第十二章 药物制剂的稳定性PPT课件
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药物制剂的稳定性ppt课件
• 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水 解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸 可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托 品等。
• 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物 灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
• 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸 毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生 水解。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
• 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对 反应速率的影响。
• 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级 反应，此外还有分数级反应。
• 在药物制剂的各类降解反应中，药物及其制剂也 可按零级、一级、伪一级反应处理。
第三节 制剂中药物的化学降解途径
• 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36 个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药 品的有效期。
有活性。
（1）光学异构化
• 光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 • 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4
左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50% 的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也 可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一 级反应。
差向异构化
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的 基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。
• pH2~7，pH对水解速度影响不大； • pH 6 ，最稳定； • pH<2 或 pH>8，水解加速 。
二、氧化
• 氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解 常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢 的氧化过程。
药物制剂的稳定性 ppt课件 (2)
亚酸酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用 于碱性药液中,如磺胺类注射液。
7
油溶性抗氧剂：BHA（叔丁基对羟基茴香醚）、 BHT（二丁基苯酚）等，用于油溶性维生素类 制剂。另外维生素E、卵磷脂，为油脂中天然 抗氧剂。
抗氧剂使用注意：是否与主药发生相互作用
例1：肾上腺素与NaHSO3在水溶液中可形成磺 酸盐化合物；例2：亚硫酸钠在pH5可使维生 素B1分解失效；例3：亚硫酸氢盐也能使氯霉 素失去活性。
5
水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的 氢氰酸及普鲁士蓝、NO2—、NO3—等。
光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化 可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、 硝苯吡啶、酚类和分子中有双键的药物。
对光敏感的药物制剂，制备过程、包装注意。
（三）空气（氧）的影响
大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。 氧进入制剂的途径，1）氧在水中有一定的溶解度；
9
（五）湿度和水分的影响
湿度与分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量
的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠、对 氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G钠盐） 的分解。
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 （CRH%）的大小。
临界相对湿度（critical relative humidity):
15
例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青 霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双 苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解 度进一步减小，稳定性增强，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
1.一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；
7
油溶性抗氧剂：BHA（叔丁基对羟基茴香醚）、 BHT（二丁基苯酚）等，用于油溶性维生素类 制剂。另外维生素E、卵磷脂，为油脂中天然 抗氧剂。
抗氧剂使用注意：是否与主药发生相互作用
例1：肾上腺素与NaHSO3在水溶液中可形成磺 酸盐化合物；例2：亚硫酸钠在pH5可使维生 素B1分解失效；例3：亚硫酸氢盐也能使氯霉 素失去活性。
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水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的 氢氰酸及普鲁士蓝、NO2—、NO3—等。
光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化 可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、 硝苯吡啶、酚类和分子中有双键的药物。
对光敏感的药物制剂，制备过程、包装注意。
（三）空气（氧）的影响
大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。 氧进入制剂的途径，1）氧在水中有一定的溶解度；
9
（五）湿度和水分的影响
湿度与分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量
的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠、对 氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G钠盐） 的分解。
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 （CRH%）的大小。
临界相对湿度（critical relative humidity):
15
例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青 霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双 苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解 度进一步减小，稳定性增强，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
1.一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；
药物制剂的稳定性 PPT课件
第十二章 药物制剂的稳定性 第三节 制剂中药物化学降解的途径
一、水解 2.酰胺类药物的水解
（2）青霉素类、头孢菌素类 结构中存在不稳 定的β—内酰胺四元环，在H+或OH-影响下，很易 裂环失效。因四元环张力大，β—内酰胺环与抗 菌活性有很大的直接关系。 以氨苄西林为例：中性和酸性中水解为α-氨 苄青霉酰胺酸，碱性下酰胺键断裂。 最稳定pH为5.8 pH 6.6， t1/2=39天 故本品只宜制成固体剂型、粉末安瓶制剂。
二、氧化 氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响 下进行的缓慢氧化过程。金属离子起催化作用，药 物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉 淀。即使被氧化的量极少，有些药物色泽变深或产 生不良气味。 1.酚类药物 如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水 杨酸钠等，均具酚羟基。 肾上腺素 肾上腺素红 棕红聚合物或黑色素
第十二章 药物制剂的稳定性第三节 制剂中药物化学降解的途径 一、水解 2.酰胺类药物的水解（2）青霉素类、头孢菌素类
以头孢唑啉钠为例 在酸与碱中都易水解 失效，由于分子中同样含有β—内酰胺环。 水溶液在 pH 4-7 较稳定 pH4.6 缓冲液ห้องสมุดไป่ตู้：t0.9约为90h 生理盐水、 5%GS：室温5天仍符合要求， pH略有上升。 庆大霉素、Vc，对本品无显著影响。 （3）巴比妥类 也是酰胺类药物，在碱中易水 解，内酰胺环开环，有些酰胺类药，如利多卡因， 由于邻近酰胺基处有较大的基团，空间效应的影 响，不易水解。
第十二章 药物制剂的稳定性 第三节 制剂中药物化学降解的途径 一、水解
3.其他药物的水解
H+ 脱氨水解 阿糖胞苷（抗白血病） OH - 嘧啶环破裂，水解加速
pH 6.9最稳定，水溶液经稳定性预测，t0.9约为 11个月左右，常制成粉针剂。另处VB1、地西泮、碘 苷其降解主要是水解作用。
《药物制剂的稳定性》PPT课件
半衰期（t1/2）：
0.693
t1
2
k
十分之一衰期即有效期（t0.9）：
t 0.9
0.1054 k
二级反应——反应速率与反应物浓度的乘积成正比。
伪一级反应——一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓 度恒定不变的情况下，反应表现出一级反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催化下， 可用伪一级反应处理。
水解后 溶液的p H值？
• 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸
碱的催化下，水解反应加速。
• 盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸与二乙胺基乙 醇——无明显的麻醉作用。
（二）酰胺类药物的水解 • 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 • 氯霉素在水中发生酰胺水解——氨基物与二氯乙酸 • 青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类。
基，极易氧化，氧化过程较为复杂。
Ho OH
CH
CH2OH O
OH 氧化 -2 H
O 2H
O OH
CH
CH2OH O
O 水解
H OH O
COOH OC OC H C OH
HO C H
维生素C
去氢抗坏血酸
COOH
COOH
+
H C OH
HO C H
COOH
CH2OH
CH2OH
2,3—二酮古罗糖酸
草酸+ L-丁糖酸
反应级数：反应物浓度vs反应速率。 包括：零级、一级、伪一级及二级、分数级反应；
多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应 处理。
药物的降解速度与浓度的关系： dC kCn dt
零级反应：
dC dt
k0
C=C0-k0t
第十二药物制剂的稳定性幻灯片
