P2X受体与膀胱过度活动症_王黎

不稳定(Idio pat hic det ruso r i nstabi li ty , IDI)中 , 膀 胱壁平滑肌细胞间的电联系明显升高 , 平滑肌自发 性收缩活动的节律发生改变〔9〕 。 随着阿托品抵抗 性收缩研究的深入 , 源于膀胱上皮的信号 , 嘌呤能 神经在逼尿肌支配中的作用越来越受到关注 。
因 P 2X3 缺失能导致排尿次数减少 , 与 O A B 患 者临床表现不符 , 提示 IDI 中对膀胱容量控制和排 尿反射除了 P2X3 外 , 还有其他 因素作用 。 Moo re
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等〔10〕 发现 :在 IDI 患者中 , 除了 P2X3 减少外 , P2X 5 水平也明显减低 。 而 P2X5 对膀胱排尿反射起始信 号控制可通过嘌呤能神经的直接作用 , 也可通过非 直接途径的逼尿肌细胞间的电藕联起作用 。
P2X3 主要与感 觉传导密切相关 , 目前 被认为 与膀胱的伤害性疼痛传导和非伤害性疼痛即生理 性机械性感受转导均相关〔14〕 。 位于感觉神经元以 及感觉神经纤维的 P2X3 受体介导了大多数中枢和 外周的疼痛刺激 , 敲除 P2X3 的大鼠表现了对皮下 注射福尔马林 的疼痛反应降低〔15〕 。 Ruan 等〔16〕 研 究了猫膀胱壁内副交感神经节中神经元内 P2X 受 体的分布 顺 序为 P2X3 >P2X 1 =P2X2 =P 2X4 > P2X 5 =P 2X6 =P2X 7 , 其中 P2X 3 也占主要分布 , 意
P2X1 是逼尿肌 平滑肌上分布 最多的 P2X 亚 型〔4 , 10〕 。V ial 等〔11〕 对照了 P 2X1 正常和 P2X1 缺陷 的鼠 , 发现在 P 2X1 受体正常的鼠膀胱可以看到神 经刺激诱发由 P2X 受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体(M 型受体)介导的逼尿肌收缩 , 而在 P 2X1 受体缺陷的 鼠膀胱上只能看到由 M 受体介导的收缩反应 ;
P2X1 缺陷的鼠 P 2X 受体介导的内向电流和收缩反 应均消失 , 表明 P2X 1 受体构成膀胱 P 2X 受体的基 础并 且发 挥重 要作 用 。 目前 认 为嘌 呤能 神 经的
临床泌尿外科杂志 2007 年 6 月第 22 卷第 6 期
A T P 信 号 是 通 过 P2X 1 参 与 控 制 逼 尿 肌 兴 奋 性〔12〕 , 因而 P2X1 在逼 尿肌收 缩起 始中 起重 要作 用。
Wang 等〔18〕 研究鼠膀胱伞细胞的跨膜 转运发 现 , P 2X3 能对膀胱的流体静水压作出反应 , 压力增 大能使上皮组织 A T P 释放增多 , A T P 活化 P2X3 , 诱导膜电容上升 。 进一步大鼠动物实验设计包括 对照组 、P 2X2 -/ -(P2X2 缺失)、P2X3 -/ -(P 2X3 缺失)、P 2X2 -/ -和 P2X3 -/ -(P2X 2 和 P2X 3 均 缺失)。对照组中增加流体静水压力显著提高了膜 电容 , P2X2 -/ -表 现为 起始 时升 高 , 继 而下 降 , P2X 3 -/ -无明显变化 , 而 P 2X2 -/ -和 P2X 3 -/ -则表现为完全丧失变化 , 表明 P2X2 和 P 2X3 均 参与了调节过程 。
