eisenia foetida was exposed to two pesticide singly. The POD activity increased in the joint expo￣sure. The CAT and SOD activities decreased in the joint exposure. It is concluded that joint exposure can strengthen toxicity to E. foetida. Joint toxicity effect of tiazophos and cyhalothrin is related to blocking the nerve transduction.【期刊名称】《生态毒理学报》【年(卷),期】2016(011)003【总页数】8页(P294-301)【关键词】三唑磷;氯氟氰菊酯;次子爱胜蚓;急性毒性;联合毒性;抗氧化酶活性【作者】苏连水;杨桂玲;吴声敢;皮天星;王强【作者单位】南京农业大学植物保护学院农药系，南京210095; 浙江省农业科学院农产品质量标准研究所，杭州310021;浙江省农业科学院农产品质量标准研究所，杭州310021;浙江省农业科学院农产品质量标准研究所，杭州310021;浙江省农业科学院农产品质量标准研究所，杭州310021;浙江省农业科学院农产品质量标准研究所，杭州310021【正文语种】中文【中图分类】X171.5苏连水,杨桂玲,吴声敢,等.三唑磷和氯氟氰菊酯对蚯蚓的联合毒性效应[J].生态毒理学报，2016,11(3):294-301Su L S,Yang G L,Wu S G,et al.The single and joint toxicity of tiazophos and cyhalothrin to earthworm[J].Asian Journal of Ecotoxicology,2016,11 (3):294-301(in Chinese)农药混合污染联合效应广泛存在，传统意义只关注单一毒性效应而忽视联合毒性效应的评价，低估了污染物危害风险和潜在威胁。
定量构效关系建模及其在联合毒性中应用研究进展
动物医学进展,２０２０,４１(６):８６Ｇ９０P r o g r e s s i nV e t e r i n a r y Me d i c i n e 定量构效关系建模及其在联合毒性中应用研究进展㊀收稿日期:２０１９Ｇ０６Ｇ１４㊀基金项目:国家重点研发计划项目(２０１８Y F C １６０３００５)㊀作者简介:王晓静(１９９６－),女,河北石家庄人,硕士研究生,主要从事兽医药理学与毒理学研究.∗通讯作者王晓静１,２,刘爱梅１,２,徐小庆１,２,陶燕飞１,２,韩㊀崇１,袁宗辉１,２,王㊀旭１,２,∗(１．华中农业大学动物医学院,湖北武汉４３００７０;２．华中农业大学国家兽药残留基准实验室/农业部食品兽药残留检测重点实验室,湖北武汉４３００７０)㊀㊀摘㊀要:定量构效关系(Q S A R )是一种研究化合物的分子结构与其物化性质或生物活性间关系的理论模型.在毒性研究中,化合物大多以混合物的形式存在,不同的化合物组合可能引发不同的联合毒性效应.以往的研究中,关于联合毒性的定性评估已较为成熟,而对于混合毒性的定量研究还很欠缺.因此,联合毒性的Q S A R 定量研究成为了近年来的研究热点.论文介绍了Q S A R 模型在毒性研究中数据的来源㊁应用最广与效果最优的定量关系建立方法,提出了混合分子结构描述符的筛选过程,阐明了Q S A R 模型的内外部验证过程,并对其在药物㊁化学混合物和重金属联合毒性中的应用进行列举,揭示了其存在的问题并对其发展进行了展望.㊀㊀关键词:定量构效关系;混合物;联合毒性;抗生素;重金属中图分类号:S ８５９．８２文献标识码:A文章编号:１００７Ｇ５０３８(２０２０)０６Ｇ００８６Ｇ０５㊀㊀定量构效关系(q u a n t i t a t i v es t r u c t u r ea c t i v i t yr e l a t i o n s h i p ,Q S A R )是一种理论模型,它将分子的各种结构参数和化合物的生物活性数据进行统计分析,从而建立结构参数和性质之间的定量关系[１].传统的实验毒性测试通常需要使用动物模型.然而,这些动物实验不仅费时㊁昂贵,而且往往涉及动物福利问题.相比于体内实验和体外实验,Q S A R 模型具有很多优点,它不仅可以节省实验时间㊁降低实验成本㊁减少对实验动物的伤害,通过使用有限数量的化合物来预测大量的化学物质[２],还可以从分子水平上理解分子的微观结构与宏观活性之间的关系,推断化合物性质的影响因素,从而预测未知化合物的性质,为相应的毒理作用机制提供有价值的信息.因此,Q S A R 模型已经得到越来越多的关注和应用.在实际的生态环境中,化合物往往是以混合物的形式存在,污染物的综合作用是多方面的.而传统的方法由于技术等原因往往只能监测单一污染物的毒性效应.已有的混合物联合毒性研究表明,联合毒性效应除了诸如简单的添加㊁拮抗和协同作用外,化合物的组成㊁毒性比例和浓度均可能导致不同的毒性反应,因此,在模拟混合物毒性时应考虑污染物及其浓度和比例[３].混合毒性领域的一个主要目标是根据混合成分的已知作用来确定联合作用的可预测性,对所有可想象的化学品组合进行毒性试验,以了解组合毒性的所有机制,但这通常是不可行的.因此,需要在预测毒理学的适用范围内开发混合毒性的预测工具.在以往的研究中,浓度加和模型㊁独立作用模型㊁毒性单位法㊁两步预测模型等被广泛应用于联合毒性的定性研究中[４],混合物的定性研究已经较为成熟.在此基础上,研究人员将重点转向了以Q S A R 模型为工具的联合毒性的定量研究上.１㊀Q S A R 模型建模迄今为止,Q S A R 模型已建立了上万种,其中以线性自由能相关法㊁拓扑学法㊁量子化学法以及加和效应法的应用较为普遍.Q S A R 模型完整的建立过程一般包含４个步骤[５]:①数据的收集:包含化学物质结构的生物逻辑数据和某些毒性终点的试验测量值;②分子描述符的筛选;③定量关系的建立;④模型的验证与评价.下面对这４个步骤进行简要阐述.１．１㊀数据的收集只有通过可靠数据建立的模型才具有实际意义,因此,数据的可靠性是模型有效的前提.在Q S A R 研究中,样本的数量要尽可能多且有较好的样本多样性,足以覆盖化合物的物理化学以及生物活性.在毒性研究中,数据的来源通常有两种方式:①已发表的论文;②权威机构建立的化合物毒性数据库,其中T O X N E T是一个综合的化合物毒性数据库,包含多种化合物毒性数据集,可供参考.１．２㊀分子描述符的筛选化合物的结构决定其物理化学性质,而分子描述符是化合物的物理化学性质的量化表征.一般来说,一组合适的化学描述符是由一系列活性和非活性分子生成的[６].只有将结构转换为描述符后,计算机才能有效地处理分子的结构信息.但在实际应用中,许多参数的信息都是重复的,并不是所有描述符都会被用来建立模型,所以描述符的选择正确与否在很大程度上决定了模型的优劣.在混合物毒性的Q S A R研究中,由于混合物的多样性,其描述符的选择尚未有具体的标准可遵循.对近期研究进行归纳,提出一种常见的混合描述符筛选方式,可用以下公式表示:D m i x＝ðp i x i(D为混合描述符,p为混合体系中某物质的单一描述符, x i为此物质在混合物体系中所占比例).具体步骤为:①计算单一物质的分子结构描述符.如今已有一些计算分子描述符的软件,譬如T E S T㊁D r a g o n㊁A D M E TP r e d i c t o r㊁C A E S A R㊁M u l t i C A S E㊁G a u s s iＧa n㊁Q S A R T o o l等可供使用[７].除试验测得的部分物理化学参数外,其余物理化学参数与其拓扑参数通常以D r a g o n计算,量子化学参数以G a u s s i a n计算[８].输入单一物质的性质和结构,即可得到一系列可能相关的描述符.因软件计算的描述符多数基于相同的原理,使它们可能存在严重的共线性问题,影响定量关系的构建,故须进一步筛选.②计算描述符与因变量间显著性,剔除对因变量不显著的描述符.S P S S软件中的逐步回归法㊁后向剔除法与前向选择法均可对其显著性进行计算,其中逐步回归法结合了后两者的优点,筛选效果最好,应用最广泛.③建立单描述符与混合毒性的线性回归关系,剔除对毒性贡献小的描述符.④将所得的各物质的单描述符与其在混合体系中所占比例加权相加.值得注意的是,对于混合物组分相同但浓度比例不同的混合体系,描述符随不同的浓度比会产生变化.１．３㊀定量关系的建立建立Q S A R模型的方法有很多,总体上可分为线性与非线性两类.其中多元线性回归(M u l t i p l e l i n e a rr e g r e s s i o n,M L R)㊁主成分分析(p r i n c i p a l c o m p o n e n ta n a l y s i s,P C R)㊁偏最小二乘法(p a r t i a l l e a s t s q u a r e s,P L S)主要用于线性回归;遗传算法(g e n e t i c a l g o r i t h m,G A)㊁支持向量机(s u p p o r t v e cＧt o rm a c h i n e,S VM)与人工神经网络(a r t i f i c i a l n e uＧr a l n e t w o r k,A N N)能较好地处理非线性关系.定量关系建立时,在保证模型适应样本特性的前提下,应优先考虑简单的建模技术,即先考虑线性回归,再考虑以非线性方程进行模型优化.在联合毒性的应用研究中,线性回归以M R L,非线性回归以A N N 应用最广泛,关于这两种方法的比较研究也较多[９].一般来说,考虑到描述符与活性之间的非线性关系,非线性研究在Q S A R研究中通常比线性研究显示出更好的结果,B o r a A等[１０Ｇ１２]分别以M R L㊁P L S㊁S VM和A N N建模并进行比较,得出以S VM和A N N建立的模型的稳定性㊁拟合性,预测能力均优于前两者.但这也并非绝对,譬如W a n g T等[１３]研究中,以这两种方法分别建立定量关系,经内外部验证后,结果表明M R L建立的模型的预测能力优于A N N.１．４㊀模型的验证及评价验证模型的优劣对判断模型是否对未知样本的生物活性具有可靠的预测能力是十分必要的. Q S A R模型的验证方法包括内部与外部验证两种.通常以内部验证评价模型的拟合能力和稳健性,外部检验来评价模型的预测能力.内部验证常将交叉验证中的留一法(L O O)与YＧ随机验证法相结合.留一法的原理是在每个循环的数据集中随机省略一个分子充当验证集,然后将其余的分子充当训练集.这个过程重复进行,直到所有这些化合物被消除一次[１４].交叉验证参数Q２表征模型的拟合能力.当Q２＞０．５时,模型的预测能力被认为是可接受的.Q２值越大,模型预测越好;YＧ随机验证法常被用于验证模型的稳健性.该方法通过检验因变量与自变量间的偶然相关关系来评价模型,将因变量随机排序后与原始自变量建立模型,根据样本集大小多次重复此过程,最终计算相关系数R２,R２越小,稳健性越好.内部验证似乎是统计回归模型具有高预测能力的必要条件,但不是充分条件.仅依靠内部验证的Q２来评估可能对真正外部的化学物质的模型预测能力给出一个过于乐观的估计.外部验证通常把整体数据集拆分为训练集和预测集,用预测集验证训练集模型,其关键即利用足够多的预测集(至少为完整数据集的２０％)所建立的模型来检验训练集[１５].２㊀Q S A R模型在联合毒性中的应用Q S A R模型应用在联合毒性中主要分为两种情况:①同类物质间联合毒性的研究.所谓同类物质,即同属于一个类别,物化性质与生物活性相似,７８王晓静等:定量构效关系建模及其在联合毒性中应用研究进展Q S A R建模中分子描述符的选择依据较为相通的混合物体系.此类研究较为简单普遍;②不同类物质间联合毒性的研究.不同类物质即两类及以上物质的混合体系,这种体系中各物质物理性质与作用机制不甚相同,Q S A R建模时需考虑其各自的特点选择不同的分子描述符,难度较大,也因此这类研究还不够深入.２．１㊀同类物质间联合毒性的研究２．１．１㊀抗生素联合毒性的研究㊀在畜牧业的生产治疗中,抗生素以其广泛的应用与滥用成为常见的污染物.大多数情况下,抗生素以混合物的形式应用,从而产生联合作用.在抗生素联合毒性研究中,常用到分子对接技术[１６].它是一种有效的计算机建模技术,已被广泛应用于研究配体与生物大分子的相互作用,通过分子对接,可以得到蛋白质与受体结合的最低结合能E b i n d i n g,其常作为预测药物毒性的结构描述符来建立Q S A R模型.