HER2阳性复发转移乳腺癌治疗
HER2阳性转移性乳腺癌多线靶向治疗耐药后再次使用曲妥珠单抗疗效及预后分析
ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＭＢＣ）ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ
ｍｕｌｔｉ－ｌｉｎｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ２００８
ｔｏ
ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
２０１０ ａｔ
ｏｕｒ
Ｔｈｅ ｄａｔａ ｏｆ ２９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＢＣ ｗｅｒｅ
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅ・ｔｏ－ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（７ｒｒＰ）ｏｆ ｐｒｉｏｒ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｗａｓ ａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＰＦＳ）（Ｐ＜０．０００１）ａｎｄ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｂｒｅａｓｔ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；
Ｎｅｏｐｌａｓｍ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；Ｄｒｕｇ
ｔｈｅｒａｐｙ；
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｕｔｃｏｍｅ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
人表皮生长因子２（ＨＥＲ２）在２５％一３０％乳腺
癌中过表达，导致患者复发风险增高，预后差¨－。
ａ
ｗｉｔｈ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｅｒｅ
ｏｒ
ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ．Ｔｗｅｎｔｙ－ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌａｐａｔｉｎｉｂ
ｔｏ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ
HER-2阳性乳腺癌全程管理
0.8
0.7 0.6
0.5
3 years 98.4%
97.5%
4 years 96.7%
96.2%
淋巴结阳性亚组(n = 3005)
1 year
1.0
98.1% 98.2%
2 years 94.9%
0.9
93.7%
0.8
0.7 0.6
0.5
3 years 92.0%
90.2%
4 years 89.9%
一例HER-2+乳腺癌患者与指南的对接
• 既往史：既往体健 • 个人史：无烟酒嗜好 • 月经史：14 5-6/28 2021-2-20 • 婚育史：已婚，G1P1,哺乳1年5个月 • 家族史：否认直系亲属肿瘤病史
一例HER-2+乳腺癌患者与指南的对接
术后病理〔1816417〕： 化疗后，外上浸润性微乳头状癌伴浸润性导
86.7% +3.2%
0.0 0
No. of patients at risk
6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months)
0.0 0
No. of patients at risk
6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months)
VON MINCKWITZ G, et al. NEJM, 2021, 377(2): 122-31.
B组 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗 +多西他赛(n = 107)
R C组 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗 (n = 107)
D组 帕妥珠单抗+多西他赛(n = 96)
曲妥珠单抗 + FEC 手 术
曲妥珠单抗 +(多西他赛 FEC)
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
HER阳性转移性乳腺癌的治疗策略
3周方案 II期3 111 否 26% 15-31% 8.0 24.4 II期4 105 否 19% 12-28% 8.3 NA
核心研究 2 222 是(2) 15% 11-21% 9.1 13
46 是 (3)
Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83. 2. Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. 3. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42. 4. Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.
HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关
无疾病生存概率
HER-2无扩增（n=52） HER-2无扩增（n=52）
HER-2扩增（>2个拷贝）
HER-2扩增（>5个拷贝）
HER-2无扩增（n=52）
HER-2无扩增（n=52）
总生存概率
HER-2扩增（>2个拷贝）
HER-2扩增（>5个拷贝）
时间（月）
H0648g:
1.0
曲妥珠单抗+紫杉醇—OS延长最多
(紫杉醇亚组、HER2 3+)
紫杉醇亚组分析
0.8
曲妥珠单抗 + 紫杉醇 紫杉醇
总 生 存 概 率
0.4
0.6
0.2
+40%
18 25
25 30 35 40 45 50
0 0 5 10 15 20
7个月
时间 (月)
13
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783 –92
HER2阳性转移性乳腺癌靶向治疗的回顾性分析
HER2阳性转移性乳腺癌靶向治疗的回顾性分析【摘要】目的：探讨Her2阳性转移性乳腺癌病人的有效治疗方法。
方法：回顾分析 2000-2016年Her2阳性转移性乳腺癌192例治疗的临床资料。
分为靶向药物+紫杉醇组98例，单纯紫杉醇治疗组94例。
对两组的治疗效果进行对比分析。
结果：靶向药物+紫杉醇治疗组治疗有效率为48.9%，明显高于紫杉醇组27.6%。
在疾病进展时间及总生存期明显高于单纯紫杉醇组。
结论：Her2靶向治疗药物曲妥珠单抗联合紫杉醇化疗相对于单纯紫杉醇化疗对Her2阳性转移性乳腺癌有显著的生存获益，有推广价值。
【关键词】 Her2阳性；转移性乳腺癌；靶向治疗；回顾分析Retrospectively analysedthe clinical data of HER2-positive metastatic breast cancer patients with anti-HER2 targeted therapyZhang Xin-fa1,zhi Xu-ting2(1.Shandong Province Coal Taishan Sanatorium,Taian271000,China ;2.Qilu Hospital of Shandong University)AbstractObjective:To study the effective treatment in HER2-positive metastatic breast cancer patients. Methods:Retrospectively analysed the clinical data of 192 patients with HER2-positive metastatic breast cancer during 2000-2016.There were 98 patients with Paclitaxel and anti-HER2 targeted therapy,the othersonly with Paclitaxel therapy.The therapeutic effects of two groupswere compared and analyzed.Results:The response rate of Paclitaxel and anti-HER2 targeted therapy group was 48.9%,the other was ony 27.6%.Itwas significantly higher.The data of TTPandOS in the first group patients was also obviously higher than other group.Conclusions:.Anti-HER2 targeted ther apy “Trastuzumab”and Paclitaxe treatment is more effective than Paclitaxel therapy to HER2-positive metastatic breast cancer patients.Keywords: HER2-positive;Metastatic breast cancer;Targeted therapy;Retrospectively analysis探讨靶向治疗药物曲妥珠单抗在Her2阳性转移性乳腺癌病人中的治疗效果和评估，回顾分析192例Her2阳性转移性乳腺癌病人，在应用紫杉醇化疗的基础上，使用抗Her2靶向治疗药物的研究组和未使用的对照组进行疗效对比和观察分析,现报道如下。
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展
HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展一、本文概述乳腺癌作为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略的发展一直受到医学界的广泛关注。
近年来，随着分子生物学和药物研发技术的飞速发展，针对乳腺癌特定分子标志物的靶向治疗已成为研究热点。
其中，HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌作为乳腺癌的一种重要亚型，其靶向治疗药物的研发和应用更是取得了显著进展。
本文旨在综述HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的临床研究进展，包括已上市的经典药物、新兴药物的临床试验成果，以及治疗策略的优化和创新。
通过深入分析这些药物的作用机制、疗效及安全性，以期为HER2阳性乳腺癌的临床治疗提供更为全面和精准的治疗方案，进一步改善患者的生活质量和预后。
二、HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物的发展历程自20世纪90年代以来，HER2阳性乳腺癌的靶向治疗药物经历了显著的发展和创新。
这一领域的进步主要得益于对人类基因组和蛋白质组学研究的深入，以及对乳腺癌生物学的深入理解。
早期的HER2阳性乳腺癌治疗主要依赖于传统的化疗药物，但这些药物往往存在副作用大、疗效有限的问题。
随着分子生物学的进步，人们开始关注针对HER2受体的特异性抑制剂的研发。
第一代HER2抑制剂——曲妥珠单抗（Trastuzumab）的问世标志着HER2阳性乳腺癌治疗进入了一个新时代。
曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够特异性地与HER2受体结合，从而抑制HER2信号通路的激活。
多项临床研究表明，曲妥珠单抗联合化疗可以显著提高HER2阳性乳腺癌患者的生存率和生活质量。
随后，第二代HER2抑制剂——帕妥珠单抗（Pertuzumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等相继问世。
这些药物不仅增强了对HER2受体的抑制作用，还通过抑制其他与HER2相关的信号通路，进一步提高了治疗效果。
近年来，随着免疫治疗的兴起，HER2阳性乳腺癌的治疗也迎来了新的突破。
一些针对HER2受体的免疫疗法，如抗体药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体等，正在进入临床试验阶段。
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
“奇迹”：HER-2阳性乳腺癌加一个药可延长总生存期15.7个月
“奇迹”：HER-2阳性乳腺癌加一个药可延长总生存期15.7个月提起HER-2阳性受体靶向药物，大家最熟悉的还是曲妥珠单抗（赫赛汀），已经在国内上市多年，并且进入中国医保范围。
应用赫赛汀辅助治疗一年，能够有效降低复发风险，是HER-2过度表达的转移性乳腺癌患者的“救命药”。
因此，赫赛汀联合化疗也是目前国内HER-2阳性乳腺癌的标准一线治疗方案。
而另一款重磅靶向药帕妥珠单抗在2012年6月于美国上市，目前已经成为HER-2阳性的乳腺癌患者全疗程的用药选择。
HER-2阳性，双靶向联合化疗总生存期延长15.7个月Swain SM、Baselga J等研究学者实施的研究表明，帕妥珠单抗联合赫赛汀联合化疗，相比于赫赛汀联合化疗，可使得晚期患者中位总生存期延长15.7个月。
对于晚期乳腺癌患者来说，一个药物的加入，就能让总生存期平均延长1年多，堪称“奇迹”。
NeoSphere研究结果显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向联合化疗显著提高pCR率并改善患者生存。
正是基于NeoSphere的研究结果，FDA将帕妥珠单抗，纳入审评快速通道。
关于双靶向联合治疗的临床CLEOPATRA试验乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗+多西他赛、曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗治疗。
研究结果显示，相比曲妥珠单抗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗可以显著改善患者的生存期，总生存期延长16个月。
该研究有力地证明了，将HER2双抑制与化疗结合是转移性癌症治疗的首选方案。
NEOSPHERE试验同样验证了抗HER2双抑制治疗的临床效益。
