anca相关性小血管炎肾损伤并高滴度类风湿因子一例报道及文献复习

韦格纳肉芽肿肾损伤并高滴度类风湿因子一例报道及文献复习

袁立英1 张克非 1 陈晓农2俞海瑾2王朝晖2孟艳芳1赵瑾1

（1.贵州省遵义市第一人民医院免疫肾病科，贵州遵义 563002；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科，上海 200025）

通信孟艳芳，Email：39984825@qq

【关键词】韦格纳肉芽肿；高滴度类风湿因子；文献复习

患者，男，33岁，务农。因“干嗽半年，加重伴咳痰、鼻塞、双眼发痒1月”于2014年12月24日住入本院呼吸科。伴有鼻塞、间断流涕及视物模糊，同时出现双下肢皮疹。在诊疗过程中考虑ANCA相关性血管炎（ＡNCA associated systemtc Vasculitis）于2014年1月14日转入我科。整个病程中无发热、双手晨僵及关节疼痛；无午后低热、盗汗；无腰痛、浮肿、夜尿增多及肉眼血尿。1月来体重下降约5公斤。体格检查：体温36.8℃，脉搏75次/分，呼吸18次/分，血压130/80mmHg；双眼畏光不能睁眼、双侧巩膜及球结膜充血、水肿、浑浊，视物不清。双侧副鼻窦压痛，双肺呼吸音清，双肺底可闻及细湿性啰音。心脏、腹部未见异常，双肾区无叩痛，双下肢无浮肿。腰骶部、臀部及双下肢膝关节以下皮肤可见弥漫性皮疹。既往体健。个人史：无饮酒嗜好。婚育家族史无特殊。入院后经行双肾B超：双肾断面增大(左肾11.8g×4.9cm，12.0g×5.8cm)，双肾实质弥漫性病变；化验血常规正常，监测尿常规：持续尿蛋白2+、潜血2+至3+，24小时尿蛋白定量1.86至2.19g，尿红细胞相差镜检：异常红细胞大于90%，肾功能BUN8.8mmol/L，Cr120.5umol/L，血清白蛋白31.7g/L,运用简化MDRD公式估测肾小球滤过率eGFR56.44ml/(min·1.73m2)。免疫比浊法检测类风湿因子（Rheumatoid factor,RF）高达730u/ml（参考值：0-20u/ml），经治疗后RF滴度呈进行性下降且持续性稳定在正常范围，图1），同时红细胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate,ESR），C反应蛋白（C-reaction protein，CRP) 显著增高，抗CCP抗体阴性，双手X摄片正常。副鼻窦CT：全组副鼻窦炎症，鼻中隔左偏。胸部CT：右肺上叶占位性病变，左肺上叶及右肺下叶结节影，考虑结核、肿瘤不能除外（图2○A○B）。右上肺结节穿刺病理：可见大量慢性炎性细胞，病理诊断：炎性假瘤。先后两次检查c-ANCA及蛋白酶3（PR3）-ANCA阳性，髓过氧化物酶（MPO）阴性。肾活检穿刺标本送广州金域医学检验中心肾脏病理室行光镜、免

疫荧光、电镜及免疫组化（图3）检查：光镜下：共29个肾小球，未见肾小球节段性硬化，其中5个细胞性纤维化，2个小细胞性，2个小细胞纤维性新月体形成，2个肾小球毛细血管攀纤维素样坏死；其余肾小球系膜细胞和基质无明显增生，无明显嗜复红蛋白沉积。肾小管上皮细胞颗粒变性，可见少量蛋白及颗粒管型；部分肾小管上皮细胞脱落，裸基底膜形成，肾间质水肿，多灶状炎细胞浸润，纤维化不明显，小动脉管壁增厚，管腔狭窄，但未见小动脉的纤维素样坏死。免疫荧光：3个肾小球，IgG阴性，IgM+,IgA+/-,C3阴性，C1q阴性。电子显微镜：送检肾组织可见1个肾小球，肾小球新月体形成，其内少量毛细血管攀，未见电子致密物。部分肾小管基底膜增厚。肾间质水肿，伴淋巴单核细胞浸润。个别毛细血管腔内见红细胞，小动脉管壁增厚。免疫组化：CD3：肾间质灶状淋巴细胞阳性，CD20、CD38、CD68均可见肾间质少数淋巴细胞阳性，MPO肾间质个别细胞阳性。病理诊断：局灶节段坏死性肾小球肾炎合并新月体形成。结合ANCA 血清检查、双肾B超双肾增大及肾活检病理，临床诊断：韦格纳肉芽肿肾损伤。

