病毒性肝炎的抗病毒治疗
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2020/8/1
2020/8/1
乙型肝炎的病程
2020/8/1
慢性乙型肝炎治疗目的
减轻肝脏炎症坏死病变 改善长期临床阻断病毒复制 预后
阻止肝脏损害的进展 肝硬化 预防乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝癌发生 延长生存期
2020/8/1
干扰素
IFN-a是最早被批准的抗病毒药 物用于肝炎治疗
2020/8/1
48周HBeAg 血清转换率%
60%
40%
30%
24%
20%
12%
0%
<400, n=160
3
400 - 10 ,
n=34
35
10 - 10 , n=119
24周血清 HBV DNA 水平 (copies/mL)
Data presented by C Yurdaydin during BMS Satellite Symposium EASL 2006 2020/8/1
2020/8/1
国外上市的PEG干扰素 ▪PEG干扰素α2a (pegasys) ▪PEG干扰素α2b (PEG intron A)
2020/8/1
组合干扰素
• 为11个干扰素α亚型的基因序列，用基因工程
方法组合而成
• 主要用于治疗慢性丙型肝炎
2020/8/1
不良反应
➢ 9ug与α2a 干扰素3MU相似
b) 预防肝衰竭
c) 预防肝癌
HBeAg阴性慢乙肝
d) 提高生存率
e) 改善生活质 量
开始 治疗
HBV DNA 下降
ALT 复常
PCR 检测不到
HBsAg 转阴
肝脏 炎症反应和纤维化
Slide 2p0re2s0e/8n/t1ed byProf. N Naoumov, EASL 2006
国际的1年临床研究显示，替比夫定与恩替卡韦 一样, 能够更强效地抑制乙肝病毒
2020/8/1
不良反应
早期寒战、发热、乏力、头痛肌痛，似流 感样症状，易思、抑郁、甲亢及骨髓抑制 （白细胞和血小板下降），其它有耳鸣耳 聋等。 约10％患者在长期治疗中，因不良反应而 中断； 约20％可出现严重不良反应
2020/8/1
2020/8/1
PEG干扰素特点
由肾脏排泄时间减慢 半衰期明显延长，可达40小时 由于PEG的降解，使干扰素逐渐释放，维 持血中干扰素恒定的有效浓度可达168小 时，达到长效目的 只须每周注射一次
9% 11% 9%
18%
60%
患者%
13%
QL-3 log
17%
< QL
40%
14%
80% 71%
20%
45%
32%
0%
替比夫定, 拉米夫定,
n=450
n=453
替比夫定, 拉米夫定,
n=222
n=221
24周血清HBV DNA水平（拷贝/毫升）
2020/8/1
替比夫定24周时最大化的HBV DNA抑制预测了 2年时持续的抗病毒应答
QL= 300 copies/ml
24周血清HBV DNA 水平（copies/ml）
Di2B02is0/c8e/1glie et al. AASLD 2006
替比夫定治疗HBeAg 阳性病人：24 周HBV DNA 水平越低，104周时HBeAg血清转换越高
60%
HBeAg 血清转换率%
40%
46%
顺应性差
顺应良好
教育, 继续治疗
改变治疗方案
乙肝治疗的线路图-范例
开始治疗 12周时初始应答者(DNA 与基线相比下降>1 log)
疗效的早期预测指征: 24周时HBV DNA水平
完全病毒学应答
部分病毒学应答
不充分的病毒学应答
PCR 检测不出
<300 copies/mL
2020/8/1
> 300 到 <104 copies/mL
替比夫定 3
25%
核苷类似物: 早期的病毒抑制程度能 预测其长期疗效
2020/8/1
对拉米夫定的早期抗病毒应答与高HBeAg血清学 转换相关
10
中位血清 8
HBV DNA
(log10
gen/mL)
6
4
2
中位 >104 中位< 104
n = 23
n = 11
n = 12
HBeAg血清学转 换只出现在该组
中国的1年临床研究显示, 替比夫定提供了核苷（ 酸）类似物迄今为止最高的HBeAg血清转换率
数据源于不同的研究，非直接对照 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)
阿德福韦酯 1
30
拉米夫定2,3
恩替卡韦 2
25
HBeAg 20
血清转换, %
15
10
8%
18%
15%
5
0
1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-116 2. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. H2o0u2J0L/8e/t1al. International Liver Congress. 2006. abstract 180.
* 包含HBeAg阳性和阴性患者
• HBeAg阳性和阴性
1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116. 2. 博路定说明书（中国的临床试验结果）.
