非均相液体体系及其稳定性讲解

（2）方法 a.转相乳化法 O/W：乳化剂＋O，溶解或熔化，慢搅拌下 以细流方式将预热的W加入O，随着W体积 增加，连续相从O变成W W/O：若O比例一直大于W，且选择W/O型 乳化剂，上法也可用于W/O的制备 若将O注入W，则是O/W转变为W/O 乳剂稳定性及液滴大小与乳化剂HLB值及用 量有关
（3）稳定性的测定 a.温度法：长期留样观察 －10℃，－4℃，室温，37℃或40℃
若在37℃保存3m不变，则可认为其稳定 升温加速及Arrhenius公式外推结果不可靠， 因乳剂的破坏不完全遵循该理论，特别是 乳剂不能耐受高于55℃或60℃ 温度循环法：缩短测试时间 －20℃ 1d；50℃ 1d，循环3～4次 4℃，1d；40℃ 1d，循环6次
气相色谱法（薄层，HPLC）：一组已知 HLB值的表面活性剂做固定液，测定乙醇: 乙烷＝1:1液中乙醇或乙烷的出峰时间，由 HLB值对时间作图，可得一直线。将X做固 定液，测定两者出峰时间，从直线上即可 找出X
cmc法：经验公式 lgcmc＝A＋B（HLB） 其中A，B为常数，与种类有关 RSO4Na：lgcmc＝-8.28+0.510(HLB) RCOONa：lgcmc=-16.33+0.718(HLB)

常用制备方法为喷雾干燥法、冷冻干燥法、 喷雾-冷冻液体法和吸干法等

干乳剂具有普通乳和微乳的双重性质，干 乳剂加水经再分散后 备时所加乳化剂的乳化性能较弱，故通常 用于描述微乳的热力学性质并不明显。口 服后，遇到消化道内的体液还具有自乳化 的特点
二、纳米乳及复乳
1、纳米乳（microemulsions） （1）特点 外观不同于乳剂 表面活性剂用量较高（20～30％）＋助乳化剂 微乳化是自由能自发降低过程，属热力学稳定体系 在一定范围内既可与油混合，又可与水混合 粘度低，近于水 表面张力10－8～10－4，而一般乳剂大于10－4
（2）形成机理 未完全明了 a.表面活性剂的杂质或添加剂使表面张力降 至负值，从而体系自发分散成微细液滴以 增加总表面积，以达热力学平衡 b.即使无其他成分存在下，O-W体系与表面 活性剂也可形成微乳，在高浓度表面活性 剂时，大量胶束对O或W增溶，O或W进入 胶束内部使胶束发生肿胀，因为增溶过程 也是自发进行的过程，肿胀的胶束就是微 细分散的液滴
f.乳化设备 可使两相分散，同时又给已分散的液滴增加 碰撞机会 应控制剪切速度，使分散速度大于聚集速度 应注意机械力，太大，粒子大小分布过宽， 也引入空气形成大量气泡
5、干乳剂（dry emulsions) 以固态存在的，通过适宜的方法除去O/W 型液体乳剂中的水分，得到含油粉末制剂， 应用时加水或遇消化道内的胃肠液能迅速 再分散为原来的液体初乳 基本组成为油相，固体载体和乳化剂(多为 弱乳化剂或辅助乳化剂)
增加粘度
b. O的种类及体积比 O/W时，油的CH链增加，非极性增加，则 聚集减少
两相体积相差越大，稳定性越大，一般分散 相小于26％，但O/W具更明显的扩散双电 层，在相同条件下，O/W稳定性高于W/O， 可能允许O体积增加，而W/O中W比例应 小于40％
c.添加剂与乳化剂的相互作用 水溶性高分子，脂肪醇、酸、胺等可增加界面膜强 度及紧密度，与乳化剂相互结合

