细胞凋亡-金属硫蛋白
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Cell death in the injured brain: Roles of metallothioneins
Βιβλιοθήκη Baidu
全世界自然科学研究中论文发表最集中 的三个领域分别是：
• 细胞信号转导（signal transduction） • 细胞凋亡（cell apoptosis） • 基因组与后基因组学研究（genome and postgenomic analysis）
bcl-XL
Mcl-1
bax 促进凋亡
bcl-Xs
bad
bak
影响线粒体膜通透性转变的因素
• Bad： 在生长因子存在下，可通过磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI-3-K）和 PKA促使Bad的Ser112，136磷酸化而抑制其促凋亡活 性。在去除生长因子时，则Bad被去磷酸化而与 Bcl-2或Bcl-XL二聚化，破坏线粒体外膜通透性释 放出凋亡分子而导致细胞凋亡。 • Bid： 本来存在于胞浆内，当被Caspase 8催化分 裂成N端11kD和C端15kD二个片段，后者即转位线 粒体破坏其外膜通透性而导致凋亡放大作用。 • Bim： 本是结合在胞浆微管复合体，当受到凋亡 刺激时转位到线粒体，中和Bcl-2（或Bcl-XL）而 导致凋亡。
半胱天冬蛋白酶类
（C-terminal aspartate proteases，Caspases） ， ）
• 哺乳类细胞中Ced-3同源分子，1993年 发现第1个Ced-3同源分子，叫白细胞 介素-1β转换酶（interleukin-1β converting enzyme，ICE）, 1994-1996 年又不断发现近10个，都具有促凋亡 作用。1996年将这类分子统一定名为 Caspase（cysteine containing specific protease，半胱天冬蛋白酶）。到1998 年底为止共发现有14个Ced-3同源分子， 分别定名为Caspase1～14。
BclBcl-2 蛋白家族成员的相互作用与细胞凋亡的关系
家族 成员 抑制凋亡 bcl-2 可能存在的聚合体 形式 bcl-2/bcl-2 bax/bcl-2 bcl-XL/bcl-XL 2/bcl-XL Mcl-1/ /bcl -XL Mcl-1/bcl-2 Bax/bax bax/bax-XL Bcl-Xs/bcl-2 Xs/bcl-XL Bad/bcl-2 bad/bcl-XL Bak/bcl-XL bclbcl-
根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同，哺乳动物细 胞自噬主要可分为三种方式 • 巨量自吞（Macroautophagy）即我们说的自噬 （autophagy)极端状态如飢饿,腺粒体,内质网大胞器被膜 系吞食进而与融酶体融合而分解。 • 微量自吞（Microautophagy）：细胞正常代谢状态，是 指溶酶体主动、直接吞噬胞浆成分的一种方式。 • 分子伴侣介导的自噬 (Chaperone-mediated autophagy， CMA)：一些分子伴侣，如hsc70，能帮助未折叠蛋白转 位入溶酶体。
Overview over the three different modes of cell death (necrosis, apoptosis and autophagy) that can be morphologically distinguished within the cell.
細胞自噬(chaperone-mediated autophagy, 細胞自噬 CMA)
bcl-2基因家族
• 含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4）。分两 类：抗凋亡基因，如：Bcl-2；促凋亡基因， 如：Bax。 • 促凋亡蛋白能引起线粒体外膜通透性改变，导 致cyt c释放，引起凋亡。 • bcl-2相当于线虫的ced9。主要定位于线粒体膜、 也存在于ER和外核膜，拮抗促凋亡蛋白的功 能。
• 在一型细胞（type I），如胸腺细胞中，caspase-8 有足够的活性引起细胞凋亡，高表达Bcl-2不能抑 制Fas凋亡途径。 • 在二型细胞（type II），如肝细胞中， Caspase- 8 活性不足，必须通过线粒体途径放大死亡信号。 • Caspase引起线粒体PT孔打开，跨膜电位下降； • Cyt c被释放到胞质中、激活Caspase-9，后者再激 活Caspase-3，引起级联反应。
Caspase家族 Caspase家族
相当于线虫的ced-3，总是在asp之后切断底物，故名caspase （cysteine aspartate-specific protease）是引起凋亡的关 键酶。特点： • 凋亡抑制物:正常活细胞因为核酸酶处于无活性状态，而不 出现DNA断裂，这是由于核酸酶和抑制物结合在一起，如 果抑制物被破坏，核酸酶即可激活，引起DNA片段化 （fragmentation）。 • 破坏细胞结构 • 调节蛋白丧失功能:几种与细胞骨架调节有关的酶或蛋白， 改变细胞结构。
Caspase classification（Zimmermann 2001）
Apaf-1
• 凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），线虫的同源物为ced-4。 • 作用：参与线粒体凋亡途径，该基因敲除后， 小鼠神经细胞过多，脑畸形发育。 • Apaf-1与cyt c、ATP/dATP结合后，召集 caspase-9，形成凋亡体（apoptosome），激活 caspase-3，启动caspase级联反应。
金属硫蛋白(Metallothionein,MT)
• 是广泛存在于生物体内的一类低分子量、富含 半胱氨酸,可被金属诱导产生的细胞内金属结 合蛋白。 • 在脑组织中MT调节必需金属的内环境稳态和 代谢,参与非必需金属的贮存和解毒、抗凋亡、 清除自由基和调节细胞内氧化-还原平衡,从而 具有神经保护作用。研究表明,MT影响AD等 神经系统性疾病及脑损伤的发病过程,但是其 确切机制尚不清楚。