3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180 2020/8/1
2020/8/1
持续应答：
停药6－12个月仍为显效或有效者.
复 发：
治疗结束时为显效和有效，停药6 －12个月出现ALT异常及HBV－ DNA阳转者为复发
2020/8/1
国外学者Richard报道：
5MU/d 共16周，35％~45％ 患者产生免疫应答。故建议 5MU/d或10MU/d，每周3次， 4~6个月，(甚至一年),皮下注 射
水平可作为疗效的早期预测指征
2020/8/1
DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗
的第一步， HBHeBeAAg阳g性血慢乙肝清学转标换志物是HBeAg阳治疗性目标 患
者停药的重要指征 开始 HBV DNA
治疗
下降
ALT 复常
PCR 检测不到
HBeAg 转阴
Anti-
HBe 出现
HBsAg 转阴
a) 预防肝硬化
2020/8/1
远期疗效
IFN-a治疗后5年，HBV-DNA清除率、 ALT复常率分别为65％和58％，而对照 组为31％和22％。10年随访累积生存率 IFN为98％，而对照组为55％
2020/8/1
预测干扰素反应的因素
低载量血清 HBV－DNA ALT水平较高 初次感染或成年人感染 免疫功能正常 代偿期肝功能 女性
>104 copies/mL
乙肝治疗的线路图-范例
开始治疗 12周时初始应答者(DNA 与基线相比下降>1 log)
疗效的早期预测指征: 24周时HBV DNA水平
完全病毒学应答 部分病毒学应答 不充分的病毒学应答
0 0
2020/8/1
8 16 24 32 40 48 56 64 72
评估早期病毒应答
时间 (周)
Gauthier J et al. J Infect Dis.1999;180:1757-1762.
恩替卡韦治疗的HBeAg 阳性病人:24周HBV DNA水平越低,48周时HBeAg 血清转换越高
数据源于不同的研究，非直接对照 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)
HBV DNA 下降
值
Log10
阿德福韦酯 1 拉米夫定 2
0
-1
-2
-3
-4 -3.6-3.7 -5
-6
-4.5 -5.4
-7
-8
恩替卡韦2
-5 -6.9
替比夫定 3
-5.2 -6.5
1. HEPSERA® Prescribing Information 2. ENTECAVIR® Prescribing Information 3. TELBIVUDINEe® Prescribing Information
拉米夫定治疗24周时病毒载量越高，耐药 的风险也越高
拉米夫定耐药的病人百分数 (%) 100
159名拉米夫定治疗的HBeAg阳性病人中位随访 29月
80 64%
60
40
32%
20 8%
0 ≤200
Yuen M2F0e2t0a/8l./1Hepatology. 2001;34:785-791.
13%
拉米呋啶（Lamivudine） 泛昔洛韦（Fanciclovir， FAM） 洛布卡韦（Lobucavir）：因有致癌作用而停用 阿德福韦（Adefovir ADV） 恩替卡韦（Entecavir， ETV） 替比夫定
2020/8/1
内容
• 核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测 • 慢性乙型肝炎治疗的线路图: 24周时HBV DNA
≤3 log10
≤Fra Baidu bibliotek log10
>4 log10
24周时HBV DNA 水平 (copies/mL)
Globe实验结果：24周时病毒载量＜300copies/ml的 病人数，替比夫定组显著多于拉米夫定组,达45%
HBeAg阳性
HBeAg阴性
100%
24% 80%
5%
> 4 log
7%
36%
8%
3 - 4 log
作用机理
1 抑制病毒复制 2 免疫调节作用 3 增强NK细胞活性及抗肿瘤作用
2020/8/1
疗效评价
完全应答（显效）： ALT复常、HBV－DNA、HBeAg 阴转；
部分应答（部分显效）： ALT复常、HBV－DNA或 HBeAg 阳性；
完全无应答（无效）： ALT未复常、HBV－DNA、 HBeAg 仍阳性
HBeAg阳性患者: 经替比夫定治疗，24周HBV DNA PCR检测不到者 2年结果分析
2 年疗效
HBeAg血清转换 ALT复常 2020/8/1
可能性
全部（ITT
）
ALT ≥2xULN
替比夫定 替比夫定
46%
49%
82%
85%
内容
• 核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测 • 慢性乙型肝炎治疗的线路图: 24周时HBV DNA
2020/8/1
不良反应
➢ CIFN 15ug组较高
➢ 9ug与α2a 干扰素3MU相似
2020/8/1
核苷类药物
第一代核苷类似物：
阿昔洛韦（Aciclovir） 更昔洛韦（Genciclovir） 病毒唑（Ribavirin） 阿糖腺苷（Ara-A 及Ara-Amp）
2020/8/1
第二代核苷类似物：
