药物化学第三章打印

第三章 外周神经系统药物 （PPT 5） 第一节 拟胆碱药一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物按其作用环节和机制的不同，可分为：胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂一、胆碱受体激动剂1. 胆碱受体激动剂的分类 胆碱能神经系统中及其效应器上与乙酰胆碱结合的受体，称为胆碱受体。

在早期研究中，发现位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈（xun ）碱较为敏感，故这部分受体称为毒蕈碱型受体（M 受体）。

位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱较为敏感，故这些部位的受体称为烟碱型胆碱受体（N 受体）。

M 和N 受体分别属于G 蛋白偶联受体和离子通道两个超家族，他们在分子结构、生理功能、体内分布、信号转导等方面完全不同，但都可直接被ACh 所激动。

ACh 作用于M 受体和N 受体，分别产M 样作用及N 样作用。

临床上拟胆碱药主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇作用，可用于止痛；具有N 样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森病。

胆碱受体激动剂应包括M 受体激动剂和N 受体激动剂，但后者只用于实验室工具药，故临床使用的是M 受体激动剂。

按化学结构分类，M 受体激动剂可分为胆碱酯类和生物碱类。

前者主要是乙酰胆碱的合成类似物，后者是植物来源的生物碱及合成类似物。

2. 胆碱酯类胆碱受体激动剂 乙酰胆碱具有十分重要的生理作用，但在胃部极易被酸水解，在血液也极易经化学或胆碱酯酶水解。

并且，乙酰胆碱的作用选择性不高，无临床实用价值。

为了寻找性质较稳定，同时具有较高选择性的拟胆碱药物，从乙酰胆碱结构出发进行改造，获得了胆碱酯类M 受体激动剂。

氯贝胆碱（选择性M 受体激动剂）选择性作用于M 受体，且S 构型异构体的活性大大高于R 构型异构体。

作用较乙酰胆碱长 不易被胆碱酯酶水解，临床主要用于手术后服气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的为结合于手提上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶（AChE ）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。

抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。

乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱脂酶药，因不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。

新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，则主要用于抗老年性痴呆。

临床常见品十几种，来源包括植物提取的生物碱和合成药物，均为叔胺类和季铵类化合物。

其中叔胺类以中枢作用为主，季铵类则主要表现外周作用。

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能。

例如，溴新斯的明与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶，由于氮上孤电子对，复能需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。

因为导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用。

不可逆胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢，在相当长时间内造成AChE的全部抑制，例如有机磷妒忌，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，既之警觉，最终导致死亡，多用作杀虫剂和战争毒剂。

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明✡溴新斯的明（neostigmine bromide）neostigmine属于可逆性胆碱酯酶抑制剂neostigmine的化学结构由三部分组成，即季铵碱阳离子部分、芳香环部分及氨基甲酸酯部分。

neostigmine代表了经典的抗胆碱脂酶药。

【作用机制】：neostigmine可逆性抑制AchE的过程与AchE水解乙酰胆碱的过程十分相似。

neostigmine bromide在体内与AchE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。

由于氮上的孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶水解只需要几十秒。

因此导致乙酰胆碱的积累，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AchE可逆抑制剂。

✡毒扁豆碱（physostigmine）N，N-二甲基氨基甲酸酯后则不易水解，因此找到了疗效更好的溴新斯的明。

（较稳定）----------------------------------------我是华丽的分割线----------------------------------------------- 第二节抗胆碱药对于因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态，可用抗胆碱药物治疗。

目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂。

按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药通常分为两类：①M受体拮抗剂。

可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心跳，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。

临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等，它们包括茄科生物碱类M受体拮抗剂和合成M受体拮抗剂；②N受体拮抗剂。