Fas诱导的细胞凋亡
• Fas与配体结合发生三聚化，通过胞内的DD区（Death domain）与接头蛋白FADD的DD区结合。 • FADD N端通过DED区（death effector domain）与 Caspase-8前体结合，Caspase-8通过子剪接激活 。 • Caspase-8引起caspase级联反应，激活Caspase-3、6、7。 • Caspase可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周 期蛋白等等。 • Caspase还可降解CAD（ caspase-activated Dnase ）的调节 蛋白，释放出CAD，CAD进入细胞核，在核小体连接部 位降解DNA。
凋亡发生过程
诱导期
亚坏死性损伤
效应期
CED3/Caspases级联反应 级联反应 CED4/ Apaf-1 CED9/ Bcl-2 Bcl-Xl Cyt-C Bax Bak Bad AIF
降解期
底物降解 细胞凋亡
死亡受体介导的 信号传导
Mch-1
线粒体
参与死亡受体信号转导的接头蛋白： 参与死亡受体信号转导的接头蛋白：死亡结构 域蛋白（ 域蛋白（death domain protein） ）
Abstract
This paper provides an overview of the TBI pathophysiology leading to cell death and neurological impairment. We also discuss endogenously expressed neuroprotectants and drug candidates, which at this stage may still hold the potential for treating brain injured patients.
P53
• P53 基因组的守护者。辐射诱导的DNA损伤可通 过ATM激活p53，阻断细胞周期，并提高Fas 的表达，诱导凋亡。
Thank you!
• TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋 白 • TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细 胞凋亡 • FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 • FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞 凋亡
• RIP：受体相互作用蛋白
• CRADD：含有死亡结构域的caspase和 RIP接头蛋白 • MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白
Βιβλιοθήκη Baidu
全世界自然科学研究中论文发表最集中 的三个领域分别是：
• 细胞信号转导（signal transduction） • 细胞凋亡（cell apoptosis） • 基因组与后基因组学研究（genome and postgenomic analysis）
bcl-XL
Mcl-1
bax 促进凋亡
bcl-Xs
bad
bak
影响线粒体膜通透性转变的因素
• Bad： 在生长因子存在下，可通过磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI-3-K）和 PKA促使Bad的Ser112，136磷酸化而抑制其促凋亡活 性。在去除生长因子时，则Bad被去磷酸化而与 Bcl-2或Bcl-XL二聚化，破坏线粒体外膜通透性释 放出凋亡分子而导致细胞凋亡。 • Bid： 本来存在于胞浆内，当被Caspase 8催化分 裂成N端11kD和C端15kD二个片段，后者即转位线 粒体破坏其外膜通透性而导致凋亡放大作用。 • Bim： 本是结合在胞浆微管复合体，当受到凋亡 刺激时转位到线粒体，中和Bcl-2（或Bcl-XL）而 导致凋亡。
半胱天冬蛋白酶类
（C-terminal aspartate proteases，Caspases） ， ）
• 哺乳类细胞中Ced-3同源分子，1993年 发现第1个Ced-3同源分子，叫白细胞 介素-1β转换酶（interleukin-1β converting enzyme，ICE）, 1994-1996 年又不断发现近10个，都具有促凋亡 作用。1996年将这类分子统一定名为 Caspase（cysteine containing specific protease，半胱天冬蛋白酶）。到1998 年底为止共发现有14个Ced-3同源分子， 分别定名为Caspase1～14。
BclBcl-2 蛋白家族成员的相互作用与细胞凋亡的关系
家族 成员 抑制凋亡 bcl-2 可能存在的聚合体 形式 bcl-2/bcl-2 bax/bcl-2 bcl-XL/bcl-XL 2/bcl-XL Mcl-1/ /bcl -XL Mcl-1/bcl-2 Bax/bax bax/bax-XL Bcl-Xs/bcl-2 Xs/bcl-XL Bad/bcl-2 bad/bcl-XL Bak/bcl-XL bclbcl-
根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同，哺乳动物细 胞自噬主要可分为三种方式 • 巨量自吞（Macroautophagy）即我们说的自噬 （autophagy)极端状态如飢饿,腺粒体,内质网大胞器被膜 系吞食进而与融酶体融合而分解。 • 微量自吞（Microautophagy）：细胞正常代谢状态，是 指溶酶体主动、直接吞噬胞浆成分的一种方式。 • 分子伴侣介导的自噬 (Chaperone-mediated autophagy， CMA)：一些分子伴侣，如hsc70，能帮助未折叠蛋白转 位入溶酶体。
Overview over the three different modes of cell death (necrosis, apoptosis and autophagy) that can be morphologically distinguished within the cell.
