维甲酸类药物与皮肤病(新)

阿维A与 阿维 与MTX治疗泛发性脓疱型 治疗泛发性脓疱型 银屑病的疗效比较
西安交通大学第二医院皮肤科
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材料与方法 病例入选标准
• • • 入院诊断为泛发性脓疱型银屑病 无心、肝、肾等脏器疾病 无心、 主要同时应用激素（地塞米松或泼尼松） 主要同时应用激素（地塞米松或泼尼松）和 MTX或皮质激素与阿维 进行系统治疗 或皮质激素与阿维A进行系统治疗 或皮质激素与阿维
不易蓄积：停药三周后， 不易蓄积：停药三周后，完全排出体外
毒性作用
一般毒性 无致突变与致癌作用 致畸明显，孕妇、 特殊毒性 致畸明显，孕妇、哺乳妇女禁用 避孕：治疗期间及2年内 避孕：治疗期间及 年内 男性：对精子、 男性：对精子、精液数量及质量 均无影响 长期毒性 骨、韧带组织不可逆损害
其它不良反应及解决方法
维甲酸类药物在皮肤科的临床应用
外用(以他扎罗汀为例 外用 以他扎罗汀为例) 以他扎罗汀为例
适应症
• • • • 主要治疗型斑块型银屑病 也治疗痤疮 鱼鳞病 角化异常等
高受体选择性
受体亲和力:RARβ＞Rቤተ መጻሕፍቲ ባይዱRγ＞＞ ＞＞RARα 受体亲和力 选择性结合占人皮肤优势的RARγ 选择性结合占人皮肤优势的 几乎不与RXRS结合 几乎不与 降低毒副作用 提高治疗指数
不良反应
• 系统毒性实验阴性 • 特殊毒力实验阴性 • 主要表现为可逆、轻微、局部反应 主要表现为可逆、轻微、
不良反应及解决方法
不良反应
致畸
解决方法
妊娠及哺乳女性禁用， 妊娠及哺乳女性禁用，停 药一年内避孕
皮肤、 皮肤、粘膜刺激 红斑、 红斑、烧灼感 皮肤干燥， 皮肤干燥，脱屑
一般可耐受，低剂量， 一般可耐受，低剂量，小 面积开始， 面积开始，涂少量润肤剂 隔日用药或暂停用药
维甲酸类药物的作用机理
受体
二类六种
RAR：α.β.γ(87%) ： RXR：α(90%). β. γ ：
受体为二聚体
三种形式： 三种形式：RAR-RAR RXR-RXR RAR-RXR
（未证实） 未证实） （未证实） 未证实） （异二聚体） 异二聚体）
配位体（维甲酸） 配位体（维甲酸）受体特异性
第二代维甲酸类药物（单芳族维甲酸） 第二代维甲酸类药物（单芳族维甲酸） 阿维A酯 阿维 酯（etretinate,Tigason) 阿维A 阿维 （acitretin)
第三代维甲酸类药物（多芳族维甲酸） 第三代维甲酸类药物（多芳族维甲酸） 芳香维甲酸（ 芳香维甲酸（arotinoid) 芳香维甲酸乙酯（ 芳香维甲酸乙酯（arotinoid ethylester) 甲磺基芳香维甲酸(arotinoid methylsulfone) 甲磺基芳香维甲酸 他扎罗汀（ 他扎罗汀（tazarotene) 阿达帕林（ 阿达帕林（adapalene)
• 治愈出院，随访1月者 治愈出院，随访 月者
病例来源
• 我科自 我科自1995年1月至 年 月至 月至2001年10月的泛发性脓疱 年 月的泛发性脓疱 型银屑病的住院病历 • 激素合用阿维 的病例 例，激素合用 激素合用阿维A的病例 的病例10例 激素合用MTX的 的 病例20例 病例 例 • 以皮损受累体表面积估算病情严重程度， 以皮损受累体表面积估算病情严重程度， • 平均受累面积 阿维A组 阿维 组（69.00+/-8.54%) MTX组(72.45+/-7.06%) 组 P>0.05
治疗开始后2、 天发生 治疗开始后 、3天发生
推荐用法
每日一次，临睡前清洗患处， 每日一次，临睡前清洗患处，待干燥后用药 均匀涂布 后轻轻揉擦 用药面积＜20%，20mg/10cm2 用药面积＜ ， 不要搔抓、 不要搔抓、包扎 避免接触正常皮肤， 避免接触正常皮肤，用药后洗手 减少日晒， 减少日晒，不使用易使皮肤干燥的化妆品 患其它急、 患其它急、慢性皮肤病者勿用
骨、韧带系统
其它不良反应及解决方法
不良反应
皮肤、 皮肤、粘膜干燥
解决方法