在该研究中，将HER2阳性乳腺癌患者随机分为四组，标准化疗+曲妥珠单抗、标准化疗+帕妥珠单抗、标准化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（双抑制治疗组）、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。
结果显示，双抑制治疗组患者的完全缓解率是单抑制治疗组（标准化疗+曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）的两倍。
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗组的完全缓解率接近17%，表明这两种靶向药物在部分患者体内通过阻断HER2通路产生了抗肿瘤效果。
HER阳性早期乳腺癌辅助治疗策略
HER阳性早期乳腺癌辅助治疗策略HER2（人表皮生长因子受体2）是一种细胞膜上的酪氨酸激酶受体，它在正常胚胎发育和细胞增殖中扮演着重要角色。
但是，HER2也伴随着一系列癌症的发生和发展，如乳腺癌、胃癌、肝脏癌等。
HER2阳性乳腺癌是一种不同于其他乳腺癌的病理类型，其存在着HER2受体的异常表达，导致癌细胞增殖快速、侵袭性强、易转移和易复发。
在HER2阳性乳腺癌的治疗中，HER2靶向治疗已成为一个关键的辅助治疗策略。
HER2靶向治疗目前，HER2靶向治疗药物主要有两类：抗HER2单克隆抗体和HER2受体酪氨酸激酶抑制剂。
其中抗HER2单克隆抗体包括特罗班、赫赛汀和佩加利珠单抗，它们主要通过抑制HER2受体的信号转导途径、破坏癌细胞的生存环境，达到抑制癌细胞生长的作用。
HER2受体酪氨酸激酶抑制剂包括拉帕替尼、尼洛替尼和莫西利联合阿斯利塞单抗，这些药物可以直接抑制HER2受体的酪氨酸激酶活性，从而阻止其信号通路的传递，达到抑制癌细胞生长的效果。
HER2靶向治疗的有效性HER2靶向治疗在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗中已被广泛应用，并取得了良好的疗效。
一项Meta分析的结果表明，与普通化疗相比，HER2靶向治疗可以显著地提高HER2阳性乳腺癌患者的无病生存率和总生存率，同时减少了癌症复发和死亡的风险。
例如，使用特罗班辅助治疗HER2阳性乳腺癌的第II/III期临床试验Herceptin Adjuvant 样本的5年随访结果显示，接受特罗班辅助治疗的患者的5年无病生存率提高了13个百分点，总生存率提高了26个百分点。
HER2靶向治疗的安全性HER2靶向治疗在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗中已被广泛应用，并取得了良好的安全性。
HER2靶向药物的主要副作用包括心脏毒性、过敏反应和肝毒性等。
其中心脏毒性是最常见的，并且最为严重。
HER2阳性乳腺癌患者在接受HER2靶向治疗期间必须密切监测心脏健康状况，以避免发生心衰。
帕妥珠单抗的使用流程
帕妥珠单抗的使用流程1. 引言1.1 什么是帕妥珠单抗？帕妥珠单抗（Pertuzumab）是一种用于治疗HER2阳性晚期（转移性或复发性）乳腺癌的药物。
1.2 帕妥珠单抗的机制帕妥珠单抗是一种单克隆抗体，通过与HER2受体结合，抑制其与其他受体的相互作用，从而阻断HER2相关信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
2. 使用流程2.1 患者筛选在使用帕妥珠单抗之前，需要进行患者筛选，确认患者是否适合接受该药物治疗。
常见的患者筛选标准包括： - HER2阳性晚期乳腺癌患者 - 患者的心功能正常 - 患者的肝功能正常 - 患者没有严重的呼吸系统疾病等禁忌症2.2 剂量和给药途径帕妥珠单抗通常以静脉注射的方式给药，每个治疗周期为3周。
剂量的确定一般由医生根据患者具体情况决定，常见的剂量为： - 初始剂量：840 mg - 维持剂量：420 mg2.3 药物配伍在使用帕妥珠单抗之前，需要确保药物的配伍性。
帕妥珠单抗可以与曲妥珠单抗（Trastuzumab）联合使用，形成双重抗HER2治疗方案，提高疗效。
2.4 治疗周期和疗程帕妥珠单抗的治疗周期一般为每3周一次，连续给药，直到疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。
具体的疗程和治疗方案需要根据患者的临床情况和医生的建议而定。
2.5 监测与评估在使用帕妥珠单抗期间，需要进行定期的监测与评估，以确保治疗效果和患者安全。