1972 年 Burnstock 提 出了 嘌呤 能神 经学 说 , 1978 年 Burnst ock 正 式命名 嘌呤 受体 即 P2X 受 体 。 P2X 是配体 A T P 门控的离子通道 , P2X 受体 共有 7 个亚型 , 分别命名为 P2X1 ～ P2X7 。 P2X1 和 P2X 2 两个嘌呤受体亚型最早从大鼠精索平滑肌和 嗜铬细胞中克隆并分离 。 P2X 受体同源性为 26 % ～ 47 %, 功能性 P2X 受体通道是由 P2X 受体蛋白 同聚或异聚性表达所构成 , 但主要由同源二聚体构 成〔2〕 。 P2X 的 激 动 剂 有 2-亚 甲 基 A T P (2MeAT P)、2-甲硫基 ADP(2-Mes-ADP)、α-β-亚甲基 AT P (α-β-MeA T P)、β-γ-亚 甲 基 A T P (β-γ-Me-DAT P)、苯甲酰苯甲酰 AT P 。P 2X 的拮抗剂有苏拉 明(Surami n)、反应蓝(Reactio n Blue)、吡哆醛衍 生物(PP ADS)、三氮 AT P (T NP-A T P)、异喹啉衍 生物(KN-62)。 P2X 广泛存在于神经细胞 、上皮细 胞 、内皮细胞 、平滑肌细胞上 , 在感觉及运动神经活
P2X2 与 P2X4 是 占 次 多 的 亚 型 , 两 者 加 上 P2X 1 占 P2X 受体总量的 96 %左右〔6〕 , 也主要分布 于平滑肌 , 因此 , 也在 OAB 中发挥重要作用 。一组 对 IDI 女性患者与正常女性逼 尿肌的标本对照的 研究表明 :P2X 受体介导的逼尿肌收缩约占逼尿肌 收缩活动的 50 %;IDI 患者逼尿肌 P2X 2 明显升高 , 其他各亚型均明显降低 ;P 2X1/2 异聚体可能在嘌呤 能神经分布变化中起关键作用 。 P2X 2 的上调表达 可以增强 A T P 依赖的嘌呤能神经的作用 , 可能单 独起作用〔6〕 。 国内 的研究 支持该 观点 , 而且 认为 P2X 4 也有重要作用〔13〕 。
味着膀胱壁内的感觉传导也以 P 2X3 的传导为主要 途径 。进一步研究表明 :由盆神经发出的膀胱感觉 纤维主要表达 P2X2/3 异聚体 , 后者在 A T P 作为膀 胱充盈和伤害 性知觉信号分 子中起调节作 用〔17〕 。 研究同时表明 :P2X 3 除了和感觉传导有关外 , 也和 膀胱的运动功能有关 。 P2X 3 缺乏的大鼠排尿反射 明显减弱 , 排尿次数特征性减少 , 膀胱容积增大〔15〕 , 表明 P2X3 在控制膀胱容量和排尿反射中有重要作 用 ;而同时敲除 P2X2 和 P 2X3 的大鼠表现 了排尿 反射减弱 和对 于膀 胱充 盈 的盆 神经 传入 冲动 降 低〔17〕 。
在 P2X3 敲除后的大鼠动物实验中还观察到上 皮释放 A T P 与膀胱平滑肌扩张成比例的 , 并且和 感觉传入神经的兴奋性水平相关〔19〕 。进一步提示 : 可能还有其他 P 2X 受体亚型或者其他 P2 途径(如 P2Y 受体)在起 作用 。 Ray 等〔20〕 提示所 有的有尿 急的患者逼尿肌和上皮下 7 种 P2X 亚型的蛋白表 达均降低 , 与目前已知 IDI 患者逼尿肌中 P2X 缺失 符合 , 而且同正常的膀胱相比 , IDI 膀胱同时表现了 显著的 A T P 酶活性下降 , 意味着 A T P 酶活性的改 变与 P2X 异常表达可能修饰了 OA B 中嘌呤信号 传递〔21〕 。 由于其他亚型的 P2X 受体在平滑肌上的 表达只占极少部分 , 目前无太多的研究 , 或许是研 究尚未深入到相当的程度 , 也可能是其他亚型本身 对平滑肌作用不明显 。