水平可作为疗效的早期预测指征
2020/8/1
乙肝治疗线路图概念
早期定期监测HBV DNA
开始治疗
疗效的早期预测指标: 快速HBV DNA降低
评估HBV DNA 抑制程度
2020/8/1
维持
加药 换药
乙肝治疗的线路图-范例
开始治疗 12周时评估初始应答
>1 log 下降
继续治疗
2020/8/1
<1 log 下降 原发治疗失败
100 90 80
104周 70 HBV DNA60
PCR 50 不检 到测 率%40
30 20 10
0
HBeAg 阳性患者
82 61 40 20
< QL QL - 3 - ≥ 4log <3log <4log
HBeAg 阴性患者
88 78
替比夫定
63
20
< QL QL - 3 - ≥ 4log <3log <4log
数据源于不同的研究，非直接对照 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)
阿德福韦酯 1 0
拉米夫定 3
恩 替 卡 韦 2*
替比夫定 3
HBV -1 DNA -2 下降 的值 -3 Log10 -4
-5
-4.5
-6
-7
-4.8 -5.5
-5.9
-5.5
-6.3
HBeAg-阳性
HBeAg-阴性
4. L2a0u2e0t/8al/.1N Engl J Med. 2005;352:2682-2695
5. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004;351:1206-17.
PegIFN 4,５
-4.5-4.1 HBeAg-阳性 HBeAg-阴性
中国的1年临床研究显示， 替比夫定与恩替卡韦 一样, 能够更强效地抑制乙肝病毒
39%
21%
20%
6%
0% < QL QL - <3 log 3 - <4 log ≥ 4 log
2020/8/1
24周血清HBV DNA水平（copies/ml）
替比夫定24周时早期强效的病毒抑制使2年 的耐药率更低
100
HBeAg阳性患者
90
80
70
耐药率% 60
50
40 30
25
29
30
20
10 4
0
< QL QL - <3 3 - <4 log ≥ 4 log log
HBeAg阴性患者
60
20
12
2
< QL
QL - <3 3 - <4 log ≥ 4 log log
2020/8/1
24周血清HBV DNA 水平（copies/ml）
疗效的预测指征: 24周HBV DNA水平可预测2年临床结果
2020/8/1
乙型肝炎的病程
2020/8/1
慢性乙型肝炎治疗目的
减轻肝脏炎症坏死病变 改善长期临床阻断病毒复制 预后
阻止肝脏损害的进展 肝硬化 预防乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝癌发生 延长生存期
2020/8/1
干扰素
IFN-a是最早被批准的抗病毒药 物用于肝炎治疗
2020/8/1
48周HBeAg 血清转换率%
60%
40%
30%
24%
20%
12%
0%
<400, n=160
3
400 - 10 ,
n=34
35
10 - 10 , n=119
24周血清 HBV DNA 水平 (copies/mL)
Data presented by C Yurdaydin during BMS Satellite Symposium EASL 2006 2020/8/1
2020/8/1
国外上市的PEG干扰素 ▪PEG干扰素α2a (pegasys) ▪PEG干扰素α2b (PEG intron A)
2020/8/1
组合干扰素
• 为11个干扰素α亚型的基因序列，用基因工程
方法组合而成
• 主要用于治疗慢性丙型肝炎
2020/8/1
不良反应
➢ 9ug与α2a 干扰素3MU相似
b) 预防肝衰竭
c) 预防肝癌
HBeAg阴性慢乙肝
d) 提高生存率
e) 改善生活质 量
开始 治疗
HBV DNA 下降
ALT 复常
PCR 检测不到
HBsAg 转阴
肝脏 炎症反应和纤维化
Slide 2p0re2s0e/8n/t1ed byProf. N Naoumov, EASL 2006
国际的1年临床研究显示，替比夫定与恩替卡韦 一样, 能够更强效地抑制乙肝病毒
2020/8/1
不良反应
早期寒战、发热、乏力、头痛肌痛，似流 感样症状，易思、抑郁、甲亢及骨髓抑制 （白细胞和血小板下降），其它有耳鸣耳 聋等。 约10％患者在长期治疗中，因不良反应而 中断； 约20％可出现严重不良反应
2020/8/1
2020/8/1
PEG干扰素特点
由肾脏排泄时间减慢 半衰期明显延长，可达40小时 由于PEG的降解，使干扰素逐渐释放，维 持血中干扰素恒定的有效浓度可达168小 时，达到长效目的 只须每周注射一次
9% 11% 9%
18%
60%
患者%
13%
QL-3 log
17%
< QL
40%
14%
80% 71%
20%
45%
32%
0%
替比夫定, 拉米夫定,
n=450
n=453
替比夫定, 拉米夫定,
n=222
n=221
24周血清HBV DNA水平（拷贝/毫升）
2020/8/1
替比夫定24周时最大化的HBV DNA抑制预测了 2年时持续的抗病毒应答
QL= 300 copies/ml
24周血清HBV DNA 水平（copies/ml）