早期研究中,以此为分子描述符建立了喹诺酮类,磺胺类和四环素等常用药物与大肠埃希菌的Q S A R模型,研究不同二元抗生素组合对大肠杆菌的毒性效应,得出抗生素与细菌的作用不仅与结合能有关,还与混合物的浓度比有关.提出了 有效浓度 (即抗生素与靶蛋白结合的浓度)的概念,推动了二元混合物毒性机制的研究[１７].在此基础上,又建立了磺胺类㊁抗菌增效剂㊁及四环素类药物与大肠埃希菌㊁枯草芽胞杆菌与费氏弧菌三类细菌间的联合毒性作用模型.结果表明,在三元混合物对细菌的毒性中,四环素类药物比磺胺类药物和抗菌增效药更有可能与靶蛋白结合,即三元混合物中的四环素会影响磺胺药和抗菌增效剂的实际毒性比.另外,在革兰阴性菌的研究中,四环素削弱了磺胺类和磺胺增效剂之间的协同作用,在革兰阳性菌中表现出增强作用[１８Ｇ２０].也就是说,相同的混合物组合的毒性效应具有种属差异性,且三元混合物的联合毒性并非二元混合物的简单推算,还与混合物的作用机制有关,这为多元混合物联合毒性机制的研究提供了新视角.２．１．２㊀化学混合物联合毒性的研究㊀化学混合物对生态系统和生物的影响可能不同于仅从单个化学物质观察到的影响.即在有机物毒性的风险评估中,使用单一化学品的毒性数据,可能无法预测混合物之间的相互作用及相关影响.在化合物毒性研究中,考虑到化合物的结构性质,疏水性参数正辛醇Ｇ水分配系数(l o g K o w)㊁C１８Ｇ膜/水分配系数(l o g K S D),取代基常数(σ);量化描述符原子净电符(q)㊁最高占据轨道能级(E H OMO)㊁最低未占据轨道能级(E L UMO)等常用于Q S A R建模,对毒性由较好的预测效果: H u a W等[２１]利用与氰基相连的碳原子电荷(C∗)描述腈类化合物的毒性,用取代基常数(σ)来描述醛类化合物的毒性,对二元非等毒性比的腈醛混合体系建模,得出此体系的联合毒性不仅与各组分的反应性有关,也与各组分的浓度比有关,且存在顶点效应,即毒性比(１ʒ１)附近呈现相加作用.L u G H 等[２２]建立了以l o g K o w和E L UMO的双描述子模型,评估和预测了芳香胺和苯酚及其混合物对河流细菌的毒性,得出芳香胺类和苯酚类化合物对河流细菌的个体毒性和联合毒性主要与它们的电子性能和疏水性有关;李志华等[２３]建立以l o g K与轨道能距的双描述子模型,对取代苯酚与苯胺类混合体系的毒性进行评估,表明混合物脂溶性越强,轨道能距越小毒性越大,揭示了联合毒性的机理,且与之前的研究结果相符.２．２㊀不同类物质间联合毒性的研究对于同种类的混合物,联合毒性研究已经较多,而在实际生活中,混合物的污染并不局限于同类物质间,因此近年来研究人员也进行了不同种类(主要是重金属与药物㊁重金属与有机物混合体系)的相关研究.C h uZ H等[２４]和WA N G X等[２５]研究了重金属(铜㊁镉㊁铅㊁锌㊁镍)与常用农药(乐果㊁甲霜灵㊁扑草净等)的混合物体系,以E H OMO㊁最活泼氢原子电荷(q H(＋))和偶极矩(μ)为最优描述符建立了Q S A R模型,揭示了金属离子之间的关系特点和污染物对金属吸附的影响以及农药吸附的效应值与农药内部因素之间的关系,为水体中重金属污染物的调控,与进一步研究农药在实际环境中的迁移转化提供了理论依据,但它忽略了不同的重金属浓度对机制的影响.为了研究组合中金属比例对联合毒性的影响,建立了不同锌浓度(低中高)下,锌和１１种硝基取代苯的Q S A R模型,结果表明,低锌浓度时,锌与硝基取代芳香族化合物的二元联合效应主要为拮抗作用,中高Z n浓度时,Z n与硝基取代芳香族化合物的二元联合作用主要为拮抗作用和简单加成作用.不仅如此,低Z n浓度下联合毒性与V E２ＧB(p)和T I C３描述符负相关,中高Z n浓度下联合毒性仅与描述符E i g０６ＧA E A(d m)有关[２６].由此看出,在不同种类联合毒性的研究中,因研究对象的性质相差甚远,随着混合比例不同,机制会发生改变,描述符也要做出相应调整,且需根据不同的描述符建立多种模型才能为复杂混合物体系联合毒性的定量研究提供保障.８８动物医学进展㊀２０２０年㊀第４１卷㊀第６期(总第３２４期)３㊀结语以上研究表明,即使复杂混合物体系的联合毒性受到诸如浓度,化学特性,所处环境等诸多因素的影响,Q S A R模型仍有能力以局部预测整体,并揭示其复杂的毒性产生机制.但作为一项处于探索阶段的研究,其有许多需要改进的地方.①Q S A R模型的适用范围较窄.实践证明,每个Q S A R模型都是根据特定的化学物以特定的分子描述符通过特定的建模方法建立的,其模型的验证也是在相关的物质范围内进行的,没有一个Q S A R模型能保证它对多种化合物同时有效.因此,开发出适用范围广的模型是接下来研究的重点.②联合毒性的Q S A R定量关系建立时,即使已有研究表明非线性模型的预测能力优于线性模型,还是以线性模型占据了研究的主体.因此,将非线性模型进行简化,提高其普适性也显得尤为重要.③在抗生素等药物的Q S A R 研究方面,目前的研究局限于对细菌㊁水生动物等低等动物的研究,而对畜禽等大动物的相关研究很少.④对于混合毒性的研究大多是同类物质的研究,少数扩展到了两类物质的混合性研究,对于三类及以上的混合物的研究还很少,在实用性方面还有很大的发展空间.参考文献:[１]㊀L U E C H T E F E L DT,H A R T U N G T．C o m p u t a t i o n a l a p p r o a c h e s t oc h e m i c a lh a z a r da s s e s s m e n t[J]．A l t e xＧA l t e r n A n i m E x,２０１７,３４(４):４５９Ｇ４７８．[２]㊀K HA N K,B E N F E N A T IE,R O Y K．C o n s e n s u sQ S A R m o d e lＧi n g o ft o x i c i t y o f p h a r m a c e u t i c a l st od i f f e r e n ta q u a t i co r g a nＧi s m s:R a n k i n g a n d p r i o r i t i z a t i o n o ft h e D r u g B a n k d a t a b a s ec o m p o u nd s[J]．E c o t o xE n v i r o nS a f e,２０１９,１６８:２８７Ｇ２９７．[３]㊀Y A NFY,L I U T T,J I A QZ,e t a l．M u l t i p l e t o x i c i t y e n d p o i n tＧs t r u c t u r e r e l a t i o n s h i p sf o r s u b s t i t u t e d p h e n o l s a n d a n i l i n e s[J]．S c iT o t a l E n v i r o n,２０１９,６６３:５６０Ｇ５６７．[４]㊀WA N G X D,J ID X,C H E N X L,e t a l．E x t e n d e db i o t i c l i g a n d m o d e l f o r p r e d i c t i n g c o m b i n e dC uＧZ n t o x i c i t y t ow h e a t(T r i t i cＧu ma e s t i v u m L．):I n c o r p o r a t i n g t h e e f f e c t s o f c o n c e n t r a t i o nr aＧt i o,m a j o r c a t i o n sa n d p H[J]．E n v i r o nP o l l u t,２０１７,２３０:２１０Ｇ２１７．[５]㊀Z H A N G L,Z HA N G H,A I H,e ta l．A p p l i c a t i o n so fm a c h i n e l e a r n i n g m e t h o d s i nd r u g t o x i c i t yp r e d i c t i o n[J]．C u r rT o p M e dC h e m,２０１８,１８(１２):９８７Ｇ９９７．[６]㊀L I U Y,Z HA N GX,Z H A N GJ P,e t a l．C o n s t r u c t i o n o f a q u a n t iＧt a t i v e s t r u c t u r ea c t i v i t y r e l a t i o n s h i p(Q S A R)m o d e l t o p r e d i c t t h e a b s o r p t i o no f c e p h a l o s p o r i n s i nz e b r a f i s h f o r t o x i c i t y s t u d y[J]．F r o n t P h a r m a c o l,２０１９,１０:１Ｇ１０．[７]㊀S A T P A T H Y R．Q u a n t i t a t i v es t r u c t u r eＧa c t i v i t y r e l a t i o n s h i p m e t h o d s f o r t h e p r e d i c t i o no f t h e t o x i c i t y o f p o l l u t a n t s[J]．E nＧv i r o nC h e m L e t t,２０１９,１７(１):１２３Ｇ１２８．[８]㊀赵亚玲．基于人工神经网络的Q S A R模型在混合物联合毒性中的应用研究[D]:四川成都:电子科技大学,２０１７．[９]㊀G H AMA L IM,C H T I T AS,O U S A A A,e t a l．Q S A Ra n a l y s i s o f t h e t o x i c i t y o f p h e n o l sa n dt h i o p h e n o l s u s i n g M L R a n d A N N[J]．J T a i b a hU n i vS c i,２０１７,１１(１):１Ｇ１０．[１０]㊀B O R A A,S U Z U K IT,F U N A RＧT I MO F E IS．N e o n i c o t i n o i di n s e c t i c i d ed e s i g n:m o l e c u l a rd o c k i n g,m u l t i p l ec h e m o m e t r i ca p p r o a c h e s,a n dt o x i c i t y r e l a t i o n s h i p w i t h C o w p e a a p h i d s[J]．E n v i r o nS c i P o l l u tR,２０１９,２６(１４):１４５４７Ｇ１４５６１．[１１]㊀L A R I F M,A D A D A,HMAMMO U C H IR,e t a l．B i o l o g i c a l a cＧt i v i t i e s o f t r i a z i n e d e r i v a t i v e s．C o m b i n i n g D F Ta n dQ S A Rr eＧs u l t s[J]．A r a b JC h e m,２０１７,１０:S９４６ＧS９５５．[１２]㊀L U A NF,WA N G T,T A N GLL,e t a l．E s t i m a t i o no f t h e t o xＧi c i t y o fd i f f e r e n ts u b s t i t u t e da r o m a t i cc o m p o u n d st ot h eaＧq u a t i c c i l i a t e t e t r a h y m e n a p y r i f o r m i s b y Q S A Ra p p r o a c h[J]．M o l e c u l e s,２０１８,２３(５):１Ｇ１６．[１３]㊀WA N GT,T A N GLL,L U A NF,e t a l．P r e d i c t i o n o f t h e t o x i c iＧt y o f b i n a r y m i x t u r e s b y Q S A Ra p p r o a c h u s i n g t h e h y p o t h e tＧi c a l d e s c r i p t o r s[J]．