一般可耐受， 一般可耐受，必要可内服生脉养津 中药，外用保湿剂，需避免暴晒， 中药，外用保湿剂，需避免暴晒， 过度洗烫， 过度洗烫，不戴隐形眼镜 头痛、 中枢神经系统改变 头痛、步态不稳等 疼痛、流泪、 眼 疼痛、流泪、夜视差等 消化道 恶心、腹痛、消化不良等 恶心、腹痛、 不适、发热、 全身症状 不适、发热、无力等 血象升高或下降、 血、尿常规改变 血象升高或下降、尿酸等 以上均为轻、中度可逆反应，停药后可肖失， 以上均为轻、中度可逆反应，停药后可肖失，如症状严重可 对症处理。 对症处理。
TRA 顺式维甲酸 RAR RXR
TRA与顺式维甲酸为几何异构体， 与顺式维甲酸为几何异构体， 与顺式维甲酸为几何异构体 在体内可互相转化
配位体（维甲酸） 配位体（维甲酸）+ 特异受体 DNA反应元件 反应元件 靶基因表达
调控细胞增殖、分化等 调控细胞增殖、
配位体（维甲酸） 配位体（维甲酸）+ 特异受体 影响 AP-1 转录因子 抗炎、 抗炎、抗增生等
皮肤肿瘤（辅助治疗） 皮肤肿瘤（辅助治疗）
BCC、SCC、淋巴瘤、黑素瘤、 、 、淋巴瘤、黑素瘤、 粘膜白斑、 粘膜白斑、日光角化等
病毒性疣
扁平疣（泛发）、寻常疣、跖疣、 扁平疣（泛发）、寻常疣、跖疣、 ）、寻常疣 疣状表皮发育不良、巨大尖锐湿疣等。 疣状表皮发育不良、巨大尖锐湿疣等。
推荐剂量及疗程
疗效与肤轻松、 疗效与肤轻松、大力士相仿
复 发 率
停药24周后随访 停药 周后随访
药名 0.1 %他扎罗汀 他扎罗汀 0.05 %他扎罗汀 他扎罗汀 肤轻松
复发率 18% 37% 55%
Weinstein, Br J Dermatol. 1996,135:32-36
联合用药
与皮质类固醇制剂联用 提高有效率 延长缓解期 减少复发率 抗不良反应（表皮萎缩等） 抗不良反应（表皮萎缩等） 与UVB联用 联用 天始UVB照射，每周三次 照射， 第14天始 天始 照射 皮损厚度减薄优于单用UVB 皮损厚度减薄优于单用 不良反应仅为轻微刺激
维甲酸类药物与皮肤病
西安交通大学第二医院皮肤科 彭 振 辉
• 1920s • 1970s • 1986 • 1990s
维生素A 维生素 维甲酸 tRA 白血病 维甲酸受体 抗肿瘤 抗衰老
皮肤科治疗学的三个里程碑
1945 1952 1970s 抗组胺药苯海拉明首次合成 皮质类固醇药物在皮肤科临床应用 维甲酸类药物的应用
免疫细胞
增加郎格汉斯细胞数目 抑制T细胞增殖 抑制 细胞增殖
维甲酸类药物在皮肤科的适应症
第一代（非芳族） 第一代（非芳族） 第二代（单芳族） 第二代（单芳族） 痤疮、银屑病、 痤疮、银屑病、鱼磷病 Darrier病、毛发红糠疹 病 脓胞型银屑病、红皮病型 脓胞型银屑病、 银屑病、鱼磷病等 银屑病、 第三代（多芳族） 第三代（多芳族） 银屑病、鱼磷病、 银屑病、鱼磷病、 Darrier病 病 角化棘皮瘤、 角化棘皮瘤、SCC、T淋巴 、 淋巴 细胞癌、 细胞癌、扁平苔藓等
维甲酸类药物在皮肤科的临床应用
内用（以阿维 为例 为例） 内用（以阿维A为例） 适应症 各型银屑病 角化异常性皮肤病 毛襄角化病、鱼磷病、毛发红糠病、 毛襄角化病、鱼磷病、毛发红糠病、 汗孔角化病、毛发苔藓、 汗孔角化病、毛发苔藓、红斑角化病等 其它皮肤病 红斑狼疮、扁平苔藓、天疱疮、 红斑狼疮、扁平苔藓、天疱疮、疮疹样皮 炎、大疮性表皮松解、皮肤乳头瘤病等 大疮性表皮松解、
角化性皮肤病
开始： 周后， 开始：20mg/天，单剂，同主餐 周后， 天 单剂，同主餐4周后 最大剂量50mg/天 天 最大剂量 维持：每天 维持：每天10mg 停药： 停药：皮损消退
药动学
亲水性：主要与血浆蛋白结合（ 亲水性：主要与血浆蛋白结合（98%） ）
清除快：原药半衰期约 小时 清除快：原药半衰期约49小时
维甲酸类药物的抗炎作用
标志物 调节
HLA-DR ICAM-1 IL-6
下调 下调 下调
维甲酸类药物的双向调节
对一些细胞因子的调节
生理状态 上调
病理状态
下调
维甲酸类药物的作用
非受体调节
其它作用
维甲酸类药物的生物效应