（三）微球的制备
微球的制备方法与微囊的制备有相似之处。 明胶微球—乳化交联法 白蛋白微球—液中干燥法或喷雾干燥法
四、纳米囊和纳米球的制备技术
纳米粒是由高分子物质组成的骨架实体，药物可 以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。
纳米粒分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库 型的纳米囊。
制备方法：乳化聚合法 天然高分子法 液中干燥法 自动乳化法
一、固体分散体
（二）常用的载体材料：三大类
u水溶性载体材料 u难溶性载体材料 u肠溶性载体材料
一、固体分散体 （二）常用载体材料
u 水溶性载体材料 Ø 聚乙二醇类（PEG） Ø 聚维酮类（PVP） Ø 表面活性剂类 Ø 纤维素衍生物
一、固体分散体
（二）常用载体材料
u 水不溶性载体材料 Ø 纤维素类 Ø 聚丙烯酸树脂类 Ø 其他类
u 肠溶性载体材料 Ø 纤维素类 Ø 聚丙烯酸树脂类
一、固体分散体
（三）常用固体分散体类型
u1．简单低共熔混合物 药物与载体材料两者共
熔后，骤冷固化 u2．固态溶液 固体药物在载体中（或载体在药 物中）以分子状态分散而成的分散体系。 u3．共沉淀物 由固体药物与载体二者以恰当 比例混合，形成共沉淀无定形物。
沉降囊
（15℃以下）
固化囊
水洗至无甲醛
微囊
制剂
•复凝聚法制备
复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时, 电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离凝聚的方法。
如阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯 胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂, 再与 明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸 调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负 电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。
第十二药物制剂的 稳定性幻灯片
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• 在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成 呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用， 在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中 证实有二氧化碳气体产生。
2020/11/29
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3.其他类药物
• 芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安 乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这 些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复 杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如 维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。
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5
• 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比 的反应，称为二级反应。
• 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应 物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情 况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称 为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催 化下，可用伪一级反应处理。
的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制 剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
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降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
• dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反 应物的浓度；n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推。
药剂学 pharmaceutics
第十二章 药物制剂的稳定性
第十二章
药物制剂的稳定性
2020/11/29
pharmaceutics
2
第一节 概 述
• 药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安 全有效具有重要的作用。
• 新药申请必须呈报有关稳定性资料。 • 为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证
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二、氧化
• 氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧 化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分
解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓 慢的氧化过程。
• 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯 醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色 或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽 变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚 至成为废品。
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（1）氯霉素
氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解， 生成氨基物与二氯乙酸。
pH的影响： pH2~7， pH对水解速度影响不大； pH 6 ， 最稳定； pH<2 or pH>8，水解加速 。
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10
• 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们 的影响，以保证产品质量。
• 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰 胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如 氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。
• 头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺 环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水 解失效。
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（3）巴比妥类
温度的影响 • 氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步
发生分解生成对硝基苯甲醇。 光的影响 • 水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变
成黄色沉淀。
• 氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原 和缩合反应产生的。
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（2）青霉素和头孢菌素类
亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰 -氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应 进行完全。
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• 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解 生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡 因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。 羟苯甲酯类也有水解的可能。
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ph 制剂中药物的化学降解途径
一、水解
• 水解是药物降解的主要途径，该类降解的药物主 要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。
1. 酯类药物的水解
• 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的 催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由
于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、
光化分解、水解等过程同时存在。
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1.酚类药物
• 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
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2.烯醇类
• 维C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基， 极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下， 先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二 酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L丁糖酸。
药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物 制剂稳定性的研究。
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第二节 药物稳定性的化学动力学基础
反应级数 • 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之
间的关系。 • 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；
此外还有分数级反应。 • 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物
• 也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。 • 有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基
有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。
