(完整版)新版GMP教程 第七章 确认与验证

确认与验证

根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，确认是指证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证是指证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。不难看出，确认与验证的内涵是基本一致的，都是指证明一个软件，如规程、操作法等，一个硬件，如厂房、设备等确实能够达到预期结果的活动。

验证（确认）是GMP管理的理论基础，它贯穿于药品研发、药品生产硬件建设、软

件建设和现场管理等活动以及上述过程和方法的变更等活动中。

第一节验证的概念和分类

验证（确认）是证明软件、硬件或工作现场程序系统、设备能够按照预定的标准，

始终进行正常工作并生产合格产品的手段。在GMP实施活动中，验证起着极其重要的作用。

一、验证的概念

在20世纪60年代，美国FDA，对药品质量合格与否的判断放在最终产品检验的结果上。如果企业所生产的药品符合《美国药典》(USP)和《美国药品处方集》(NF)的标

准和要求，检验合格即判合格，反之，则为不合格。经过多年的监管实践，美国FDA 官员发现，被抽取检验的样品并不能真正完全地反映同批样品的质量，并认真她调查和分析一系列严重的药品投诉事件，结果表明，引起多起事故发生的不合格药品，都混在抽样检查的合格药品中。而这些药品的生产过程中都有大量的隐患或事故发生。1962年，美国国会听取美国FDA的报告并采纳其建议，将GMP立法，并规定了药品生产的过程也必须符合C-MP要求，否则不管药品检验结果是否合格，美国FDA有权将不符合CMP管理标准规定生产出来的药品视作不合格药品。美国FDA在实施GMP 过程中把精力放在庞大的药品检验抽样计划中，以确保产品的质量。在这个过程中，他们经常碰到样品是否具有代表性的问题，因而他们跟踪调查了片剂、大输液等投诉，发现这些药品的检验结果及其中间体的抽样检验情况，均符合规定标准，但没有能证明这些药品在生产过程中始终能保证产品质量的资料。这样，美国FDA官员认识到，把判断药品合格与否的立足点放在成品的质量检验上，而不去认真研究生产工艺过程的本身的做法，至少是不完全的。因此，只有把判断药品合格与否的立足点放在药品生产工艺过程是否科学合理上，才是科学正确的方法，质量检验只能作为必要的辅助手段。GMP中验证概念的引入，标志着药品质量管理从检验、检验合理性研究到工艺合理性研究的转变，验证概念的提出是GMP发展史上新的里程碑。

美国FDA提出验证的概念之后，早期的验证重点放在灭菌工艺的验证。到了1976

军，在美国FDA公布的《药品工艺检查验证标准》中正式提出了工艺验证的概念，把验证工作扩展到药品生产的全部过程中，到了1987年美国FDA发布了《工艺验证总则指南》，标志着验证工作在生产过程中正式规范地开展开来。1989年，成品药品G-MP（联邦法规21CRF211）有关验证的标准包括：样品批均一性及完整性、工艺验证、灭菌工序验证、检验方法验证等，把验证工作推向药品生产过程以外如检验过程等方面。进入20世纪的90年代，验证工作又有了很大的发展。世界上许多国家的GMP中都对验证进行了规定，这使得骏证活动走上了国际化的发展道路。目前验证概念的运用不仅注重本企业有关方方面面的验证，还将验证运用到给本企业提供原辅材料的企业，以确保供货方提供的原辅材料符合标准要求。美国FDA公布《工艺验证总则指南》中对验证的定义是：“一个有文件和记录的方案，它能使一项专利的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规定及质量标准的产品”。日本厚生劳动省GMP中对验证的定义为：“验证生产场所的布局、设备、工序、其他生产管理及质量管理的方法达到预期的效果，并将其形成文件”。世卫生组织的1992年版GMP对验证做如下定义：“验证是指能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有关文件证明的行为”。

总之，验证就是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到“预期效果”的有“文件证明”的一系列活动。

所谓“预期效果”应该是一个定量的概念，比如就“灭菌效果”而言，不能简单表

述为“达到无菌”，而是应定量地描述为使每一个药品单位中的微生物的残存概率数量降到10-6以下。

所谓“文件证明”，就是要在预先设计并确认的方案（验证方案）的基础上实施验

证，验证的结果也是以文件的形式表达出来。因为通过“文件证明”，可以使得验证过程稳定明确，可以确保科学规范的评价的正确性，可以明确验证和生产及与质量管理有关的操作标准之间的关系，也易于进行技术积累和追溯。

药品质量是设计、制造出来的，GMP是药品设计、生产质量的基本保证，验证则是

CMP的理论基础。世界卫生组织的1992年版GMP的第五章中阐明：验证是GMP的重要组成部分，应按预定方案进行。总结验证的结果应记录在案，生产工艺和程序应建立在验证的基础上，并进行定期的再验证，以确保达到预期的结果。企业实施GMP往往要经过六步循环运作，即设计、立标、验证、生产、监测、再验证，这是一个动态的过程，通过每一次循环，所得的验证试验数据，都会为质量保证措施提供可靠的依据，使GMP实施更加扎实，使GMP管理水平不断提高。

二、验证的分类

根据验证的定义，在药品生产实际过程中，验证可以进行分类。

如果按验证方式，验证可分为：

前验证，或者预验证，或初验证和首次验证等，即在厂房设施、设备仪器、工艺规程等正式投入使用前，进行的验证。

同步验证，即在正式生产的同时，边生产边进行的某个项目的验证。

回顾性验证，即以过去生产过程中所记录的数据为基础，并对这些数据进行统计分

析，旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。

再验证，或者复验证等，即当经过前验证的工艺、设施设备等在使用一定周期后，所进行的验证。或者当影响产品质量的主要因素，如工艺参数、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设施设备等发生改变（变更）或者经过重大维修维护后，所进行的验证：或者在对药品生产过程中，进行风险分析，在趋势分析中发现有系统性偏差所要进行的验证。

如果按验证对象，验证可分为：

厂房设施与设备的验证，包括厂房验证、公用设施验证（空气净化系统、工艺用水

系统等系统），生产设备验证，包括单机设备验证和设备系统的验证。

产品工艺验证，即对某个产品工艺的整体，也可以是工艺中关键工序进行的验证。

分析方法验证，即对药品检测分析所使用的分析方法进行的验证。

清洁验证，即对和药品，生产所用到的原料、辅料、包装材料，生产所用到的介质、水等发生直接接触的设备、管道、容器、器具等，洁净厂房的清洁效果进行的验证。

第二节厂房设施与设备的验证

对药品生产所使用的厂房、设施与设备进行验证的目的，就是根据药品生产的工艺要求，对生产所用厂房、设施与设备的设计与选型、安装与运行等的准确性和对产品工艺适应性做出评估，同时为制定和修订设备操作和维护的规程奠定理论基础。厂房、设施与设备的验证分为设计确认、安装确认、运行确认和性能确认四个步骤进行。

一、设计确认