常见的监测项目包括： - 心电图检查 - 心脏超声检查 - 血液学检查 - 肝功能检查 - 不良事件的监测和报告3. 不良反应和注意事项3.1 不良反应帕妥珠单抗的不良反应较为常见，主要包括： - 心脏毒性反应，如心动过缓、心力衰竭等 - 肝毒性反应，如血清转氨酶升高等 - 胃肠道反应，如恶心、呕吐等 - 输液反应，如注射部位疼痛、发热等3.2 注意事项在使用帕妥珠单抗期间，需要注意以下事项： - 定期进行心脏和肝功能监测 - 避免与其他心脏毒性药物联合使用 - 在不良反应出现时及时联系医生 - 妊娠和哺乳期妇女应避免使用该药物4. 结论帕妥珠单抗是一种用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的药物，具有较好的疗效。
伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发转移性乳腺癌的临床疗效观察王伟李苓李政玲
伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发转移性乳腺癌的临床疗效观察王伟李苓李政玲发布时间：2023-07-15T12:17:56.850Z 来源：《医师在线》2023年8期作者：王伟李苓李政玲[导读] 目的：评估真实世界中伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发或转移性乳腺癌患者的疗效、生存获益及安全性。
方法：收集30例多线治疗后，采用伊尼妥单抗为基础用药的HER-2 阳性复发转移性乳腺癌，分析其近期疗效、不良反应及生存情况。
结果：随访至2023年3月1日，客观缓解率70%，中位无进展生存期为5月。
主要的不良反应为骨髓抑制、乏力，其中10%（3/30）的发生1-2度骨髓抑制，20%（6/30）的患者发生1级乏力、腹胀，考虑与化疗药物连用有关，可耐受。
结论：伊尼妥珠单抗为基础的方案用于HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者有较好的近期疗效，安全性高，值得进一步大样本随访观察对比研究。
1. 滕州市中心人民医院肿瘤科2. 滕州市中心人民医院肿瘤科3.滕州市妇幼保健院手术室摘要：目的：评估真实世界中伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发或转移性乳腺癌患者的疗效、生存获益及安全性。
方法：收集30例多线治疗后，采用伊尼妥单抗为基础用药的HER-2 阳性复发转移性乳腺癌，分析其近期疗效、不良反应及生存情况。
结果：随访至2023年3月1日，客观缓解率70%，中位无进展生存期为5月。
主要的不良反应为骨髓抑制、乏力，其中10%（3/30）的发生1-2度骨髓抑制，20%（6/30）的患者发生1级乏力、腹胀，考虑与化疗药物连用有关，可耐受。
结论：伊尼妥珠单抗为基础的方案用于HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者有较好的近期疗效，安全性高，值得进一步大样本随访观察对比研究。
关键词：伊尼妥单抗；近期疗效；不良反应；晚期Her2阳性乳腺癌HER2 阳性乳腺癌患者，恶化程度迅速，更易复发，预后较差，生存时间短；而特异的靶点药物（曲妥珠单抗等）通过抑制 HER2 扩增，可延长 HER2 乳腺癌患者的存活率和改善转移性或复发患者的病发程度。
HER2阳性乳腺癌的标准治疗
此后，越来越多的研究证实了HER2阳性 乳腺癌的不良预后
对淋巴结阳性乳腺癌 患者，HER2 基因≥3 拷贝数的患者无病生 存率显著低于HER2 基因<3 拷贝数患者1
对淋巴结阴性乳腺癌 患者，HER2 基因扩 增 (>10 拷贝数) 的患 者总生存率显著低于 无基因扩增患者2
1. Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936-42.
赫赛汀®联合多西他赛一线治疗的临床获益显著 • 显著提高患者总生存期37%1 • 改善客观缓解率可达72%2
一年赫赛汀®辅助治疗显著增加治愈机会 • 显著降低复发风险达48%3 • 显著减少死亡风险达39%3 赫赛汀®联合化疗新辅助治疗的Meta分析显示4： • 含赫赛汀®治疗患者的pCR显著增加
1. Marty M,et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74 2. Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56 3. Perez EA,et al. J Clin Oncol. 2011 Sep 1;29(25):3366-73 4. Valachis A,et al. Breast. 2011 Dec;20(6):485-90
0.8
总生存概率
0.6 0.4 0.2 0 0
HER2扩增（>2个拷贝）
HER2扩增（>5个拷贝）
0
12 24 36 48 60 72 84