I n t JM o l S c i,２０１８,１９(１１):１Ｇ１５．[１４]㊀G A I KWA D R,G H O R A IS,A R N I N S A,e ta l．M o n t eC a r l ob a s e dm o d e l l i n g a p p r o ac hf o rde s i g n i n g a n d p r e d i c t i n g c y t oＧt o x i c i t y o f２Ｇp h e n y l i n d o l ed e r i v a t i v e sa g a i n s tb r e a s tc a n c e rc e l l l i n eM C F７[J]．T o x i c o l i nV i t r o,２０１８,５２:２３Ｇ３２．[１５]㊀赵亚玲,黄㊀方．Q S A R方法的研究进展及其应用[J]．毒理学杂志,２０１７,３１(３):２３３Ｇ２３８．[１６]㊀Z H A O X H,Z H A O Y Y,R E N ZX,e t a l．C o m b i n e dQ S A R/ Q S P Ra n dm o l e c u l a r d o c k i n g s t u d y o n f l u o r o q u i n o l o n e s t o r eＧd u ce b i o l o g i c a l e n r i c h m e n t[J]．C o m p u tB i o lC h e m,２０１９,７９:１７７Ｇ１８４．[１７]㊀L O N G X,WA N G D,L I NZ,e t a l．T h em i x t u r e t o x i c i t y o f e nＧv i r o n m e n t a l c o n t a m i n a n t sc o n t a i n i n g s u l f o n a m i d e sa n do t h e ra n t ib i o t ic s i n E s c h e r i c h i ac o l i:D i f f e r e n c e s i nb o t ht h es p e c i a lt a r g e t p r o t e i n s o f i n d i v i d u a l c h e m i c a l s a n d t h e i r e f f e c t i v e c o mＧb i n e dc o n c e n t r a t i o n[J]．C h e m o s p h e r e,２０１６,１５８:１９３Ｇ２０３．[１８]㊀WA N G D,WUX,L I NZ,e t a l．Ac o m p a r a t i v e s t ud y o n t he b iＧn a r y a n d t e r n a r y m i x t u r e t o x i c i t y of a n t i b i o t i c s t o w a r d s t h r e eb ac t e r i ab a s e do nQ S A R i n v e s t i g a t i o n[J]．E n v i r o nR e s,２０１８,１６２:１２７Ｇ１３４．[１９]㊀WA N GD,S H I J,X I O N GY,e t a l．A Q S A RＧb a s e dm e c h a n i s t i c s t u d y o n t h e c o m b i n e d t o x i c i t y o f a n t i b i o t i c s a n d q u o r u ms e n sＧi n g i n h i b i t o r sa g a i n s t E s c h e r i c h i ac o l i[J]．J H a z a r d M a t e r,２０１８,３４１:４３８Ｇ４４７．[２０]㊀Z H A N G Y,WA N G D,G A O D,e t a l．AP r e l i m i n a r y i n v e s t i g aＧt i o no n t h e c h r o n i c s i n g l e a n dm i x t u r e t o x i c i t y o f s u l f o n a m i d e sa n d q u o r u m s e n s i n g i n h ib i t o r st o B ac i l l u ss u b t i l i s b a s e do nQ S A R[J]．A s i a n JE c o t o x i c o l,２０１７,１２(３):２８２Ｇ２８９．[２１]㊀HU A W,T I A N D,A N Q,e ta l．J o i n t t o x i c i t y o fc y a n o g e n i cc h e m i c a l s a nd a l de h y d e s t o P h o t o b a c t e r i u m p h o s p h o r e u m[J]．JA g r oＧE n v i r o nS c i,２０１５,３４(６):１０４７Ｇ１０５２．[２２]㊀L U G H,WA N GC,WA N GPF,e t a l．J o i n t t o x i c i t y e v a l u a t i o na n dQ S A R m o d e l i n g o f a r o m a t i c a m i n e s a n d p h e n o l s t ob ac t eＧr i a[J]．BE n v i r o nC o n t a m T o x,２００９,８３(１):８Ｇ１４．[２３]㊀李志华,朱正丽,陆光华,等．２Ｇ氯苯酚与取代苯酚及苯胺类化合物对鲫鱼联合毒性效应的定量构效关系[J]．河海大学学报９８王晓静等:定量构效关系建模及其在联合毒性中应用研究进展(自然科学版),２０１２,４０(２):１５６Ｇ１６１．[２４]㊀C HU Z H,G U W W,L IY．A d s o r p t i o n m e c h a n i s m o fh e a v y m e t a l s i nh e a v y m e t a l/p e s t i c i d ec o e x i s t i n g s e d i m e n ts y s t e m s t h r o u g h f a c t i o n a l f a c t o r i a l d e s i g na s s i s t e db y２DＧQ S A R m o dＧe l s[J]．P o l JE n v i r o nS t u d,２０１８,２７(６):２４５１Ｇ２４６１．[２５]㊀WA N G X L,L I Q,L I M H,e ta l．I n t e rf e r e n c ea d s o r p t i o n m e c h a n i s m s o f d i m e t h o a t e,m e t a l a x y l,a t r a z i n e,m a l a t h i o na n d p r o m e t r y n i nas e d i m e n ts y s t e m c o n t a i n i ng c o e x i s t i n gp e s t iＧc ide s/h e a v y m e t a l sb a s e do nf r a c t i o n a l f a c t o rd e s ig n(r e s o l uＧt i o nv)a s s i s t e db y２DＧQ S A R[J]．C h e m R e sC h i n e s eU n i v,２０１８,３４(３):３９７Ｇ４０７．[２６]㊀Z H A N GSN,S U L M,Z H A N G XJ,e t a l．C o m b i n e d t o x i c i t y o f n i t r oＧs u b s t i t u t e d b e n z e n e s a n d z i n c t o p h o t o b a c t e r i u mp h o s p h o r e u m:e v a l u a t i o n a n dQ S A Ra n a l y s i s[J]．I n t J E n vR e sP u bH e,２０１９,１６(６):１Ｇ１２．P r o g r e s s o n Q S A R M o d e l i n g a n d I t sA p p l i c a t i o n i nJ o i n t T o x i c i t yWA N G X i a oＧj i n g１,２,L I U A iＧm e i１,２,X U X i a oＧq i n g１,２,T A O Y a nＧf e i１,２,H A N C h o n g１,２,Y U A NZ o n gＧh u i１,２,WA N G X u１,２(１．C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M e d i c i n e,H u a z h o n g A g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t y,W u h a n,H u b e i,４３００７０,C h i n a;２．N a t i o n a lR e f e r e n c eL a b o r a t o r y o f V e t e r i n a r y D r u g R e s i d u e s,M O A K e y L a b o r a t o r y f o r t h eD e t e c t i o no f V e t e r i n a r y D r u gR e s i d u e s i nF o o d s,H u a z h o n g A g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t y,W u h a n,H u b e i,４３００７０,C h i n a)A b s t r a c t:Q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r eＧa c t i v i t y r e l a t i o n s h i p(Q S A R)i s a t h e o r e t i c a lm o d e l t o s t u d y t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h em o l e c u l a r s t r u c t u r e o f c o m p o u n d s a n d t h e i r p h y s i c o c h e m i c a l p r o p e r t i e s o r b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s．I n t o x i c i t y s t u d i e s,c o m p o u n d s m o s t l y e x i s t i nt h e f o r m o fm i x t u r e s,a n dd i f f e r e n t c o m b i n a t i o n so f c o mＧp o u n d sm a y l e a d t od i f f e r e n t c o m b i n e d t o x i c e f f e c t s．I n p r e v i o u s s t u d i e s,t h e q u a l i t a t i v e e v a l u a t i o no f c o mＧb i n e d t o x i c i t y h a s b e e n r e l a t i v e l y m a t u r e,w h i l e t h e q u a n t i t a t i v e a n d g e n e r a t i o nm e c h a n i s mo fm i x e d t o x i c iＧt y i s s t i l l l a c k i n g．