Di2B02is0/c8e/1glie et al. AASLD 2006
替比夫定治疗HBeAg 阳性病人：24 周HBV DNA 水平越低，104周时HBeAg血清转换越高
60%
HBeAg 血清转换率%
40%
46%
顺应性差
顺应良好
教育, 继续治疗
改变治疗方案
乙肝治疗的线路图-范例
开始治疗 12周时初始应答者(DNA 与基线相比下降>1 log)
疗效的早期预测指征: 24周时HBV DNA水平
完全病毒学应答
部分病毒学应答
不充分的病毒学应答
PCR 检测不出
<300 copies/mL
2020/8/1
> 300 到 <104 copies/mL
替比夫定 3
25%
核苷类似物: 早期的病毒抑制程度能 预测其长期疗效
2020/8/1
对拉米夫定的早期抗病毒应答与高HBeAg血清学 转换相关
10
中位血清 8
HBV DNA
(log10
gen/mL)
6
4
2
中位 >104 中位< 104
n = 23
n = 11
n = 12
HBeAg血清学转 换只出现在该组
中国的1年临床研究显示, 替比夫定提供了核苷（ 酸）类似物迄今为止最高的HBeAg血清转换率
数据源于不同的研究，非直接对照 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)
阿德福韦酯 1
30
拉米夫定2,3
恩替卡韦 2
25
HBeAg 20
血清转换, %
15
10
8%
18%
15%
5
0
1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-116 2. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. H2o0u2J0L/8e/t1al. International Liver Congress. 2006. abstract 180.
* 包含HBeAg阳性和阴性患者
• HBeAg阳性和阴性
1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116. 2. 博路定说明书（中国的临床试验结果）.
3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180 2020/8/1
2020/8/1
持续应答：
停药6－12个月仍为显效或有效者.
复 发：
治疗结束时为显效和有效，停药6 －12个月出现ALT异常及HBV－ DNA阳转者为复发
2020/8/1
国外学者Richard报道：
5MU/d 共16周，35％~45％ 患者产生免疫应答。故建议 5MU/d或10MU/d，每周3次， 4~6个月，(甚至一年),皮下注 射
水平可作为疗效的早期预测指征
2020/8/1
DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗
的第一步， HBHeBeAAg阳g性血慢乙肝清学转标换志物是HBeAg阳治疗性目标 患
者停药的重要指征 开始 HBV DNA
治疗
下降
ALT 复常
PCR 检测不到
HBeAg 转阴
Anti-
HBe 出现
HBsAg 转阴
a) 预防肝硬化
2020/8/1
远期疗效
IFN-a治疗后5年，HBV-DNA清除率、 ALT复常率分别为65％和58％，而对照 组为31％和22％。10年随访累积生存率 IFN为98％，而对照组为55％
2020/8/1
预测干扰素反应的因素
低载量血清 HBV－DNA ALT水平较高 初次感染或成年人感染 免疫功能正常 代偿期肝功能 女性
>104 copies/mL
乙肝治疗的线路图-范例
开始治疗 12周时初始应答者(DNA 与基线相比下降>1 log)
疗效的早期预测指征: 24周时HBV DNA水平
完全病毒学应答 部分病毒学应答 不充分的病毒学应答
0 0
2020/8/1
8 16 24 32 40 48 56 64 72
评估早期病毒应答
时间 (周)
Gauthier J et al. J Infect Dis.1999;180:1757-1762.
恩替卡韦治疗的HBeAg 阳性病人:24周HBV DNA水平越低,48周时HBeAg 血清转换越高
数据源于不同的研究，非直接对照 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)
HBV DNA 下降
值
Log10
阿德福韦酯 1 拉米夫定 2
0
-1
-2
-3
-4 -3.6-3.7 -5
-6
-4.5 -5.4
-7
-8
恩替卡韦2
-5 -6.9
替比夫定 3
-5.2 -6.5
1. HEPSERA® Prescribing Information 2. ENTECAVIR® Prescribing Information 3. TELBIVUDINEe® Prescribing Information
拉米夫定治疗24周时病毒载量越高，耐药 的风险也越高
拉米夫定耐药的病人百分数 (%) 100
159名拉米夫定治疗的HBeAg阳性病人中位随访 29月
80 64%
60
40
32%
20 8%
0 ≤200
Yuen M2F0e2t0a/8l./1Hepatology. 2001;34:785-791.