12
24
36
48
60
72
84
时间（月）
• HER2是除肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子
Her2阳性乳腺癌治疗新布局、新突破
Her2阳性乳腺癌治疗新布局、新突破近年来抗HER2靶向药物领域涌现出了众多新型药物，为HER2阳性乳腺癌，尤其是围手术期、HP双靶及T-DM1经治的患者提供了新的治疗策略。
1. 一二线治疗新布局(1) 未用过曲妥珠单抗或符合再使用的患者未用过曲妥珠单抗或符合再使用的患者，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗已成为一线治疗标准。
CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性。
该研究首次证明在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存，但不增加心脏毒性及其他毒性。
与此同时，桥接试验PUFFIN研究也验证了HP双靶联合多西他赛对于中国HER2 阳性晚期乳腺癌一线治疗的疗效。
到目前为止，国内外指南一致推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2 阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案。
根据2021年最新中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，HER2阳性晚期乳腺癌的解救治疗中“曲妥珠单抗联合化疗”调整为“H+化疗”。
H 指“抗HER-2单抗”，包括我国已上市的曲妥珠单抗及其生物类似药，以及伊尼妥单抗。
HLX02-BC01 是一项随机、双盲、国际多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估汉曲优和原研曲妥珠单抗在未经系统治疗的HER-2 阳性复发转移性乳腺癌患者中的疗效、安全性和免疫原性。
该研究共入组了649例受试者，受试者按照1:1 的比例随机接受汉曲优联合多西他赛或欧洲市售曲妥珠单抗联合多西他赛，主要终点为24周的总缓解率（ORR24）。
研究结果充分证明汉曲优与原研曲妥珠单抗在HER2 阳性复发转移性乳腺癌患者中具有相似的疗效和安全性。
NCCN、ESMO等国际权威指南均对生物类似药高度认可，新版CSCO指南新增“生物类似药”的章节，标志着生物类似药正式走进了中国乳腺癌权威指南的推荐行列。
HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗策略
不同的辅助治疗策略对生存率的影响存在差异。例如，化 疗联合靶向治疗相比单纯化疗能够进一步提高生存率。
长期生存率
经过适当的辅助治疗，Her2阳性早期乳腺癌患者的长期生存率 也得到提高，许多患者能够获得较长时间的疾病无进展生存期 。
复发率
复发率降低
通过有效的辅助治疗，Her2阳性早期乳腺癌患者的复发率得到显著降低。这归功于治 疗对微小残留病灶的清除以及对肿瘤细胞增殖和扩散的抑制作用。
免疫治疗的优点在于长期疗效 较好，但可能会出现免疫相关 的不良反应，如炎症、皮疹等 。
其他辅助治疗
其他辅助治疗包括化疗、放疗 、内分泌治疗等，对于Her2阳 性乳腺癌患者需要根据具体情
况进行选择。
化疗是常用的辅助治疗手段， 可以有效控制肿瘤生长和扩散
，但副作用较大。
放疗主要用于局部控制肿瘤生 长，对于特定类型的乳腺癌患 者效果较好。
化疗
辅助化疗
在手术和放疗前后进行化疗，以清除微小残留病灶，降低复发和转移风险。
新辅助化疗
在手术前进行化疗，使肿瘤缩小，提高手术切除率。
03
Her2阳性早期乳腺癌的辅助治疗策略
靶向治疗
靶向治疗是针对Her2阳性乳腺癌的特异性治疗手段，通过抑制Her2蛋白 的功能和表达，达到控制肿瘤生长的目的。
常用的靶向治疗药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等，这些药物可以单独 使用或联合化疗药物进行治疗。
Her2阳性早期乳腺癌辅助 治疗策略
• 引言 • Her2阳性早期乳腺癌的治疗现状 • Her2阳性早期乳腺癌的辅助治疗策略 • Her2阳性早期乳腺癌辅助治疗的效果
评估 • 未来研究方向与展望
01
引言
乳腺癌概述
分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略
分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略摘要人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌有着较快的扩散率，在预后上也较差。