T h e r e f o r e,Q S A Rr e s e a r c ho n c o m b i n e d t o x i c i t y h a sb e c o m e a r e s e a r c hh o t s p o t i n r e c e n t y e a r s．I n t h i s p a p e r,t h e s o u r c e s o f t h e d a t a,t h em o s tw i d e l y u s e da n do p t i m a l q u a n t i t a t i v e r e l a t i o n s h i p e sＧt a b l i s h m e n tm e t h o d w e r e i n t r o d u c e d,t h es c r e e n i n gp r o c e s so f t h eh y b r i d m o l e c u l a rs t r u c t u r ed e s c r i p t o r w a s p r o p o s e d,t h e i n t e r n a l a n d e x t e r n a l v e r i f i c a t i o n p r o c e s s o f t h em o d e l sw e r e c l a r i f i e d．T h e a p p l i c a t i o n s o f d r u g s,c h e m i c a lm i x t u r e s a n dh e a v y m e t a l sw e r e l i s t e d a n d t h e p r o b l e m s a n d d e v e l o p m e n t s f o rQ S A Rw e r e r e v e a l e d．K e y w o r d s:q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r eＧa c t i v i t y r e l a t i o n s h i p;m i x t u r e;j o i n t t o x i c i t y;a n t i b i o t i c s;h e a v y m e t a l ０９动物医学进展㊀２０２０年㊀第４１卷㊀第６期(总第３２４期)。
浓度加和模型与独立作用模型在化学混合物联合毒性预测方面的研究进展
动物医学进展,２０２０,４１(４):９１Ｇ９４P r o g r e s s i nV e t e r i n a r y Me d i c i n e 浓度加和模型与独立作用模型在化学混合物联合毒性预测方面的研究进展㊀收稿日期:２０１９Ｇ０４Ｇ２８㊀基金项目:国家重点研发计划项目(２０１８Y F C １６０３００５);华中农业大学S R F 项目(２０１８０６０)㊀作者简介:徐小庆(１９９４－),女,河南周口人,硕士研究生,主要从事兽医药理学与毒理学研究.∗通讯作者徐小庆１,２,郭㊀璞１,２,王晓静１,２,谢长清１,２,韩㊀崇１,王㊀旭１,２∗(１．华中农业大学动物医学院,湖北武汉４３００７０;２．华中农业大学国家兽药残留基准实验室农业部食品兽药残留检测重点实验室,湖北武汉４３００７０)㊀㊀摘㊀要:环境中污染物的组分十分复杂,仅仅研究污染物单一组分的毒性不能完全反映环境中污染物所致风险.因此,需要选择相关模型对两种或者多种组分引起的联合毒性进行研究.目前,较为常用的模型主要有相互作用(i n t e r a c t i o n ,I A I )模型㊁浓度加和(c o n c e n t r a t i o na d d i t i o n ,C A )模型㊁独立作用(i n d e pe n d e n t a d d i t i o n ,I A )模型㊁两阶段预测(t w o s t a g e p r e d i c t i o n ,T S P )模型等,其中C A 模型和I A 模型应用较为广泛.论文综述了C A ㊁I A ㊁T S P 模型(由C A 和I A 模型发展而来)的基本原理㊁评价标准及其在农药㊁化学混合物㊁金属混合物等在联合毒性预测方面的应用,并对该类模型未来的发展进行了展望,为人类生存的环境㊁药物之间联合应用等的风险评估提供重要的科学依据.㊀㊀关键词:联合毒性;浓度加和模型;独立作用模型;两阶段预测模型;药物中图分类号:S ８５９．８３文献标识码:A文章编号:１００７Ｇ５０３８(２０２０)０４Ｇ００９１Ｇ０４㊀㊀目前,人们对污染物单一组分的毒性进行了十分详细的研究,为污染治理和环境保护工作提供了重要的科学依据[１].然而,化合物的毒副作用往往不是由污染物中的单一物质引起,实际上可能是两种或者多种物质共同作用的结果.这些化学混合物对周围生态环境和人类机体产生不同的联合作用,如协同和颉颃作用[２].这种不确定的联合作用将会危害人类生存的环境,并且对人类身体的健康构成威胁[１].因此,为了评估混合污染物产生的危害,有必要开发新技术㊁构建混合污染物预测相关模型,对污染物导致的相关风险进行评估.为了准确预测混合污染物的联合毒性,首先必须选择合适的模型,然后以该模型为标准来确定混合污染物的毒性是否具有加和性.假如毒性模型的预测结果与选择的模型预测的结果相差不大,则表示混合物的毒性可以累加;若毒性结果大于毒性模型预测的结果,则该混合污染物的毒性不具有加和作用,而具有协同作用;反之,若毒性结果小于毒性模型预测的结果,则表示混合污染物的毒性具有颉颃作用[３].起初,混合污染物毒性的评价是从定性的角度进行,之后,由于混合物的组分越来越复杂,定量评价模型逐渐发展起来.目前,较为常用的定性评价方法主要有相加指数法㊁毒性单位法等;混合物联合毒性的定量评估方法主要有相互作用模型(i n t e r a c t i o n ,I A I )㊁浓度加和(c o n c e n t r a t i o na d d i Ｇt i o n ,C A )模型㊁独立作用(i n d e p e n d e n t a d d i t i o n ,I A )模型㊁两阶段预测(t w os t a g e p r e d i c t i o n ,T S P )模型等,其中C A 模型和I A 模型较为常用.定量预测模型建立之前,首先需要参考混合物的浓度和混合物产生的效应这些试验数据绘制浓度Ｇ反应曲线(C R C s )[４],进而通过C R C s 对混合物单一组分的毒性进行评价.C R C s 的自变量是混合物的浓度,应变量是该化合物产生的效应.然后,采用毒理学上较为常用的正态分布模型对试验数据进行分析[５].１㊀常用的定量预测模型１．１㊀浓度加和(C A )模型基于C A 模型预测化合物的原理可知,假如化合物中各个组分的作用原理相差不大,则可以应用C A 模型预测其毒性[６].计算公式如下:T U ＝E C x ,m i x ＝(ðni ＝１p i E C x ,i)－１其中:P i 表示的是化合物中组分i 浓度占混合物浓度的比例,E C x ,i 是组分i 达到x 效应时的浓度,E C x ,m i x 是多种组分达到x 效应时的浓度.当计算结果为１时,表明混合物之间的作用为相加作用;小于１时为协同作用;大于１时为颉颃作用.１．２㊀独立作用模型(I A)基于I A模型预测化合物的原理可知:若化合物的组分具有相异的作用原理可以应用I A模型对其毒性进行预测和评估[６].其计算公式如下:E(C m i x)＝E(c１＋ ＋c n)＝１－ᵑn i＝１[１－E(C i)]其中:C m i x表示混合物中各个组分的浓度之和, C i表示混合物达到x％效应时组分i的浓度,E (C i)表示组分i独自作用达到x％效应时的浓度.１．３㊀两阶段预测模型(T S P)有研究表明,C A和I A模型仅适用于无相互作用的化合物毒性的预测,并且这两种模型可能低估或者高估混合物的毒性.为了克服C A模型和I A 模型的缺点,使C A㊁I A模型更好的应用于混合物的毒性预测,有研究发展了T S P模型,与C A和I A模型不同的是,T S P模型不仅可以基于相同作用机制或相同作用位点这一原理预测化合物毒性,而且还可以基于不同作用机制或不同作用位点[１].T S P模型预测化合物联合毒性的大致步骤如下:首先,基于作用机制或者作用位点这一依据对混合体系中的化合物进行分类,即作用机理相似或者作用位点相同的混合物划分为一类,反之划分为另一类;然后,分别应用C A和I A模型对其毒性进行评估.该模型的计算公式如下:E(C m i x,m i x)＝１－ᵑn i＝１[１－E(C m i x,i)]式中:E(C m i x,i)代表混合物中组分i的联合毒性,n表示混合体系中的组分总数.２㊀定量预测模型的应用２．１㊀浓度加和模型的应用C A模型能够准确评价和预测农药的联合毒性,为多种农药在水环境中的混合风险评估提供了有用的工具.用C A模型研究４种杀虫剂的二元混合物对鲤鱼乙酰胆碱酯酶活性的联合毒性,预测结果显示C A模型并没有明显低估任何测试混合物的毒性[７].用均匀设计法评价１５种农药的联合毒性时,通过C A和I A模型对其进行评价,结果显示C A预测的C R C s坐落在试验C R C s的９５％置信区间[８].该结果表明,C A模型可以应用于农药联合毒性的评价和预测,并呈现较好的效果.综上所述,C A模型能够有效评估农药的联合毒性并对其生态风险评估提供一定的参考价值.因为最早的C A模型并没有考虑金属间的相互作用,所以研究者对C A模型进行了扩展,引入了扩展系数.扩展模型能对具有相同或未知作用模式的金属配合物的毒性进行预测,并且能量化两种金属之间的相互作用[９].以C uＧN i二元化合物和生物毒性为出发点,设计一种不同浓度比和固定浓度比下的C uＧN i组合,采用扩展浓度添加模型(e x t e n d e d c o n c e n t r a t i o na d d i t i o n m o d e l,eＧC A)预测C uＧN i对大麦的联合毒性,研究了它们对大麦根系生长的影响,确定了定量关系[９].这些研究表明,扩展模型在金属混合物的毒性预测方面具有一定的适用性,并为生态风险的评估提供一定的参考价值.２．２㊀独立作用模型的应用随着I A模型的迅速发展,其在混合物联合毒性预测方面有较好的应用前景,并且很多研究都证明了其在混合物毒性预测方面有很高的准确性[１].例如,为了探讨环境雌激素的混合物效应,为环境复合污染的风险评价和管理提供基础数据,何颖等[１０]应用I A模型预测３种二元混合物即雌二醇/邻苯二甲酸二(２Ｇ乙基)己酯㊁雌二醇/邻苯二甲酸二丁酯㊁邻苯二甲酸二(２Ｇ乙基)己酯/邻苯二甲酸二丁酯和１种三元混合物即雌二醇/邻苯二甲酸二(２Ｇ乙基)己酯/邻苯二甲酸二丁酯的联合效应,预测结果基本上能够落在实测结果的９５％置信区间内,该结果证明了３种化合物在本试验中呈现独立联合作用,并且进一步说明了I A模型在化合物联合毒性评价方面的的准确性和重要性.在锌Ｇ有机磷农药混合物对卤虫的联合毒性研究中[１１],通过I A模型对其毒性进行研究.研究结果表明,锌㊁镉这两种金属和敌百虫㊁辛硫磷这两种农药通过独立作用机理使卤虫机体产生毒性,这进一步验证了该模型在混合物联合毒性预测方面具有良好的适用性.随着C A和I A模型的发展,混合物毒性的评价范围已经从最初的单点评价转变为整个C R C s上的评价.研究表明,虽然C A和I A模型在混合物毒性预测方面都有较准确的结果,但是C A模型更适合混合物的毒性预测和生态环境的风险评估[１２].然而,目前的研究大多只关注效应浓度,如E C５０或L C５０,忽略了不同浓度或效应水平下联合效应的定量确定[１３].在C A和I A模型的基础上,提出了两种联合效应指数Ｇ浓度添加指数(C A l)和效应添加指数(E A l)[１４].用综合指数与联合效应指数结合的方法对氮化硅和镉对蚯蚓的联合毒性进行评价,C A I结果表明,在较低的作用下,颉颃作用明显,而随着作用水平的提高,协同作用较弱[１５].综上所述,综合指标与联合效应指标的结合为综合评价混合毒性提供了一种新颖的方法.２９动物医学进展㊀２０２０年㊀第４１卷㊀第４期(总第３２２期)２．３㊀两阶段预测模型的应用虽然C A或者I A模型基于化合物的作用机理和或者作用位点这一依据预测混合物的毒性具有很大的可行性,但是一部分化合物的预测结果与C A 和I A模型并不相符.为了弥补C A㊁I A模型的不足,T S P模型逐渐发展起来,目前的许多研究都验证了T S P模型在混合物的毒性预测上具有很大的可行性.