调控表皮细胞增殖、 调控表皮细胞增殖、分化 免疫调节 抑制皮脂腺分泌 抗炎作用 抗增生及抗肿瘤作用 抗黑素作用 抗衰老 影响增殖，终未分化、 影响增殖，终未分化、凋亡 辅助抗体产生， 辅助抗体产生， 抑制淋巴细胞增殖 延长细胞成熟过程 抑制花生四烯酸及其代谢物产生 抑制鸟氨酸脱羧酶活性 抑制酪氨酸酶活性 抑制胶原纤维酶活性
维甲酸治疗指数（毒性量 治疗量 治疗量） 维甲酸治疗指数（毒性量/治疗量）
毒性量（引起维生素 过多症的最低药物剂量 过多症的最低药物剂量） 毒性量（引起维生素A过多症的最低药物剂量） 治疗量（ 乳头瘤消退的药物剂量） 治疗量（50%乳头瘤消退的药物剂量） 乳头瘤消退的药物剂量 药物 TRA 13-顺维甲酸 顺维甲酸 阿维A酯 阿维 酯 阿维A 阿维 芳香维甲酸乙酯 治疗指数 0.2 0.5 2.0 2.0 2.0
主要作用机制
下调分化标志物,抗分化异常 下调分化标志物 抗分化异常 下调增生标志物,抑制过度增生 下调增生标志物 抑制过度增生 抑制炎症标志物,抗炎作用 抑制炎症标志物 抗炎作用
临床疗效
用药1周见效 周达峰值 用药 周见效,12周达峰值 周见效 有效率 0.1 %他扎罗订 他扎罗订70% 他扎罗订 0.05%他扎罗订 他扎罗订59% 他扎罗订 维持 12周 周
不良反应 血脂升高 肝功能异常 解决方法 定期检测、 定期检测、升高停药或应 用降脂药、 用降脂药、低脂饮食 定期检测、如异常大于2倍 定期检测、如异常大于 倍 以上，停药、忌酒、 以上，停药、忌酒、低脂饮 食，禁止同时应用四环素、 禁止同时应用四环素、 MTX等合用 等合用 儿童不用， 儿童不用，长期维持者定期 监测骨生长指标
目前人工合成维甲酸类药物约2500余种，对约120 余种，对约 目前人工合成维甲酸类药物约 余种 余种皮肤病有效
β-胡萝卜素 天然维生素 胡萝卜素 天然维生素A 全反式 tRA 顺式 9ciRA, 13ciRA
维甲酸
维甲酸类药物分类
第一代维甲酸类药物（非芳族维甲酸） 第一代维甲酸类药物（非芳族维甲酸） 维甲酸（tretinonin) 维甲酸（ 异维甲酸（ 异维甲酸（isotertinoin) 维胺酯（ 维胺酯（viatninati)
维甲酸类药物对皮肤细胞的作用
诱发表皮（棘层、颗粒层） 角质形成细胞 诱发表皮（棘层、颗粒层） 增厚 抑制皮脂腺导管角化过度 抑制皮脂产生 成纤维细胞 刺激基质合成 抑制胶原纤维降解 刺激成纤维细胞增生
维甲酸类药物对皮肤细胞的作用
黑素细胞 抑制酪氨酸酶活性 减少黑素颗粒形成、传递 减少黑素颗粒形成、
病 名 剂量（ 剂量（mg/天) 天 疗程（ 疗程（周）
重症寻常型银屑病 泛发脓疱型银屑病 红皮病型银屑病 毛囊角化病 鱼磷病 掌跖角化病 毛发红糠疹 扁平苔藓
10-50 30-35 10-50 10-30 10-50 10-35 10-75 20-50
8 12 12 12 8 7 12 4
推荐用法
维甲酸类药物对细胞增殖的影响
标志物
表皮生长因子及其受体（ 表皮生长因子及其受体（EGF，-R） ， ） AP-1转录因子 转录因子 K：67 ： PCNA
调节
下调 下调 下调 下调
维甲酸类药物对细胞分化的影响
标志物 调节
下调 下调 下调 下调 下调 下调 上调 转谷酰胺酶（ 转谷酰胺酶（Tgnase-I) 转移抑制相关因子蛋白（ 转移抑制相关因子蛋白（MPR-8） ） 抗白细胞蛋白酶（ 抗白细胞蛋白酶（SKALP） ） 封膜蛋白（ 封膜蛋白（involucrin) 小脯氨酸蛋白（ 小脯氨酸蛋白（Spr) K6、10、16 、 、 丝聚合蛋白（ 丝聚合蛋白（Filaggrin)
银屑病
开始： 开始： 20-30mg/天，单剂，同主餐 天 单剂， 4周后：可据疗效及不良反应，最大 周后：可据疗效及不良反应， 周后 剂量70mg/天 天 剂量 维持： 每天20-50mg 维持： 每天 停药： 停药： 皮损消退 联合： 联合： PUVA，疗效高，复发低， ，疗效高，复发低， 不良反应少 用皮质类固醇制剂，提高疗效， 用皮质类固醇制剂，提高疗效， 减少不良反应。 减少不良反应。