为了解决这个难题，相关科研人员进行了不断的探索，最终形成了以曲妥珠单抗为代表的一系列分子靶向药物的出现，这些分子靶向药物对HER2阳性乳腺癌患者的疗效有着很好的改善。
关键词分子靶向治疗；人表皮生长因子受体2；乳腺癌不少基因的表达产物或特定基因在正常细胞很少表达甚至不表达，但是在肿瘤细胞上却表达，对此将这些基因表达产物或特定基因作为治疗靶点来进行肿瘤的治疗，这就是肿瘤分子靶向治疗的主要原理，通过分子靶向治疗能够在尽量减少对正常细胞杀伤的基础上来最大程度的杀死肿瘤细胞。
乳腺癌是最早进行靶向治疗的肿瘤，是分子靶向治疗在肿瘤治疗领域中的重要里程碑。
本文主要对分子靶向治疗在HER2阳性乳腺癌中的临床应用策略进行研究分析。
1 HER2标准检测和结果判定HER2作为乳腺癌患者的预后指标和曲妥珠单抗治疗靶点，能够对HER2阳性浸润性乳腺癌进行药物治疗。
有超过20%的乳腺癌HER2过表达，所以通过对乳腺癌HER2蛋白表达和基因扩增状态的正确检测和评定有利于乳腺癌的治疗和预后判断，能够对乳腺癌患者是否适合针对HER2靶向治疗进行判定，对内分泌治疗以及预后评估等方面有着较大的影响。
我国在2014年公布的《乳腺癌HER2检测指南》[1]对乳腺癌HER2检测进行了相应的指引，指南中建议乳腺原发性浸润癌都应该进行HER2的检测，如果能获取肿瘤组织，无论是转移灶还是复发灶肿瘤也应该进行HER2检测。
转移病灶和原发病灶的HER2在一定情况下可能会发生转变，这种转变会对治疗决策产生较大的影响。
对此在检测的过程中可以采用免疫组织化学法来对HER2受体蛋白的表达水平进行检测，而HER2基因的扩增水平则需要利用原位杂交法进行检测。
原位杂交法包括荧光原位杂交和亮视野原位杂交，而亮视野原位杂交则包括银增强原位杂交和显色原位杂交两种。
Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用进展
Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用进展乳腺癌是影响全球女性的恶性肿瘤，临床根据癌细胞表面蛋白的不同将其分为管腔上皮A型、B型、Her2阳性和三阴性，Her2的过表达可引起细胞的过度分化和增殖，同时还减少了凋亡的发生，因此患者Her2阳性乳腺癌具有侵袭性高、易远端转移、预后差等特点[1]。
传统依赖手术、放化疗的治疗方案不仅伤害性较大，而且治疗效果差强人意，目前已经逐渐被靶向治疗而取代，尤其是曲妥珠单抗的出现，使得临床Her2乳腺癌患者的治疗效果获得了明显的改善[2]。
然而部分患者对曲妥珠单抗会产生耐药而影响治疗效果，故随着临床诊疗技术和药物研发水平的不断进步和发展，也涌现出了更多的靶向治疗药物，如吡咯替尼、曲妥珠单抗-美坦新共轭复合物等，为越来越多的的Her2阳性患者提供了效果更加显著的用药方案选择[3-4]。
为了评价各类靶向治疗药物的临床疗效以及为临床相关研究为临床相关研究提供参考依据，本文特进行此次综述。
1曲妥珠单抗在Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用乳腺癌患者接受化疗是靶向治疗出现前的主要方案，然而Her2阳性乳腺癌患者癌细胞表面蛋白的过度表达，容易对化疗药物产生耐药性；而曲妥珠单抗的出现，可以通过阻断癌细胞接受细胞生长的化学信号，从而有效抑制HER2阳性乳腺癌的发展。
毕大鹏[5]在研究中对乳腺癌患者分别给予常规化疗和联合曲妥珠单抗进行靶向治疗后发现，后者不仅治疗总有效率显著升高，而且用药不良反应发生率并无显著差异，同时还显著降低了患者治疗期间并发症的总发生率，肯定了曲妥珠单抗靶向治疗在乳腺癌患者治疗中的临床疗效和安全性。
王文玉等[6]在研究中同样对晚期乳腺癌患者应用了曲妥珠单抗治疗，结果与仅接受常规化疗的患者相比，不仅客观缓解率由18.46%显著提高到70.76%，而且还能够显著降低患者化疗后的血清学指标，说明曲妥珠单抗的应用不仅提高了治疗效果，而且还能够降低癌细胞的转移和扩散。
郑伊妮[7]在研究中也比较了曲妥珠单抗联合吉西他滨顺铂化疗方案对HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效及生存率的影响，结果发现与单纯吉西他滨顺铂化疗方案相比，不仅治疗总有效率由22.86%提高到51.43%，而且病情控制率由60.00%提高到91.43%，同时患者1年生存率和2年生存率也由40.00%、17.14%增加到60.00%、34.29%，说明曲妥珠单抗联合吉西他滨顺铂化疗在HER-2阳性晚期乳腺癌中疗效显著。
HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识
456 418
风险患者数
40
0