运用T S P模型将具有相似作用方式的多环芳烃和甲基对硫磷进行C A分析,然后与扑灭通及NＧ苯基Ｇ２Ｇ萘胺共同进行I A分析[１６Ｇ１７],同时采用T S P模型将麻醉作用方式相似的硝基苯进行C A分析,再对整体混合体系进行I A分析.为了研究６种酚类化合物和６种重金属的混合作用对青海弧菌Q６７的影响,基于等效浓度比(M１)的混合结构,设计了４种固定浓度比(M２ＧM５)的混合结构,应用T S P模型对其毒性进行预测[１８].结果表明,在M１ＧM５中,T S P模型较好地预测了毒副作用,而C A和I A对其毒副作用估计过高.而且,在M１ＧM５中, T S P模型的预测误差(分别为１３．９％㊁１７．９％㊁１９．２％㊁１７．３％和１５．８％)显著低于C A模型(高于３０％)和I A模型(分别为２０．９％㊁３３．０％㊁２０．６％㊁２１．８％和１２．５％).因此,T S P模型有效的预测了联合毒性,其预测效果优于C A和I A模型,这为T S P 模型在未来生态环境风险评估研究中的应用提供了重要的科学依据.３㊀小结目前,药物及毒物工作者大多将污染物单一组分的毒性作为研究热点或者研究重点,但是,在自然界的真实环境中单一污染物是不存在的[１９].由于两种或者多种药物的联合应用及环境中污染物的复杂组成,所以化合物单一毒性的研究虽具有一定价值,但对于药物联合应用及环境中复杂污染物的毒理效应缺乏实际意义.所以,许多研究者的关注点已经从单一毒性转向混合物的联合毒性[２０].对于混合物的联合毒性评价可以应用毒性单位法㊁混合毒性指数法等对其毒性进行定性评价[２１].然而,环境中化合物的组分十分复杂,仅仅从定性的角度进行评价不具有说服力.为了更详尽的研究混合物的毒性,定量预测模型逐渐成为评估化合物联合毒性的重要方法[１６],比如,C A㊁I A㊁T S P模型㊁等效线图等.如果化合物中各个组分的作用位点相差不大,则可以应用C A模型对其毒性进行预测;反之,应用I A模型[２２].事实上,应用C A与I A模型对混合污染物的毒性预测时发现,C A或者I A模型可能会高估或者低估混合物的毒性.为了弥补C A模型和I A模型的不足,使C A㊁I A模型更好的应用于混合物的毒性预测,研究者发展了T S P预测模型.该模型在混合物联合毒性的预测上具有一定准确性,然而,这种模型的预测能力十分有限,仅局限在混合物组分的毒性作用方式上.因为大多数混合物的毒性信息并不确定,因此T S P模型在实际操作中的不足可能会对基于毒性作用方式的预测产生影响.为了克服现有模型的缺点,以混合物的分子结构为基础,应用相关数学方法对不具有相互作用的混合物的毒性进行评价,并结合C A㊁I A㊁T S P模型建立了I N F C I M(i n t e g r a t e d f u z z y c o n c e n t r a t i o na dＧd i t i o nＧi n d e p e n d e n ta c t i o n m o d e l)模型[２３Ｇ２５].该模型基于混合物的分子结构这一信息对其毒性进行预测,因此,作用方式不是应用该模型的前提条件.而且许多混合物的毒性作用方式并不完全确定,所以,在混合物联合毒性的预测方面I N F C I M可能会成为一种更有效的方法.本文基于浓度加和与独立作用模型,介绍了混合物联合毒性的定量预测模型,这些方法应用于兽药㊁农药㊁化学混合物㊁金属混合物的联合毒性,将为药物联合应用和生态环境的风险评估提供重要参考.参考文献:[１]㊀潘永正,孙昊宇,王大力,等．混合污染物联合毒性评价模型曲线和实际浓度效应曲线之间交叉现象的研究进展[J]．生态毒理学报,２０１７,１２(３):７２Ｇ８５．[２]㊀C A R U S S OS,J UÁR E Z,A B,MO R E T T O NJ,e t a l．E f f e c t so f t h r e ev e t e r i n a r y a n t i b i o t i c sa n dt h e i rb i n a r y m i x t u r e so nt w og r e e na l g a s p e c i e s[J]．C h e m o s p h e r e,２０１８,１９４:８２１Ｇ８２７．[３]㊀刘树深,刘㊀玲,陈㊀浮．浓度加和模型在化学混合物毒性评估中的应用[J]．化学学报,２０１３,７１(１０):１３３５Ｇ１３４０．[４]㊀V A NR E G E NMO R T E LT,N Y SC,J A N S S E NCR,e t a l．C o mＧp a r i s o no f f o u r m e t h o d sf o rb i o a v a i l a b i l i t yＧb a s e dr i s ka s s e s sＧm e n t o fm i x t u r e so fC u,Z n,a n d N i i nf r e s h w a t e r[J]．E n v i r o nT o x i c o l C h e m,２０１７,３６(８):２１２３Ｇ２１３８．[５]㊀王㊀壮．有机污染物的混合毒性效应研究[D]．大连理工大学,２００７．[６]㊀N Y SC,V A N R E G E NMO R T E L T,J A N S S E N C R,e ta l．Af r a m e w o r k f o r e c o l og i c a l r i s ka s s e s s m e n t o fm e t a lm i x t u r e s i na q u a t i c s y s t e m s[J]．E n v i r o n T o x i c o lC h e m,２０１８,３７(３):６２３Ｇ６４２．[７]㊀C H E NC,WA N G Y,Z H A O X,e t a l．T h e c o m b i n e d t o x i c i t y a sＧs e s s m e n t o f c a r p(C y p r i n u s c a r p i o)a c e t y l c h o l i n e s t e r a s e a c t i v iＧt y b y b i n a r y m i x t u r e s o f c h l o r p y r i f o s a n d f o u r o t h e r i n s e c t i c i d e s[J]．E c o t o x i c o l o g y,２０１４,２３(２):２２１Ｇ２２８．[８]㊀Z H A N G Y H,L I USS,L I U H L,e t a l．E v a l u a t i o no f t h e c o mＧb i n e d t o x ic i t y o f１５p e s t i c ide s b y u n if o r md e s ig n[J]．P e s tM a nＧa g S c i,２０１０,６６(８):８７９Ｇ８８７．３９徐小庆等:浓度加和模型与独立作用模型在化学混合物联合毒性预测方面的研究进展[９]㊀WA N G X D,M E N G X Q,MA Y B,e ta l．T h e p r e d i c t i o no fc o m b i n ed t o x i c i t y o f C u–N i f o r b a r le y u s i n g a n e x t e n d e d c o nＧc e n t r a t i o nad d i t i o nm o de l[J]．E n v i r o nP o l l u t i o n,２０１８,２４２:１３６Ｇ１４２．[１０]㊀何㊀颖,张㊀晖,甄士琪,等．邻苯二甲酸酯类雌激素活性联合作用模型分析[J]．生态毒理学报,２０１７,１２(３):７３９Ｇ７４６．[１１]㊀吴宗凡,刘兴国,王高学．重金属与有机磷农药二元混合物对卤虫联合毒性的评价及预测[J]．生态毒理学报,２０１３,８(４):６０２Ｇ６０８．[１２]㊀P U C K OW S K IA,S T O L T E S,WA G I L M,e ta l．M i x t u r e t o x i c i t y o f f l u b e n d a z o l ea n d f e n b e n d a z o l e t o D a p h n i a m a g n a[J]．I n t JH y g i e n eE n v i r o nH e a l t h,２０１７,２２０(３):５７５Ｇ５８２．[１３]㊀P A N I Z Z IS,S U C I U N A,T R E V I S A N M．C o m b i n e de c o t o x iＧc o l o g i c a l r i s ka s s e s s m e n t i n t h e f r a m eo fE u r o p e a na u t h o r i z aＧt i o no f p e s t i c i d e s[J]．S c iT o t a l E n v i r o n,２０１７,５８０:１３６Ｇ１４６．[１４]㊀Z H A N GJ,L I U SS,Z H A N GJ,e ta l．T w on o v e l i n d i c e s f o r q u a n t i t a t i v e l y c h a r a c t e r i z i n g t h e t o x i c i t y i n t e r a c t i o n b e t w e e n iＧo n i c l i q u i da n dc a r b a m a t e p e s t i c i d e s[J]．J H a z a r d o u s M a t e r iＧa l s,２０１２,２３９Ｇ２４０:１０２Ｇ１０９．[１５]㊀L IX Z,WA N G M E,C H E N W P,e ta l．E v a l u a t i o no f c o mＧb i n e d t o x ic i t y o f s id u r o n a n d c a d m i u mo ne a r t h w o r m(E i s e n i af e t i d a)u s i ng b i o m a r k e rr e s p o n s e i n d e x[J]．S c iT o t a lE n v iＧr o n,２０１９,６４６:８９３Ｇ９０１．[１６]㊀A L T E N B U R G E RR,WA L T E R H,G R O T E M．W h a t c o n t r i bＧu t e s t o t h e c o m b i n e d e f f e c t o f ac o m p l e x m i x t u r e[J]．E n v i r o nS c iT e c h n o l,２００４,３８(２３):６３５３Ｇ６３６２．[１７]㊀A L T E N B U R G E R R,S C HM I T T H,S C HÜÜR M A N N G．A l g a l t o x i c i t y o f n i t r o b e n z e n e s:c o m b i n e de f f e c t a n a l y s i s a s a p h a r m a c oＧl o g i c a l p r o b e f o r s i m i l a rm o d e s o f i n t e r a c t i o n．[J]．E n v i r o nT o x i c o lC h e m,２０１０,２４(２):３２４Ｇ３３３．[１８]㊀MO L Y,L I U J,Q I N L T,e ta l．T w oＧs t a g e p r e d i c t i o no ne f f e c t s o fm i x t u r e s c o n t a i n i n gp h e n o l i c c o m p o u n d sa n dh e a v ym e t a l s o nv i b r i o q i n g h a i e n s i s s p．Q６７[J]．B u l l e t i nE n v i r o nC o nＧt a m i n a t i o nT o x i c o l,２０１７,９９(１):１７Ｇ２２．[１９]㊀N I C A VD,V I L L AS,F I N I Z I O A．