药物化学第三章打印

第三章 外周神经系统药物 （PPT 5） 第一节 拟胆碱药

一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物

按其作用环节和机制的不同，可分为：胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂

一、胆碱受体激动剂

1. 胆碱受体激动剂的分类 胆碱能神经系统中及其效应器上与乙酰胆碱结合的受体，称为胆碱受体。在早期研究中，发现位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈（xun ）碱较为敏感，故这部分受体称为毒

蕈碱型受体（M 受体）。位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱较为敏感，故这些部位的受体称为烟碱型胆碱受体（N 受体）。M 和N 受体分别属于G 蛋白偶联受体和离子通道两个超家族，他们在分子结构、生理功能、体内分布、信号转导等方面完全不同，但都可直接被ACh 所激动。ACh 作用于M 受体和N 受体，分别产M 样作用及N 样作用。临床上拟胆碱药主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇作用，可用于止痛；具有N 样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森病。

胆碱受体激动剂应包括M 受体激动剂和N 受体激动剂，但后者只用于实验室工具药，故临床使用的是M 受体激动剂。按化学结构分类，M 受体激动剂可分为胆碱酯类和生物碱类。前者主要是

乙酰胆碱的合成类似物，后者是植物来源的生物碱及合成类似物。

2. 胆碱酯类胆碱受体激动剂 乙酰

胆碱具有十分重要的生理作用，但在胃部极易被酸水解，在血液也极易经化学或胆碱酯酶水解。并且，乙酰胆碱的作用选择性不高，无临床实用价值。为了寻找性质较稳定，同时具有较高选择性的拟胆碱药物，从乙酰胆碱结构出发进行改造，获得了胆碱酯类M 受体激动剂。

氯贝胆碱（选择性M 受体激动剂）

选择性作用于M 受体，且S 构型异构体的活性大大高于R 构型异构体。 作用较乙酰胆碱长 不易被胆碱酯酶水解，临床主要用于手术后服气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的为结合于手提上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（AChE ）迅速催

化水解，终结神经冲动的传递。抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱脂酶药，因不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，则主要用于抗老年性痴呆。临床常见品十几种，来源包括植物提取的生物碱和合成药物，均为叔胺类和季铵类化合物。其中叔胺类以中枢作用为主，季铵类则主要表现外周作用。

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能。例如，溴新斯的明与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶，由于氮上孤电子对，复能需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因为导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用。不可逆胆碱酯酶抑制剂

酰化酶水解过程非常缓慢，在相当长时间内造成AChE的全部抑制，例如有机磷妒忌，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，既之警觉，最终导致死亡，多用作杀虫剂和战争毒剂。

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

生物碱类：毒扁豆碱

季铵类：溴新斯的明

✡溴新斯的明（neostigmine bromide）

neostigmine属于可逆性胆碱酯酶抑制剂

neostigmine的化学结构由三部分组成，即季铵碱阳离子部分、芳香环部分及氨基甲酸酯部分。

neostigmine代表了经典的抗胆碱脂酶药。

【作用机制】：neostigmine可逆性抑制AchE的过程与AchE水解乙酰胆碱的过程十分相似。neostigmine bromide在体内与AchE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。由于氮上的孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶水解只需要几十秒。因此导致乙酰胆碱的积累，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AchE可逆抑制剂。

✡毒扁豆碱（physostigmine）

N，N-二甲基氨基甲酸酯后则不易水解，因此找到了疗效更好的溴新斯的明。（较稳定）

----------------------------------------我是华丽的分割线----------------------------------------------- 第二节抗胆碱药

对于因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态，可用抗胆碱药物治疗。目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂。按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药通常分为两类：①M受体拮抗剂。可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心跳，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等，它们包括茄科生物碱类M受体拮抗剂和合成M受体拮抗剂；②N受体拮抗剂。按照对受体亚型的选择不同，可分为神经节N1受体阻断剂和神经肌肉接头处N2受体阻断剂，前者用作降压药，后者可使骨骼肌松弛，临床作为肌肉松弛药用于辅助麻醉。

(PPT 2,3)

茄科生物碱类M受体拮抗剂

✡硫酸阿托品atropine

sulphate

（PPT 4）

【理化性质】：极易溶于水，水溶液呈中性，遇碱性药物（如硼砂）可引起分解

atropine碱性较强，atropine结构中酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，PH3.5~4.0最稳定，碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。atropine是莨菪碱的外消旋体。硫酸阿托品与氯化汞（氯化高汞）作用，可产生黄色氧化汞沉淀，加热可转变为红色。

托品酸的立体化学

天然：S-（-）-托品酸

托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体

左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。