1
2
3
4
5
随机化时间 3025495-13
序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组) 无病生存率
N9831
结果: 无病生存率 联合分析 (N9831/B31) ~中位数为3年的随访1
100
80
60
40
20
0
0
6
12
18
24
30
48
36
42
随机化后月
1698 1703
1564 1619
1440 1552
1363 1485
1297 1414
1240 1352
712 854
1180 1280
992 1020
风险患者数
事件 458 369
4年 DFS 72.2 78.6
HR 0.76
多西紫杉醇75 mg/m2，卡铂 AUC 6， 每 21天一疗程共6周期， 同时曲妥珠单抗周疗, 化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，三周一次，至1年
标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗 1年
曲妥珠单抗治疗方案为 6 mg/kg,（首剂 8 mg/kg） 每 3周方案，治疗时间为1年
HERA 2008中期分析: 曲妥珠单抗2 年 vs 1 年治疗组目前无结论
*
NCCTG 9831
1年曲妥珠单抗
4 x AC
12 x
紫杉醇
80 mg/m2
Breast InterGroup
HERA
HER2 +
允许的化疗
AC, EC, FAC, FEC,
ET, AT, CMF
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HER2阳性复发转移乳腺癌治疗
(1)医师应充分告知所有HER2阳性复发转移乳腺癌患者，及时接受HER2靶向治疗的获益及必要性。
(2)尽管曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性复发转移乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与多种化疗药物具有协同增效作用，联合化疗效果更好。
(3)蒽环类化疗药物治疗失败的HER2阳性复发转移乳腺癌，首选曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为一线方案。
曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂，比曲妥珠单抗联合紫杉醇疗效更好；曲妥珠单抗联合多西他赛加卡培他滨(HTX)，比曲妥珠单抗联合多西他赛疗效更好。
(4)紫杉类化疗药物治疗失败的HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗也可以联合长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。
(5)在曲妥珠单抗联合紫杉类药物的基础上加用帕妥珠单抗进一步延长患者生存。
美国NCCN指南推荐帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合紫杉类药物是一线首选方案。
但目前帕妥珠单抗尚未在国内批准上市，国内目前HER2阳性转移性乳腺癌一线首选仍是曲妥珠单抗联合紫杉类(HT)为主的化疗，可在此基础上联合卡培他滨(HTX)。
(6)HER2阳性、雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PR)阳性的复发转移乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗；部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER2靶向治疗的基础上联合芳香化酶抑制剂治疗。
对于HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。
(7)患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少6～8周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。
化疗停止后，可考虑曲妥珠单抗维持治疗。
如患者获得完全缓解，HER2靶向治疗持续时间应权衡治疗毒性、经济负担等情况，也可以在病情完全缓解后数年，部分患者暂停抗HER2治疗，病情再度进展后可恢复使用以前曾使用获益的抗HER2药物治疗。
(8)HER2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的局部治疗后，可考虑继续使用原靶向治疗方案。