T o x i c i t y o f i n d i v i d u a l p h a rＧm a c e u t i c a l s a n d t h e i rm i x t u r e s t o A l i i v i b r i o f i s c h e r i:E v i d e n c e o f t o x i c o l o g i c a l i n t e r a c t i o n s i nb i n a r y c o m b i n a t i o n s[J]．E n v iＧr o nT o x i c o l C h e m,２０１７,３６(３):８１５Ｇ８２２．[２０]㊀孟㊀娣,王㊀潇,王赛赛,等．水体中典型重金属和全氟化合物对水生生物的联合毒性[J]．生态毒理学报,２０１８,１３(２):１３Ｇ２２．[２１]㊀莫凌云,梁丽营,覃礼堂,等．定性与定量评估４种重金属及２种农药混合物对费氏弧菌的毒性相互作用[J]．生态毒理学报,２０１８,１３(１):２５１Ｇ２６０．[２２]㊀李㊀恺,刘树深,屈㊀锐．组合指数在环境混合物联合毒性研究中的初步应用[J]．生态毒理学报,２０１７,１２(３):６２Ｇ７１．[２３]㊀邓㊀杨,覃礼堂,曾鸿鹄,等．基于主成分回归的整合模型预测重金属混合物毒性[J]．中国环境科学,２０１８,３８(５):１９７０Ｇ１９７８．[２４]㊀覃礼堂,刘树深,莫凌云．改进的整合加和模型I N F C I M及其应用于混合物毒性预测[J]．中国环境科学,２０１４,３４(７):１８９０Ｇ１８９６．[２５]㊀MW E N S E M,WA N G XZ,B U O N T E M P O F V,e t a l．Q S A Ra p p r o a c h f o rm i x t u r e t o x i c i t yp r e d i c t i o nu s i n g i n d e p e n d e n t l aＧt e n td e s c r i p t o r sa n df u z z y m e m b e r s h i p f u n c t i o n s[J]．S A RQ S A RE n v i r o nR e s,２００６,１７(１):５３Ｇ７３．P r o g r e s s o nC Aa n d I A M o d e l s i nC o m b i n e dT o x i c i t y P r e d i c t i o no fC h e m i c a lM i x t u r e sX U X i a oＧq i n g１,２,G U OP u１,２,WA N G X i a oＧj i n g１,２,X I EC h a n gＧq i n g１,２,H A N C h o n g１,WA N G X u１,２(１．C o l l e g e o f V e t e r i n a r y M e d i c i n e,H u a z h o n g A g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t y,W u h a n,H u b e i,４３００７０,C h i n a;２．N a t i o n a lR e f e r e n c eL a b o r a t o r y o f V e t e r i n a r y D r u g R e s i d u e s,M O A K e y L a b o r a t o r y f o r t h eD e t e c t i o no f V e t e r i n a r y D r u g R e s i d u e s i nF o o d s,H u a z h o n g A g r i c u l t u r a lU n i v e r s i t y,W u h a n,H u b e i,４３００７０,C h i n a)A b s t r a c t:I t c a nn o t f u l l y r e f l e c t t h e r i s k c a u s e d b y p o l l u t a n t s i n t h e e n v i r o n m e n t b y s t u d y i n g t h e t o x i c i t y o f a s i n g l e c o m p o n e n t o f p o l l u t a n t s,b e c a u s e t h e c o m p o n e n t so f p o l l u t a n t s i n t h e e n v i r o n m e n t a r ev e r y c o mＧp l e x．T h e r e f o r e,i t i sn e c e s s a r y t os e l e c t t h e r e l e v a n tm o d e l s t os t u d y t h e t o x i c i t y c a u s e db y t w oo rm o r e c o m p o n e n t s．A t p r e s e n t,t h em o r e c o mm o n l y u s e d m o d e l s a r e t h e i n t e r a c t i o n(I A I)m o d e l,t h ec o n c e n t r aＧt i o na d d i t i o n(C A)m o d e l,i n d e p e n d e n ta d d i t i o n(I A)m o d e l,t h et w oＧs t a g e p r e d i c t i o n(T S P)m o d e l,i n w h i c h t h eC A m o d e l a n d I A m o d e l a r ew i d e l y u s e d．I nt h i s p a p e r,t h eb a s i c p r i n c i p l e so fC A,I Aa n dT S P m o d e l s(d e v e l o p e db y C Aa n dI A m o d e l s),e v a l u a t i o nc r i t e r i aa n dt h e i ra p p l i c a t i o n s i nc o m b i n e dt o x i c i t y p r e d i c t i o n s u c h a s p e s t i c i d e s,c h e m i c a lm i x t u r e s a n dm e t a lm i x t u r e sw e r e r e v i e w e d．T h e f u t u r e d e v e l o p m e n t o f t h i s k i n d o fm o d e l sw e r e p r o s p e c t e d,w h i c h p r o v i d e s a n i m p o r t a n t s c i e n t i f i c b a s i s f o r t h e r i s k a s s e s s m e n t o f h u m a n s u r v i v a l e n v i r o n m e n t,j o i n t a p p l i c a t i o nb e t w e e nd r u g s a n d s oo n．K e y w o r d s:c o m b i n e d t o x i c i t y;c o n c e n t r a t i o na d d i t i o n m o d e l;i n d e p e n d e n t a c t i o n m o d e l;t w oＧs t a g e p r e d i cＧt i o nm o d e l;d r u g４９动物医学进展㊀２０２０年㊀第４１卷㊀第４期(总第３２２期)。
果品中有机磷农药联合毒性研究进展
果品中有机磷农药联合毒性研究进展
张思远;方琪;焦必宁
【期刊名称】《果树学报》
【年(卷),期】2017(34)1
【摘要】果品中的农药残留问题一直是果品质量安全工作中关注的重点,有机磷农药作为目前果树种植中应用最广泛的一类农药,在防治果树害虫方面占据重要地位。
然而有机磷农药具有神经毒性、遗传毒性、免疫毒性、生殖发育毒性等多种潜在毒性,大量使用可能会在果品和环境中产生残留,通过环境和饮食进入人体后会对人体
健康造成极大威胁。
此外在果树种植过程中,往往复配或同时混合使用多种不同的
农药,农药混合物的联合毒性值得引起人们更多的关注。
文章归纳了有机磷农药对
人体健康的影响、农药混合物的联合作用模式和评价方法,重点综述了不同实验模
型在有机磷农药联合毒性中的应用和国内外研究进展,以期为今后果品中农药残留
混合污染物风险评估提供相关参考依据。
【总页数】12页(P94-105)
【关键词】果品;农药残留;有机磷;人体健康;联合毒性;动物模型;细胞模型
【作者】张思远;方琪;焦必宁
【作者单位】西南大学.中国农业科学院柑桔研究所;农业部柑桔产品质量安全风险
评估实验室
【正文语种】中文
【中图分类】S66
【相关文献】
1.果品中真菌毒素的污染、毒性、生物合成及影响因素研究进展 [J], 沈友明;聂继云;李志霞;李海飞;毋永龙;张建一
2.有机磷农药的联合毒性及其毒理的研究进展 [J], 赵宁[1]
3.有机磷农药的联合毒性研究进展 [J], 文一;潘家荣
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山东省潍坊市市售蔬菜中农药残留现况及慢性膳食暴露风险评估
药指标对消费者的慢性膳食暴露风险。
计算公式为：为所研究某农药实际摄入量估算值；F为蔬菜日估计消分析与检测Jun 2021 CHINA FOOD SAFETY27药2份；茄果类40份，检出农药6份，超标样品1份；鳞茎类22份，检出农药3份，超标样品1份；芸薹类20份，检出农药1份；水生类64份，检出农药2份。
各类蔬菜检出率差异有统计学意义（x 2=32.55，P ＜0.05），其中，根茎和芋薯类、叶菜类、茄果类、鳞茎类检出率较高，分别为22.0%、17.5%、15.0%、13.6%；超标蔬菜有生姜、山药、韭菜、辣椒，但各类蔬菜超标率差异无统计学意义（x 2=5.38，P ＞0.05）。
2.3 不同种类农药的残留状况共检测5大类49种农药，有机磷类306份，检出数19份，检出率6.21%，超标数3份，超标率0.98%；氨基甲酸酯类306份，检出数7份，检出率2.29%，超标数3份，超标率0.98%；拟除虫菊酯类306份，检出数29份，检出率9.48%，超标数1份，超标率0.33%；有机氯类和新烟碱类各100份，无检出和超标样品。
不同种类农药检出率差异有统计学意义（x 2=55.37，P ＜0.05），其中，拟除虫菊酯类和有机磷类农药残留检出率较高，氨基甲酸酯类次之，其它两类农药未检出。
超标农药品种为毒死蜱、克百威、氯氟氰菊酯，各类农药超标率间差异无统计学意义（x 2=7.32，P ＞0.05）。
2.4 蔬菜中不同种类农药的膳食暴露评估本文利用农药残留的检测结果，结合IFS 法对蔬菜中检出的12种农药残留进行膳食暴露风险评估，以此评价某种农药对人体健康安全风险的可接受程度。
从表1可以看出，被检出的12种农药的IFS 指数范围是0.00028~0.01565，均＜1，说明蔬菜中检出的各种农药残留对消费者的安全风险在可接受范围内，潍坊市市售蔬菜中农药残留的安全风险处于较低水平。
3 讨论潍坊市市售蔬菜中农药残留状况显示：共检测蔬菜样品306份，农药残留合格率为97.7%，检出农药的主要类别为有机磷类和拟除虫菊酯类农药，与荆建忠、李宁等人的研究结果相符。
《镧铈镝混合物对大型溞的联合毒性效应》范文
《镧铈镝混合物对大型溞的联合毒性效应》篇一一、引言随着工业的快速发展，稀土元素在各领域的应用日益广泛。
然而，稀土元素的过量排放可能对生态环境产生不良影响。
本论文着重研究镧（La）、铈（Ce）和镝（Dy）混合物对大型溞的联合毒性效应，以期为稀土污染的生态风险评估提供科学依据。
二、研究背景与意义大型溞是一种常见的水生生物，因其生命周期短、繁殖能力强等特点，常被用作水环境毒理学研究的模式生物。
稀土元素镧、铈、镝等在工业生产过程中可能进入水体，对水生生物产生不良影响。
因此，研究这些稀土元素混合物对大型溞的毒性效应，对于了解稀土污染的生态风险具有重要意义。
三、研究方法本研究采用实验室模拟实验方法，将不同浓度的镧、铈、镝混合物加入含有大型溞的水体中，观察大型溞的生存、生长及繁殖情况。