治疗经过：诊断明确后，给予甲基泼尼松龙先后两个疗程（每一疗程0.5g/d/次×3d）静脉运用，联合环磷酰胺（Cytoxan，CTX）先后两个疗程（每一疗程0.4g/d/次×2d）静脉冲击治疗，两个疗程间隔5-7天；其他给予对症、支持及血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、他汀类及利尿剂等治疗。经上述治疗后患者眼部、呼吸道及皮疹症状明显缓解，本拟定2015年 1月28日出院，但复查胸部CT与入院时相比：原双肺上叶及右肺下叶病变较前明显吸收好转，且双肺新出现广泛渗出（以肺间质渗出为主，图片2○C○D）。并于2015年 1月27日出现咳嗽、咳痰加重并咯血1次，量约150ml，继之高热（体温达39.7℃），复查血常规：WBC22.6×109/L,N%93.7%,Hb89g/L；同时先后两次给予血培养和三次痰培养检查，其结果均为大肠埃希菌，考虑合并院内感染，大肠埃希菌肺部感染并败血症，在给予激素减量、止血对症治疗的同时给予敏感药物亚安培南西司他定钠抗感染治疗，后体温逐渐恢复正常，无咳嗽、咳痰及咯血症状。双侧巩膜及球结膜无充血、水肿；双肺呼吸音清，未闻及啰音；双下肢、腰骶部及臀部皮疹消失。痰液和血液两次培养阴性；正规抗感染治疗2周后复查胸部CT：双侧肺野清晰，未见结节及渗出，右侧胸膜增厚（图片 2 ○E○F）。 2015年 2月10日出院。随访：出院后甲泼尼龙片48mg qd，CTX1.0g/月,根据病情调

整药物剂量。每月随诊1次，直至2015年10月12日监测RF均正常稳定，24小时尿蛋白定量300至500mg，ESR、CRP及肾功能均正常，c-ANCA及PR3-ANCA 阴性。

讨论

类风湿因子（RF）[1]为针对免疫球蛋白（IgG）的Fc端抗体（也就是针对自身抗体的抗体），与IgG结合后起到致病作用。RF通常多见为IgM。因此RF可见于许多自身免疫性疾病，如干燥综合征、SLE等，其中也包括ACNA相关性血管炎（韦格纳肉芽肿）；并且伴随疾病的好转，自身抗体的消失，RF的滴度也会逐渐降低，但类风湿因子对其病程中的演变尚缺乏特别关注和报道。RF在类风湿性关节炎中是一个敏感但不特异的指标。在感染性疾病中，如韦格纳肉芽肿[2]、强直性脊柱炎等风湿性疾病以及2-6%的正常人群中可以检测出。韦格纳肉芽肿是西方国家最常见的自身免疫性疾病之一,也是近10-20年来国际国内研究的热点，病变可累及多个系统，临床表现多种多样，可有眼、耳、鼻、皮肤、肺部、肾脏、神经系统以及心脏[3]等全身多系统损害，因上述表现不一定同时出现，故有时常误诊（包括错误和延误诊断）为单一症状表现的疾病（如角膜炎、虹膜睫状体炎、肺结核[4]、肿瘤、侵袭性肺曲霉病[5]）。部分在病程初期仅表现为发热、肺部受累等，无特异性，故易误诊为感染性疾病，以致延误治疗时机。本例在未行相关检查前也考虑到肺部感染、结核或肿瘤等诊断；但后结合临床表现，ANCA 的血清学检查、肺组织及肾穿刺病理证实为韦格纳肉芽肿。

激素联合CTX治疗韦格纳肉芽肿以来，对病情活动及缓解肾脏损害有着良好的临床效果。但此类患者本身多存在不同程度的低蛋白血症、贫血，并且本身存在免疫功能紊乱，加之药物因素的参与增加了机体感染的机会,为各种病原微生物的侵入创造条件。本例患者经运用上述药物治疗过程中出现肺部大肠埃希菌感染（两次血培养和三次痰培养被证实为同种细菌），是严重影响患者的疗效和预后的关键，经国内文献检索韦格纳肉芽肿合并肺部大肠埃希菌感染未见报道，需引起临床医生的重视。本文通过对患者的诊治过程中出现高热、咯血，还需高度警惕韦格纳肉芽肿合并肺血管炎[6]，主要表现为支气管扩张症，而支气管扩张症急性发作时多伴有较严重感染，大量肺泡性出血一般临床较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难或呼吸衰竭；此时如盲目加大糖皮质激素和免疫抑制剂均有加