按照对受体亚型的选择不同，可分为神经节N1受体阻断剂和神经肌肉接头处N2受体阻断剂，前者用作降压药，后者可使骨骼肌松弛，临床作为肌肉松弛药用于辅助麻醉。

(PPT 2,3)茄科生物碱类M受体拮抗剂✡硫酸阿托品atropinesulphate（PPT 4）【理化性质】：极易溶于水，水溶液呈中性，遇碱性药物（如硼砂）可引起分解atropine碱性较强，atropine结构中酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，PH3.5~4.0最稳定，碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。

atropine是莨菪碱的外消旋体。

硫酸阿托品与氯化汞（氯化高汞）作用，可产生黄色氧化汞沉淀，加热可转变为红色。

托品酸的立体化学天然：S-（-）-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。

左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大。

所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。

atropine 、scopolamine （莨菪碱）、anisodamine 的酸部分均为托品酸（tropic acid【鉴别】：Vitali 反应，莨菪碱的特征反应。

atropine 用发烟硝酸（98%的硝酸）加热处理时 发生硝基反应，生成三硝基衍生物，再加入氢氧化钾醇溶液和小颗粒固体氢氧化钾，初显深紫色，反转暗红色，最后颜色消失。

【提取】：atropine 可经提取法或全合成法制备。

目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。

【作用机制】：atropine 具有外周及中枢M 受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。

【临床应用】：能解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。

眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类中毒的解救。

atropine 的中枢兴奋性被视为毒副作用，为了减少这一毒副作用，将atropine 做成季铵盐，因难以通过血脑屏障，而不能进去中枢神经系统，不呈现中枢作用，主要用于消 对atropine ----------------------------------------我是华丽的分割线-----------------------------------------------第三节 肾上腺素受体激动剂交感神经节后神经元的神经递质为去甲肾上腺素（NE ）。

锥体外系的多巴胺和肾上腺素（epinephrine ）也属于肾上腺素能神经递质。

人们将肾上腺素受体按其对肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素的反应性不同分为两大类，即α受体和β受体，α受体对上述儿茶酚胺的反应性为：（β受体则正好相反）norepinephrine>epinephrine>isoproterenol NE,去甲肾上腺素>肾上腺素>多巴胺✡肾上腺素（epinephrine ）与空气和日光接触易氧化变质在中性或碱性水溶液中不稳定，啊水溶液显弱碱性反应 天然肾上腺素受体激动剂的β-碳均为R 构型R 构型epinephrine 为左旋体，左旋epinephrine 水溶液加热或室温放置后可发生消旋化而致活性降低✡沙丁胺醇 salbutamol选择性β2受体激动剂临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。

疗效肯定，安全可靠，剂型齐全，属于重磅炸弹药物。

（PPT 6）✡麻黄碱 ephedrine苯环上无酚羟基，α碳上带有一个甲基，空间位阻增大，不易被代谢，稳定性增加，活性低于肾上腺素，但作用时间比肾上腺素大大延长 从麻黄碱中分离得到；对α-和β-受体都有及动作用； 极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS ，具有较强的中枢兴奋作用。

口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等。

【结构】四个光学异构体中只有（-）-麻黄碱（1R ，2S ）有显著活性，为左旋体。

选择性β受体激动剂 选择性β2受体激动剂✧ 特布他林（terbutaline ）为间苯二酚的衍生物，对气管β2受体选择性较高，临床用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿等。

连续静脉滴注本品还可激动子宫平滑肌β2受体，抑制子宫收缩，预防早产。

--------------我是华丽的分割线--------------第四节 组胺H1受体拮抗剂组胺是由组氨酸脱羧酶催化使组氨酸脱羧形成的。

是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与甘肃蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，收到外界刺激时，向细胞间液中释放组胺。

分布于肺、胃肠道和皮肤；当变态反应或理化刺激（如食物，动物毛发，花粉，灰尘或多糖蛋白质等）时，释放组胺，肝素，蛋白水解酶，5-HT 等，引起变态反应性或过敏性反应；这是由于游离组胺与机体中相应的受体作用而产生的生理反应。

H1受体拮抗剂：*经典的抗组胺药物（第一代）：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。

另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。

丙胺类H1受体拮抗剂马来酸氯苯那敏 chlorphenamine maleate 又名，扑尔敏在水、乙醇和三氯甲烷中易溶，在乙醚中微溶。

1%水溶液的pH 为4.0~5.0 *非镇静H1受体拮抗剂：中枢抑制作用很小或没有。

丙胺类acrivastine 是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用。

而氨基醚类clemastine 则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。

其他的非镇静抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂，记忆少数三环类和哌嗪类药物。