同时，设置对照组，以排除其他因素的干扰。
四、实验结果1. 生存情况：随着混合物浓度的增加，大型溞的生存率逐渐降低。
当混合物浓度达到一定值时，大型溞的生存率显著降低。
2. 生长情况：混合物对大型溞的生长产生抑制作用，浓度越高，抑制作用越明显。
3. 繁殖情况：混合物对大型溞的繁殖产生显著影响，高浓度下几乎完全抑制其繁殖能力。
五、联合毒性效应分析本研究发现，镧、铈、镝混合物对大型溞的毒性效应具有明显的联合作用。
混合物中各元素之间的相互作用可能导致毒性效应的增强或减弱。
此外，不同元素在混合物中的比例也可能影响其毒性效应。
六、讨论与结论本研究结果表明，镧、铈、镝混合物对大型溞具有显著的毒性效应，高浓度下可显著降低其生存率、生长及繁殖能力。
这表明稀土元素的混合物可能对水生生态系统产生不良影响。
因此，应加强对稀土污染的监测与治理，以保护水生生态系统的健康。
此外，本研究还表明稀土元素的联合毒性效应值得进一步研究。
不同元素之间的相互作用可能导致毒性效应的变化，这需要我们在评估稀土污染的生态风险时予以考虑。
七、建议与展望1. 加强稀土污染的监测与治理，以降低对水生生态系统的潜在风险。
毒死蜱与4 种杀虫剂混用对家蚕的联合毒性
食品安全风险分析体系存在的问题探析
食品安全风险分析体系存在的问题探析周宇(综述);张春芝(审校)【摘要】食品安全是一项基本的公共卫生问题，层出不穷的食品安全事件对各国食品安全管理者带来巨大挑战。
风险分析是近20年来发展起来的一种为食品安全决策提供参考的系统化、规范化方法，并已被各国普遍接受，不仅促进了公众健康，也扩大了国际食品贸易。
但在风险分析体系的实践过程中，仍然不断暴露出理论体系存在的问题，无论是风险评估、风险管理还是风险交流部分，都显露出值得我们重视、探讨和完善的细节，尤其是缺乏对食品中多种危害物联合作用的风险评估，本文对所发现的问题作一表述。
%Food safety is an essential issue of public health .Endless incidents about food safety present huge challenge for national food safety managers .Risk analysis is a systematic and disciplined approach which provides a reference for food safety management decisions and it has been universally accepted through past 20 yearsdevel-opment .Risk analysis system promoted the public heath and expanded the international food trade .Despite its a-chievements ,it also exposed some problems in practice in its three parts ----food assessment ,food management and food communication .The exposed details ,like lack of consideration about joint effect of mixed hazards in risk assessment ,worth more attention ,discussion and improvement .In this paper ,the problems found in practice are briefly presented for experts to correct .【期刊名称】《济宁医学院学报》【年(卷),期】2014(000)002【总页数】5页(P77-80,87)【关键词】食品安全;风险分析;问题;联合作用评估【作者】周宇(综述);张春芝(审校)【作者单位】济宁医学院公共卫生学院，山东济宁 272067;济宁医学院公共卫生学院，山东济宁 272067【正文语种】中文【中图分类】R155.5风险分析最早出现在环境科学危害控制中，到20世纪80年代末开始被引入到食品安全领域[1]。
阿维菌素和铜对蚯蚓急性毒性效应的研究
阿维菌素和铜对蚯蚓急性毒性效应的研究作者：赵国富来源：《现代农业科技》2016年第02期摘要以赤子爱胜蚯蚓为研究对象，采用自然土壤法研究阿维菌素、铜对蚯蚓单一及复合污染的毒性效应。
结果表明：阿维菌素、铜对蚯蚓均具有毒性，毒性大小顺序为阿维菌素>铜。
复合毒性以毒性比1∶1与浓度比1∶1进行联合毒性评价，发现阿维菌素、铜毒性比1∶1与浓度比1∶1混合体系的联合作用均表明为拮抗作用。
关键词蚯蚓；阿维菌素；铜；单一毒性；复合毒性中图分类号 X592 文献标识码 A 文章编号 1007-5739（2016）02-0271-01农药在农业现代化发展进程中、在提高农业经济效益等方面起着无可替代的作用，但农药利用率只有10%～20%[1]，其余的都直接或间接进入农作物、土壤中，加上长期不科学使用农药，导致的土壤环境污染问题已严重威胁到人类健康并引起了人们的广泛关注。
土壤是环境的重要组成部分，承担着环境中大约90%来自各方面的污染物质[2]，大量的农药及重金属污染物通过各种途径进入土壤，因此，农药与重金属的复合污染对土壤生态系统的破坏作用已引起人们的极大关注，已成为研究热点。
蚯蚓作为土壤中重要的生物，对保持土壤结构、维护土壤生态平衡具有十分重要的意义，当土壤被各种污染物污染后，必将对蚯蚓的生存环境造成严重影响。
因此，蚯蚓被作为诊断土壤环境污染的指示生物已被广泛应用。
阿维菌素作为常用的杀虫、杀螨剂且对捕食性昆虫和寄生性天敌杀伤力小的特点，在台州地区被广泛用于果园及大田作物害虫及螨类防治。
另一种含铜制剂的波尔多液在台州地区防治柑桔疮痂病已有很长的历史，每年使用1～2次，单正军等[3]对浙江黄岩桔园土壤铜含量进行测定，其平均值为141.9 mg/kg，有45.5%的样本超过土壤铜二级环境标准150 mg/kg的水平。
铜广泛用于电镀、电子、军工等行业，近年来随着台州地区废旧金属回收业、电镀业和加工业的发展造成土壤严重污染，王世纪等[4]对路桥区的土壤重金属污染现状进行了评价，认为表土层重金属污染以镉、铜、铅、锌为主，杨祥田等[5]对温岭泽国镇某村进行调查，土壤中铜含量为36.38～256.33 mg/kg，平均含量为91.05 mg/kg。
高锰酸钾与敌百虫对草鱼幼鱼的联合毒性
高锰酸钾与敌百虫对草鱼幼鱼的联合毒性温茹淑;刘炳佳;方展强【摘要】采用静水实验法考察了高锰酸钾与敌百虫对草鱼幼鱼的联合毒性效应.结果显示,高锰酸钾与敌百虫的联合毒性在24、48、72和96 h时均表现为拮抗作用,且随着时间的延长,拮抗作用逐渐减弱.组织病理学的结果表明,暴露于高锰酸钾和敌百虫混合溶液中的草鱼幼鱼的肝脏、肾脏和鳃均发生了各种类型的病变.【期刊名称】《生态毒理学报》【年(卷),期】2012(007)004【总页数】7页(P446-452)【关键词】草鱼幼鱼;敌百虫;高锰酸钾;联合毒性【作者】温茹淑;刘炳佳;方展强【作者单位】嘉应学院生命科学学院,梅州514015;嘉应学院生命科学学院,梅州514015;华南师范大学生命科学学院,广州510631【正文语种】中文【中图分类】X171.5敌百虫属有机磷脂类化合物，是高效、低毒和低残留的杀虫剂［1］。
高锰酸钾是常用的水体净化剂，在鱼类养殖业中常用于水体的消毒和净化，对杀灭原虫类、单殖吸虫类和锚头蚤等寄生虫有显著效果［2］。
敌百虫和高锰酸钾单独作用对幼鱼的急性毒性已有报道:草鱼(Ctenopharyngodon idellus)［3］和金鱼(Carassiusauratus)［4］对高锰酸钾的敏感性较对敌百虫的更高，而中国花鲈(Lateolabrax maculatu )［5-6］对敌百虫的敏感性高于高锰酸钾，敌百虫和高锰酸钾暴露对中国花鲈幼鱼的抗氧化系统和肝脏组织均可产生损伤。
这些研究仅考察了这2种药剂的单一毒性，对它们联合毒性的研究尚鲜有报道。
草鱼(Ctenopharyngodon idellus)是四大家鱼之一，分布广，易饲养，对很多毒性物质具有较高的敏感性。
周永欣等［7］进行氨的亚急性毒性实验时发现，草鱼是较为理想的实验鱼种，且鱼类早期发育阶段是整个生活史中对各种污染物较为敏感的阶段;张甫英等［8］等研究发现，草鱼比鲤鱼、阔尾青鳃、金鱼、团头鱿、白维、麦穗鱼和食蚊鱼等对丙体六六六的敏感性高5.9～7.8倍。
环境化合物的联合毒性作用
• 理论基础
等效应曲线法用以研究2 种化合物近似相加的联合 作用，是一种比较理想的 模型。左图为联合作用等 效应曲线效应曲线判断2 种金属联合作用方式的示 意图
联合作用等效应曲线
重金属联合作用于斑马鱼的96h-LC50结果
（1）Cu-Cd 和Cd-Cr 对斑马鱼联合作用的LC50分别落于95%置信区间下 限线下侧，属于协同作用 (2)而Cu-Cr对斑马鱼联合作用的LC50落于95%置信区间上限线上侧，属 于拮抗作用。
参考文献： 欧小兵，李海云，陈永煌，卢文芳.铜、镉对水螅的急性和联合毒性作用,环境 污染与防治，2006，28（8） 宋志慧，王庆伟.Cu2+、Cd2+ 和Cr6+ 对斑马鱼联合毒性作用和生物预警的研究， 生态毒理学报，2011，6（4）361 - 360
增强作用
• 一种环境化学物本身对机体并无毒性，但是能使与其同时进入机体的另 外一种环境化学物的毒性增强，这种作用被称为增强作用
拮抗作用
• 两种环境化合物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另外一种化 学物的生物学作用，或者是两种化学物相互干扰，使混合物的毒性作用 低于各自单独作用的强度之和，这种作用被称为拮抗作用
暴露时间为48、96、 168 h 的AI 分别为 0.193、0.509、0.783， 为协同作用
当采用毒性1∶1 进行试验时
暴露时间为24 h 的AI 为-0.163，为 拮抗作用
暴露时间48 h 的AI 为0.029，为相加作 用；96、168 h 的AI 分别为0.471、0.585， 为协同作用
相加作用协同作用两种或者是两种以上环境化合物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度远超过各类化学物单独作用的总和这种作用被称为协同作用增强作用一种环境化学物本身对机体并无毒性但是能使与其同时进入机体的另外一种环境化学物的毒性增强这种作用被称为增强作用拮抗作用两种环境化合物同时作用于机体时其中一种化学物可干扰另外一种化学物的生物学作用或者是两种化学物相互干扰使混合物的毒性作用低于各自单独作用的强度之和这种作用被称为拮抗作用独立作用两种或者是两种以上环境化合物同时作用于机体各自的作用方式途径受体和部位不同彼此互无影响仅表现为各自的毒性作用对此称为独立作用在对环境化学物联合毒性实验研究过程中发现
小鼠的急性毒性试验
绪论 随着现代农业的飞速发展，农药的应用越来越广泛，在农林作物的病虫防治中,农药一直发 挥着巨大作用,尤其是本世纪60-70年代,人们大量使用农药,几乎使粮食产量增长一倍,但随 着农药长期的、大量的、不合理的使用,导致了对环境的严重污染并对人体健康产生极大的 影响。它们对动、植物和人类的危害越来越严重。一方面它们可以直接进入生物体内引起急 性、慢性中毒和畸变，同时还通过径流、排污、挥发等途径进入土壤、大气和水体，引起各 种生态环境下生物的死亡，并通过食物链的富集影响人类的食品安全。 目前，因农药使用 与管理失控而引发的一系列水域环境污染以及食品安全等问题，已引起政府相关部门和业内 学者的广泛重视。当前，随着有机氯农药的禁用，菊酯类和有机磷类等成为我国目前使用较 广泛的农药。 《中华人民共和国农药管理条例》指明，农药是指用于预防、消灭或者控制危害农业、林业 的病、虫、草和其他有害生物以及有目的地调节植物、昆虫生长的化学合成物或者几种物质 混合物及其制剂。农药残留是指农药使用后残存于环境、生物体和食品中的农药及其衍生物 和杂质的总称。动植物在生长期间、食品在加工和流通中均可受到农药的污染，导致食品中 农药残留。 相关报道表明，农药利用率一般为10%，约90%的残留在环境中，过多地使用农药，大量未被 利用的农药经过降雨、农田渗滤和水田排水等进入水体，同时，还有大量散失的农药挥发到 空气中，最后汇入水域，沉降积淀在土壤中，通过农作物吸收和食物链进入人体进行累积， 并对人体健康造成危害。目前中国一些食品，如茶叶、大米、肉、蛋等食品中农药残留量常 超过规定标准，过多的残留量对人体健康会造成危害。为此，论述农药残留对人体健康的危 害效应及其毒理机制和防治措施，以期对防治食品中农药残留对人体健康的危害提供理论依 据。 在哺乳类实验动物中，由于小鼠个体小，饲养管理方便，生产繁殖快，质量控制严格，价廉 可以大量供应，又有大量的具有各种不同特点的近交品系，突变品系，封闭群及杂交一代动 物，小鼠实验研究资料丰富参考对比性强；更重要一点乃是全世界科研工作者均用国际公认