在梗阻性膀胱大鼠模型中〔22〕 发现由 P2X 介导 的强烈的膀胱平滑肌收缩 。 在膀胱流出道梗阻引 起的不稳定膀胱患者的膀胱平滑肌中 , P2X 1 受体 的量明显高于正常对照组〔23〕 。 提示在膀胱流出道 梗阻导致的不稳定膀胱的逼尿肌上 , 嘌呤受体的功 能上升 。 李永刚等〔24〕 发现慢性膀胱出口梗阻后的 膀胱容积明显增大 , P 2X1 受体表达水平相对于对 照组升高 , 提示 P 2X1 受体可能参与了慢性膀胱出 口梗阻时膀胱病理功能的调节 , 其机制可能是膀胱 耗能增加 , 胞外 A T P 与 P2X 1 结合量增加 , 代偿性 引起 P2X1 表达增高 , 嘌呤受体功能活跃 。值得注 意的是 , 在所有功能正常的和异常的膀胱上 , M 受 体均发挥主要作用 。在正常情况下 , 嘌呤受体并不 发挥明显的作用 , 而累计的证据表明 , 只有在病理 情况下 , 如神经源性膀胱 、膀胱流出道梗阻 、IDI 、间 质性膀胱炎或者老龄化膀胱 、嘌呤受体才发挥其作 用 。 T em pest 等〔25〕 发现 P2X 2/ 3 蛋白在间质性膀胱 炎患者的膀胱上表达增加 , 并推测其与疼痛症状有 关 , 其原因有待进一步研究 。
P2X 的分布和年龄也有一定的关系 , P2X 受体 各亚型也表现出在分布密度上的不一致 。O' Rei lly 等〔4〕 采 用定 量 P CR 的 方法 测 定 , 发现 婴 儿 表达 P2X4 水平相对较高 , 而其他 P2X 亚型水平低于成 人 ;嘌呤 受体 分布 的区 域也 不 同于 成人 。 M oore 等〔10〕 发现 4 ～ 9 个月龄的新生儿中没有 P2X 表达 ; P2X 的成熟表达出现在 2 岁以上的儿童和成人 , 而 且 P2X4 、P2X6 、P2X7 的表达水平 , 儿童明显高于成 人 , 两者均提示 P 2X4 可能在膀胱发育成熟中发挥 重要作用 , 并且结合 IDI 患者和儿童的 P2X 水平以 及两者对排尿的控制能力 , 反映了嘌呤受体信号传 递途径对膀胱尿动力学的控制能力 。
P2X6 分布于膀胱上皮下的基底膜 ;而 P2X7 原则上 分布于单核细胞 、小胶质细胞等 , 而在膀胱上皮细 胞细胞核中也有表达〔3 ～ 6〕 。 2 P2X 与 OAB
T ong 等〔7〕在 1997 年发现了 P 2X 体在鼠膀胱 平滑肌的存在 , 并且证实了 P2X 受 体活化能引起
大鼠逼尿肌收缩 。排尿反射可以被逼尿肌平滑肌 细胞的收缩或舒张触发 , 也可以被来源于膀胱上皮 细胞的信号触发〔8〕 。 逼尿肌自发性收缩由造成逼 尿肌细胞膜去极化的刺激引起 , 逼尿肌电兴奋通过 兴奋-收缩耦联引起逼尿肌收缩 。 在特发性逼尿肌
1 昆明医学院附 属第一医院泌尿外科(昆明 , 650031) [ 通讯作者] 刘孝东(E-mail :x dliu @sohu .com) ■审校者
动中起重要作用 。 P2X 各亚型均可在人的膀胱平滑肌上表达〔2〕 。
免疫组织化学证实 :P 2X1 亚型主要分布于逼尿肌
细胞膜 ;P2X 2 主要分布于平滑肌细胞胞内膜 , 在膀 胱上皮细胞也有表达 ;P2X1 和 P2X2 也可在支配膀 胱的神经束上表达 ;P2X3主要分布于膀胱上皮下层 支配逼尿肌的神经束 , 也可以单独或者与 P 2X2 形 成 P2X2/3 异聚体在膀胱上皮细胞表达 ;P2X 4 主要 分布于膀胱毛细血管固有膜 ;P2X 5 主要分布于膀 胱上皮 细胞 , 也 可在 支配 膀 胱的 神 经束 上 表达 ;