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3. 其他药物的水解
• 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
• 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降 解，主要也是水解作用。
• 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭 菌后pH下降，即提示有水解可能。
• 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛 果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
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2. 酰胺类药物的水解
• 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药 物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥 类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚 （扑热息痛）等也属此类药物。
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3.其他类药物
• 芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安 乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这 些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复 杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如 维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。
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• 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比 的反应，称为二级反应。
• 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应 物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情 况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称 为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催 化下，可用伪一级反应处理。
的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制 剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
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降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
• dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反 应物的浓度；n—反应级数； n=0为零级反应； n=1为一级反应； n=2为二级反应，以此类推。
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第十二章 药物制剂的稳定性
第十二章
药物制剂的稳定性
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2
第一节 概 述
• 药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安 全有效具有重要的作用。
• 新药申请必须呈报有关稳定性资料。 • 为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证
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二、氧化
• 氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧 化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分
解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓 慢的氧化过程。
• 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯 醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色 或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽 变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚 至成为废品。
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（1）氯霉素
氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解， 生成氨基物与二氯乙酸。
pH的影响： pH2~7， pH对水解速度影响不大； pH 6 ， 最稳定； pH<2 or pH>8，水解加速 。
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• 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们 的影响，以保证产品质量。
• 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰 胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如 氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。
• 头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺 环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水 解失效。
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（3）巴比妥类
温度的影响 • 氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步
发生分解生成对硝基苯甲醇。 光的影响 • 水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变
成黄色沉淀。
• 氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原 和缩合反应产生的。
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（2）青霉素和头孢菌素类
亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰 -氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应 进行完全。
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• 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解 生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡 因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。 羟苯甲酯类也有水解的可能。
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ph 制剂中药物的化学降解途径
一、水解
• 水解是药物降解的主要途径，该类降解的药物主 要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。
1. 酯类药物的水解
• 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的 催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由
于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、
光化分解、水解等过程同时存在。
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1.酚类药物
• 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
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2.烯醇类
• 维C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基， 极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下， 先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二 酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L丁糖酸。
药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物 制剂稳定性的研究。
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第二节 药物稳定性的化学动力学基础
反应级数 • 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之
间的关系。 • 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；
此外还有分数级反应。 • 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物
• 也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。 • 有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基
有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。
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3. 其他药物的水解
• 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
• 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降 解，主要也是水解作用。
• 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭 菌后pH下降，即提示有水解可能。
• 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛 果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
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2. 酰胺类药物的水解
• 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药 物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥 类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚 （扑热息痛）等也属此类药物。