氧化乐果和毒死蜱混剂对大鼠雄性生殖功能的联合毒性
氧化乐果和毒死蜱混剂对大鼠雄性生殖功能的联合毒性文一;刘伟江;赵康平;张涛;郜志云;朱岗辉;王东;潘家荣【摘要】为探讨有机磷农药混合物对生物生殖毒性的影响,以模式动物Sprague-Dawley (SD)大鼠为实验材料,采用亚慢性染毒动物实验,利用3x3析因实验设计方法研究了常见有机磷农药——氧化乐果和毒死蜱的联合雄性生殖毒性效应及机理.结果表明:氧化乐果和毒死蜱联合染毒60 d后,附睾系数增加,精子数量和精子活力降低,联合作用呈现协同效应(p＜0.05);混配农药能降低睾丸标志酶乳酸脱氢酶(LDH)、酸性磷酸酶(ACP)、碱性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)的活力,对LDH、ACP、γ-GT的联合作用表现为协同作用(p＜0.05);混配农药能增加睾丸中促卵泡生成激素(FSH)含量,降低睾酮(T)含量,联合作用表现为协同作用(p＜0.05).通过组织病理学观察,氧化乐果和毒死蜱混合物能引起曲细精管的萎缩、畸形精子增多、生精细胞坏死、胞浆溶解和线粒体空泡化;支持细胞数量减少,出现坏死,精子从支持细胞上脱落,基底膜脱落等损伤.氧化乐果和毒死蜱对大鼠的联合生殖毒性为协同效应,混合后有明显的增毒作用;对睾丸标志酶(LDH、ACP、γ-GT)活力及睾丸性激素水平(FSH、T)的协同影响,是产生联合生殖毒性的机理之一.以上结果提示,对氧化乐果和毒死蜱进行环境健康风险评价时应考虑这种协同作用.【期刊名称】《生态毒理学报》【年(卷),期】2013(008)006【总页数】10页(P945-954)【关键词】有机磷农药;联合作用;生殖毒性;性激素;睾丸标志酶【作者】文一;刘伟江;赵康平;张涛;郜志云;朱岗辉;王东;潘家荣【作者单位】环境保护部环境规划院,北京100012;环境保护部环境规划院,北京100012;环境保护部环境规划院,北京100012;环境保护部环境规划院,北京100012;环境保护部环境规划院,北京100012;环境保护部环境规划院,北京100012;环境保护部环境规划院,北京100012;中国计量学院,浙江310018【正文语种】中文【中图分类】X171.5有机磷农药由于其高效、快速和广谱等特点，在全球范围内被广泛应用在农业生产与家庭杀虫中[1]。
铅镉联合对大鼠肾脏的毒性研究的开题报告
铅镉联合对大鼠肾脏的毒性研究的开题报告
题目：铅镉联合对大鼠肾脏的毒性研究
背景：铅和镉都是普遍存在于环境中的重金属污染物，它们会对人体健康造成很大的危害。
铅和镉的主要靶器官是肾脏，因此研究铅镉联合对肾脏的毒性影响具有重要的意义。
研究目的：本研究旨在探究铅镉联合所引起的肾脏损伤的机制，并通过基因表达和蛋白质组学研究进一步确定其信号通路和靶点，为防范和治疗铅镉污染所致的肾损伤提供科学依据。
研究方法：采用大鼠动物模型进行实验，将大鼠随机分为对照组、铅组、镉组、铅镉组。
每组大鼠按照体重给予不同的剂量铅、镉或铅镉混合污染物，观察肾功能指标及病理学变化，同时采用基因表达和蛋白质组学等分析手段进行深入研究。
预期结果：铅镉联合能够显著增加大鼠肾脏损伤的程度，表现为肾小球系膜细胞增生、肾小球基底膜增厚等；同时，铅镉联合还会影响肾脏相关基因和蛋白质的表达，进一步明确其机制和靶点。
研究价值：本研究将深入探讨铅镉联合毒性对肾脏的影响机制，为认识并防范铅镉联合对人体健康带来的影响提供支持。
同时，本研究结果也可为铅镉联合污染所致的肾损伤的治疗提供新的思路。
有害结局路径分析应用于混合化学物联合毒性效应评价研究
有害结局路径分析应用于混合化学物联合毒性效应评价研究李耘朱锋刘畅任亚林许彦阳陈晨邱静钱永忠(中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所,农业农村部农产品质量安全重点实验室,北京100081)摘要:大量化学物登记管理及混合物使用等导致联合毒性效应评价需求日益迫切。
本文重点针对复合化学物联合毒性效应评估需求,分析基于有害结局路径分析相关定义、方法框架以及该策略实际应用于混合化学物联合毒性效应评估的程序、关键点和案例,为开展复合化学物风险评估提供思路方法和借鉴参考。
关键词:混合化学物;联合毒性效应;有害结局路径分析;风险评估基金项目:国家食品安全重大专项“生鲜食品中混合污染物联合毒性效应评价及风险评估技术研究”(2018YFC1603000);中国农业科学院创新团队“农产品质量安全风险监测与评估”。
作者简介:李耘(1975－),副研究员,从事农产品质量安全风险评估研究。
E －mail :gz-liyun@ 。
钱永忠(1965－),研究员,从事农产品质量安全风险评估研究。
E －mail :qianyongzhong@ (通讯作者)。
全世界化学物产值已从1970年1710亿美元猛增至2010年4.12万亿美元。
截至2015年,国际化学品安全规划处(IPCS )公布数据显示,全球已登记化学物数量高达2600万余项[1],而截至2015年底我国已登记危险品达2828项[2]。
遵循预防性原则,大量新研发化学物在使用前应实施登记、评估才准许授权。
同时,人为及非人为因素导致复合污染现象日益受到广泛关注,前者主要涉及农业投入品、化妆品、室内灭虫剂以及添加剂等,主要包括了原药、溶剂、助剂及其他有效活性成分等,本身即为混合化学物,而目前研究和监管重点更多是原药风险而忽略了助剂、溶剂等所带来的隐患;后者涉及范畴更为广泛,包括通过职业和非职业接触、吸入和摄入途径,暴露于农业投入品、环境污染物、天然毒素以及药物等[3～5]。
因此,日益剧增的毒性评价要求也导致了实验动物需求的剧增。
对松花江的治理应加强联合毒性效应研究
第 ３ 卷第 ３ ２ 期
２Ｏ Ｏ７年 ３月
环境科学 与管理
ＥＮＶⅡｔ ｏＮＭ哐 ＮＴＡＩ ＣⅡ 烈 ＣＥ Ｓ ＡＮＤ ＡＮＡＧＥＭ口ＮＴ Ｍ 巳
Ｖｏ ２ Ｎ仉 ３ Ｌ３
Ｍａ ２ ｏ Ｌ ０ ７
文章编号 ： ７ — ２２ ２０ ）３ ０５ ０ １ ３ １１ （０７ ０ － ０７－ ２ ６
ｏ ｍｂｉａｉｎ Ｔｏ ｉｉ ｆｅ ｔ ｎ Ｃｏ ｎ ｔ ｘｃｔ Ｅｆ ｃ ｏ ｙ
ＬｉＹｕ ｎ， Ｚ ｎｇ Ｌ ｉ ｗｅ ｈａ ｅ
（ ｏ ｈ ａｔ ｏｅｔ ｎｖｒｉ Ｃ ｌ ｇ ｆ ｏｅｔ ，Ｈ ｒｉ ５ ０ ０，Ｃ ｉａ Ｎ ｒ ｅｓ Ｆ ｒｓ ｙＵ ｉｅｓ ｙ， ｏ ｅｅｏ ｒｓ ｙ ａｂｎ １０ ４ ｔ ｒ ｔ ｌ Ｆ ｒ ｈｎ ）
生态 系统 安全 的重 要 因素 。中 国的长 江 、 江 、 花 珠 松 江等水 系都受 到 了不 同程 度 的化 学 污染 ， 中松 花 其
重 的健康 威胁 ， 同时也 给松花 江水 体带来 生 态灾 难 。 是松 花 江有史 以来 最大 规模 、 最为 集 中、 为严 重 的 最 突 发性水 污染 事件 。
对 松 花江 的治 理 应 加 强联 合毒 性 效 应 研 究
李玉文 ， 张蕾
（ 东北林业大学 林学 院， 黑龙 江 哈尔滨 １０４ ） ５０ ０
摘
要： 松花江水体的有毒有机污染较为严重 ， 有明显致癌 、 突变和致 畸作 用的有机毒 物种类繁 多。水 污 且 致
染事故后 ， 污染状况变得更加复杂。针对主要污染物硝基苯是 否与其 它污染物之 间发 生联合毒 性作 用， 其 文章
江流 域有 机污 染 物 种类 繁多 ， 黑 龙 江 省 科 委 鉴定 据
磺胺和四环素类抗生素对大肠杆菌联合突变效应的研究
磺胺和四环素类抗生素对大肠杆菌联合突变效应的研究宋雪薇;马清萍;于洋;宋春磊;林志芬;张饮江【摘要】抗生素的滥用造成的环境安全问题已不可忽视,关于抗生素联合毒性效应研究较多,但联合突变效应研究较少.因此,本文以大肠杆菌为受试生物,研究了2种磺胺类抗生素(磺胺氯哒嗪(SCP)、磺胺二甲嘧啶(SMZ))和3种四环素类抗生素(二甲胺四环素(MH)、盐酸四环素(TH)和盐酸强力霉素(DH))单一及联合暴露时对大肠杆菌的突变效应.结果表明:在单一暴露下,磺胺类抗生素会促进大肠杆菌的突变效应,四环素类抗生素没有明显的促进作用;联合暴露下,磺胺类抗生素对大肠杆菌突变效应为相加,磺胺和四环素类抗生素对大肠杆菌突变效应为拮抗.本研究初步探索了抗生素对大肠杆菌的联合致突变风险,为今后环境中抗生素混合暴露的生态风险评价和抗生素污染控制标准制定提供一种理论支撑.【期刊名称】《生态毒理学报》【年(卷),期】2018(013)005【总页数】8页(P110-117)【关键词】磺胺;四环素;大肠杆菌;联合突变效应【作者】宋雪薇;马清萍;于洋;宋春磊;林志芬;张饮江【作者单位】上海海洋大学海洋生态与环境学院,上海201306;上海海洋大学海洋生态与环境学院,上海201306;环境保护部固体废物与化学品管理技术中心,北京100029;污染控制与资源化研究国家重点实验室,同济大学环境科学与工程学院,上海污染控制与生态安全研究院,上海200092;污染控制与资源化研究国家重点实验室,同济大学环境科学与工程学院,上海污染控制与生态安全研究院,上海200092;上海海洋大学海洋生态与环境学院,上海201306【正文语种】中文【中图分类】X171.5我国作为世界上抗生素的最大消费国，每年抗生素的消费量达20万吨[1]。
残留的抗生素在许多水域都有检出，如黄浦江上游支流中检测到四环素类抗生素含量为34.25～211.82 ng·L-1 [2]；南方某水库中检测到磺胺类抗生素残留量最大为130 ng·L-1 [3]。
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本论文的结论可为农药残留联合毒性效应评价以及混合污染风险评估提供技术支撑和基础数据,为我国食品中农药残留限量标准的制修订提供科学依据。
同时,利用Real-time PCR技术,检测了蚯蚓生理相关基因的表达量随不同浓度混合污染物胁迫的变化。结果表明,由二元、三元农药残留成的混合污染物,约有半数符合浓度相加作用。
在偏离浓度相加作用的组合中,大多二元和三元混合物产生的联合毒性效应与浓度相加作用的偏离系数在2以内,因此认为二元、三元的农药残留混合污染不会产生显著的协同或拮抗的联合毒性效应,整体仍然呈现浓度相加的特点。研究还发现,由辛硫磷、丁草胺、高效氯氟氰菊酯、吡虫啉等多种农药残留组成的多元复杂混合污染物则呈现出显著的协同作用,表明由三种以上组分组成的多元复杂混合污染物,联合效应远大于各组分单独效应之和,即在各组分单独作用不引起毒性效应的情况下,混合污染物仍然有可能产生危害效应。
在联合毒性评价判定方面,传统的浓度相加方法相对保守,而独立作用方法基于毒性效应发生率,对应的污染物浓度较高,与食用农产品安全性评价相关性较低,因此两种方法均无法准确定量描述协同或拮抗作用的程度。相比之下,联合指数方法定量描述了农药残留混合污染物在不同组分和浓度条件下的相互作用,可较好的预测混合污染物的联合毒性效应。
本论文首先根据有机磷类和氨基甲酸酯类杀虫剂对乙酰胆碱酯酶的作用机制,选择我国农产品中常用的毒死蜱、马拉硫磷、三唑磷等有机磷类杀虫剂,以及仲丁威、丁硫克百威、灭多威等氨基甲酸酯类杀虫剂,测定了这两类具有相同毒性机制的二元农药混合物对鲤鱼脑组织中乙酰胆碱酯酶的抑制作用。同时,以我国农产品中常用的辛硫磷、丁草胺、高效氯氟氰菊酯、吡虫啉、莠去津、毒死蜱等农药残留组成的复合污染物为研究对象,利用滤纸法和土壤法,根据单一农药对蚯蚓的急性毒性试验结果,按照等毒性混合比例的联合毒性测定方法,利用滤纸法和人工土壤法测定了上述农药、重金属的二元、三元及多元混合物的联合毒性效应。
农药残留混合污染联合毒性效应研究
目前,我国农产品中存在多种农药残留混合污染的现象,单个农产品中同时检出多种农药残留的现象较为普遍,成为社会与公众残留同时存在的情形,对于这类农产品的监管还缺乏科学依据,成为影响我国农产品质量安全的潜在风险隐患。
论文还以用于生态环境及健康毒性评价的模式物种斑马鱼为研究对象,研究低剂量的上述农药对斑马鱼胚胎和仔鱼的急性毒性,并按照等毒性混合比例的联合毒性测定方法,探讨了农药残留混合污染对斑马鱼仔鱼的联合毒性效应。利用传统的浓度相加和独立作用两种方法,对农药残留混合污染物的联合作用方式进行了评估。
论文还将药物相互作用研究中广泛使用的联合指数方法应用到农药残留联合效应的判定,克服了浓度相加和独立作用等传统方法无法准确预测联合作用的缺陷。此外,本论文将蚯蚓体内的抗氧化酶活性作为生物标志物,考察了其在二元农药残留胁迫条件下的联合毒性效应。