13%
拉米呋啶（Lamivudine） 泛昔洛韦（Fanciclovir， FAM） 洛布卡韦（Lobucavir）：因有致癌作用而停用 阿德福韦（Adefovir ADV） 恩替卡韦（Entecavir， ETV） 替比夫定
2020/8/1
内容
• 核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测 • 慢性乙型肝炎治疗的线路图: 24周时HBV DNA
≤3 log10
≤Fra Baidu bibliotek log10
>4 log10
24周时HBV DNA 水平 (copies/mL)
Globe实验结果：24周时病毒载量＜300copies/ml的 病人数，替比夫定组显著多于拉米夫定组,达45%
HBeAg阳性
HBeAg阴性
100%
24% 80%
5%
> 4 log
7%
36%
8%
3 - 4 log
作用机理
1 抑制病毒复制 2 免疫调节作用 3 增强NK细胞活性及抗肿瘤作用
2020/8/1
疗效评价
完全应答（显效）： ALT复常、HBV－DNA、HBeAg 阴转；
部分应答（部分显效）： ALT复常、HBV－DNA或 HBeAg 阳性；
完全无应答（无效）： ALT未复常、HBV－DNA、 HBeAg 仍阳性
HBeAg阳性患者: 经替比夫定治疗，24周HBV DNA PCR检测不到者 2年结果分析
2 年疗效
HBeAg血清转换 ALT复常 2020/8/1
可能性
全部（ITT
）
ALT ≥2xULN
替比夫定 替比夫定
46%
49%
82%
85%
内容
• 核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效及预测 • 慢性乙型肝炎治疗的线路图: 24周时HBV DNA
2020/8/1
不良反应
➢ CIFN 15ug组较高
➢ 9ug与α2a 干扰素3MU相似
2020/8/1
核苷类药物
第一代核苷类似物：
阿昔洛韦（Aciclovir） 更昔洛韦（Genciclovir） 病毒唑（Ribavirin） 阿糖腺苷（Ara-A 及Ara-Amp）
2020/8/1
第二代核苷类似物：
水平可作为疗效的早期预测指征
2020/8/1
乙肝治疗线路图概念
早期定期监测HBV DNA
开始治疗
疗效的早期预测指标: 快速HBV DNA降低
评估HBV DNA 抑制程度
2020/8/1
维持
加药 换药
乙肝治疗的线路图-范例
开始治疗 12周时评估初始应答
>1 log 下降
继续治疗
2020/8/1
<1 log 下降 原发治疗失败
100 90 80
104周 70 HBV DNA60
PCR 50 不检 到测 率%40
30 20 10
0
HBeAg 阳性患者
82 61 40 20
< QL QL - 3 - ≥ 4log <3log <4log
HBeAg 阴性患者
88 78
替比夫定
63
20
< QL QL - 3 - ≥ 4log <3log <4log
数据源于不同的研究，非直接对照 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)
阿德福韦酯 1 0
拉米夫定 3
恩 替 卡 韦 2*
替比夫定 3
HBV -1 DNA -2 下降 的值 -3 Log10 -4
-5
-4.5
-6
-7
-4.8 -5.5
-5.9
-5.5
-6.3
HBeAg-阳性
HBeAg-阴性
4. L2a0u2e0t/8al/.1N Engl J Med. 2005;352:2682-2695
5. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004;351:1206-17.
PegIFN 4,５
-4.5-4.1 HBeAg-阳性 HBeAg-阴性
中国的1年临床研究显示， 替比夫定与恩替卡韦 一样, 能够更强效地抑制乙肝病毒
39%
21%
20%
6%
0% < QL QL - <3 log 3 - <4 log ≥ 4 log
2020/8/1
24周血清HBV DNA水平（copies/ml）
替比夫定24周时早期强效的病毒抑制使2年 的耐药率更低
100
HBeAg阳性患者
90
80
70
耐药率% 60
50
40 30
25
29
30
20
10 4
0
< QL QL - <3 3 - <4 log ≥ 4 log log
HBeAg阴性患者
60
20
12
2
< QL
QL - <3 3 - <4 log ≥ 4 log log
2020/8/1
24周血清HBV DNA 水平（copies/ml）
疗效的预测指征: 24周HBV DNA水平可预测2年临床结果