細胞自噬(chaperone-mediated autophagy, 細胞自噬 CMA)
bcl-2基因家族
• 含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4）。分两 类：抗凋亡基因，如：Bcl-2；促凋亡基因， 如：Bax。 • 促凋亡蛋白能引起线粒体外膜通透性改变，导 致cyt c释放，引起凋亡。 • bcl-2相当于线虫的ced9。主要定位于线粒体膜、 也存在于ER和外核膜，拮抗促凋亡蛋白的功 能。
• 在一型细胞（type I），如胸腺细胞中，caspase-8 有足够的活性引起细胞凋亡，高表达Bcl-2不能抑 制Fas凋亡途径。 • 在二型细胞（type II），如肝细胞中， Caspase- 8 活性不足，必须通过线粒体途径放大死亡信号。 • Caspase引起线粒体PT孔打开，跨膜电位下降； • Cyt c被释放到胞质中、激活Caspase-9，后者再激 活Caspase-3，引起级联反应。
Caspase家族 Caspase家族
相当于线虫的ced-3，总是在asp之后切断底物，故名caspase （cysteine aspartate-specific protease）是引起凋亡的关 键酶。特点： • 凋亡抑制物:正常活细胞因为核酸酶处于无活性状态，而不 出现DNA断裂，这是由于核酸酶和抑制物结合在一起，如 果抑制物被破坏，核酸酶即可激活，引起DNA片段化 （fragmentation）。 • 破坏细胞结构 • 调节蛋白丧失功能:几种与细胞骨架调节有关的酶或蛋白， 改变细胞结构。
Caspase classification（Zimmermann 2001）
Apaf-1
• 凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），线虫的同源物为ced-4。 • 作用：参与线粒体凋亡途径，该基因敲除后， 小鼠神经细胞过多，脑畸形发育。 • Apaf-1与cyt c、ATP/dATP结合后，召集 caspase-9，形成凋亡体（apoptosome），激活 caspase-3，启动caspase级联反应。
金属硫蛋白(Metallothionein,MT)
• 是广泛存在于生物体内的一类低分子量、富含 半胱氨酸,可被金属诱导产生的细胞内金属结 合蛋白。 • 在脑组织中MT调节必需金属的内环境稳态和 代谢,参与非必需金属的贮存和解毒、抗凋亡、 清除自由基和调节细胞内氧化-还原平衡,从而 具有神经保护作用。研究表明,MT影响AD等 神经系统性疾病及脑损伤的发病过程,但是其 确切机制尚不清楚。
Fas诱导的细胞凋亡
• Fas与配体结合发生三聚化，通过胞内的DD区（Death domain）与接头蛋白FADD的DD区结合。 • FADD N端通过DED区（death effector domain）与 Caspase-8前体结合，Caspase-8通过子剪接激活 。 • Caspase-8引起caspase级联反应，激活Caspase-3、6、7。 • Caspase可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周 期蛋白等等。 • Caspase还可降解CAD（ caspase-activated Dnase ）的调节 蛋白，释放出CAD，CAD进入细胞核，在核小体连接部 位降解DNA。
凋亡发生过程
诱导期
亚坏死性损伤
效应期
CED3/Caspases级联反应 级联反应 CED4/ Apaf-1 CED9/ Bcl-2 Bcl-Xl Cyt-C Bax Bak Bad AIF
降解期
底物降解 细胞凋亡
死亡受体介导的 信号传导
Mch-1
线粒体
参与死亡受体信号转导的接头蛋白： 参与死亡受体信号转导的接头蛋白：死亡结构 域蛋白（ 域蛋白（death domain protein） ）
Abstract
This paper provides an overview of the TBI pathophysiology leading to cell death and neurological impairment. We also discuss endogenously expressed neuroprotectants and drug candidates, which at this stage may still hold the potential for treating brain injured patients.
P53
• P53 基因组的守护者。辐射诱导的DNA损伤可通 过ATM激活p53，阻断细胞周期，并提高Fas 的表达，诱导凋亡。
Thank you!
• TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋 白 • TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细 胞凋亡 • FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 • FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞 凋亡
• RIP：受体相互作用蛋白
• CRADD：含有死亡结构域的caspase和 RIP接头蛋白 • MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白