优点：
提高难溶性药物的体外渗透性和体内肠吸收率及生 物利用度；
制备时加少量乳化性能较弱的乳化剂或辅助乳化剂， 不存在一般的毒性问题，安全性较高； 油相被固体载体包裹，故能避光，抗氧化； 呈干燥粉末状，在贮藏及放置过程中不会发生分层、 破裂、转相等现象，物理稳定性好； 提高吸收差的大分子蛋白类药物的吸收和口服生物 利用度； 制成片剂、胶囊等剂型，解决干乳剂粉末体积大、 流动性差的问题； 适于口服给药，患者顺应性好，携带方便等
b. PIT乳化法： 聚氧乙烯型非离子表面活性剂的HLB值随T的影响 可发生改变而导致乳剂转相，在PIT进行乳化， 可得比较理想的乳剂
T>PIT时，形成W/O T<PIT时，形成O/W T＝PIT时，r最小，在该处乳化可得非常细小的分 散液滴 O/W型乳剂的制备，最适乳化剂的PIT应高于乳剂 贮存温度20～60℃ W/O型乳剂的制备，最适乳化剂的PIT应低于贮存温 度10～40℃
b.理论计算法 皂化值法：仅适合于多元醇脂肪酸酯非离子表面活 性剂 HLB＝20（1－S/A)，S为皂化值，A为脂肪酸值
基团分子量法：HLB＝20（1－MO/M）或 HLB＝20MH/M MO为亲油基团分子量，MH为亲水基团分子量，M 为总分子量
HLB基团数法：将表面活性剂结构分解成一些基团， 确定每个基团对HLB值的贡献，并以数值表示， 即为HLB基团数（HLB数） HLB＝∑（亲水基团HLB数）－ ∑（亲油基团HLB 数）＋7
非均相液体体系及其 稳定性
HETEROGENEOUS LIQUID SYSTEM AND THEIR STABILITY
乳剂、混悬剂等非均相体系 的形成理论、稳定性理论及其 稳定的方法，及辅料、生产工 艺对其稳定性的影响
一、乳剂的形成及其稳定性
1、乳剂的基本概念 （1）定义：两不相溶或极微溶解的液体，一 相以微小液滴分散在另一相中形成的相对 稳定的两项体系 O/W，W/O
2、乳化剂的应用 （1）HLB值 a.表示表面活性剂分子中亲水和亲油基团对 油或水的综合亲和力，越大，亲水性越强 根据经验：0~40，非离子型：0～20 b.实际应用 不同HLB值用途不同：3－6:W/O乳化剂 8－18:O/W乳化剂 13－18:增溶 7－9:润湿及铺展剂 1－3:消泡剂 13－16:去污剂
（3）常用的乳化剂 a.卵磷脂及羟基卵磷脂 b.脂肪酸甘油酯 c.蔗糖脂肪酸酯 d.司盘类 e.吐温类 f. SLS g.聚氧乙烯蓖麻油及聚氧乙烯氢化蓖麻油 h.泊洛沙姆
3、乳剂的制备 （1）通常是在乳化剂存在下通过机械力将一 种液体以微小液滴的形式分散到另一种液 体中 乳化剂：可加入油相或水相或油、水交替加 入其中 机械力：匀乳机、胶体磨 药物：可根据溶解性质分别加入油相或水相， 需要加热者，可取少量油或水先加热溶解， 再与大量水或油混合，混合时不得析出。 挥发性或热不稳定者一般在临乳化前加入
因比例、乳化剂、制备方法等不同，可形成 不同类型的乳剂 药物可根据其性质分别溶解在W或O相中
1~100µ m－普通乳（不透明，乳白色） 0.1~1.0µ m －亚纳米乳（静脉注射） 0.1µ m以下－纳米乳（透明或半透明） 外观差异外，性质上也有差异
热力学不稳定体系：表面自由能促使其融合 动力学不稳定体系：重力使其分层
（3）制备 同乳剂，多用转相乳化法或PIT法 乳化剂（阴、阳离子乳化剂）＋辅助乳化剂 （脂肪醇、胺）＋O＋W 乳化剂（非离子乳化剂）＋O＋W
2、复乳（multiple emulsions） （1）定义：又称多层乳剂，W/O/W或 O/W/O （2）特点：新型释放系统（液膜控释＋乳剂 淋巴趋向） 液膜：溶剂＋乳化剂，厚度1～100µ m，多为 10µ m，易发生物质迁移，可用于物质的分 离、提取、固定等，故又称液膜体系 液滴在液膜中分散状态：A单个 B 数个（最稳定） C大量
b.离心法：分层，得出不同离心速度下的沉 降速度常数，根据离心力估计重力，推测 乳剂在自然重力下的分层 3750rpm，10cm为半径，5h相当于自然重力 下放置1y
c.电导法：对估计W/O型乳剂稳定性较好 对O/W，结合温度循环法测电导，作出加热 －冷却－加热时的电导率变化，若在加热 －冷却时曲线差异小，则稳定
c.交替加液乳化法：乳化剂＋适宜液相中溶 解或熔化，再交替加入少量同温度油和水， 直至两相液体全部加完，尤其适合于油相 比例高的O/W乳剂的制备
d.连续式乳化法：在高效匀乳机及乳化剂的 存在下，直接将热好的油相和水相及处方 成分按配比加入乳化设备中乳化即得
e.低能乳化法：降低热能消耗，仅对相体积 较小的分散相加热，等体积的连续相加热， 以未加热的连续相为稀释剂。但未加热的 连续相可能对液滴大小产生影响
4、稳定性 （1）不稳定性的表现 分层：可逆 (creaming) 聚集：范德华力，可再分散，但有可能进一 步聚结 (aggregation) 聚结：不可逆，导致粒径增加，数量减少， 被破坏 (coalescence)
（2）速度过程 测定分散油滴数量或分布随时间的变化 浓乳剂：n＝n0（1－eKct）/Kct 其中n为时间t时的液滴数量， n0为开始时液 滴数量，Kc为聚结速度常数 稳定性主要取决于聚结速度 Kc<10-6s-1，较稳；Kc>10-3s-1，不稳 稀乳剂：n＝n0（1＋Kfn0t） 其中Kf为聚集速度常数 稳定性主要取决于聚集速度
PIT法：使乳剂转型的温度即为相转变温度 （phase inversion temperature，PIT）
含聚氧乙烯型非离子表面活性剂的乳剂随温 度升高易转型，聚氧乙烯链分布越宽，PIT 越高，乳剂稳定性越大 PIT与HLB值呈直线关系，PIT随HLB增加而 增加 PITab＝（PITaWa＋PITbWb）/（Wa＋Wb） 其他：铺展系数法、界面张力法、搅拌离心 法、介电常数法、水值法等
d.粘度 分散相粘度增加，可减少聚集 连续相粘度增加，可防止沉降并阻止布朗运动防止 碰撞 ＋水溶性纤维素、多糖、蛋白质等，可增加水相的 粘度 ＋低熔点的脂肪类或类脂化合物，可增加油相的粘 度 但不宜多，以免稳定性下降，一些乳剂本身粘度较 高，也可不加
e.温度 制备时温度越接近PIT，制得的粒子越小 贮存时温度应远离PIT，以免转相和增加碰 撞，增加聚集
（4）影响稳定性的因素 a.乳化剂作用机理 形成界面膜：决定因素，其强度、紧密程度与乳化 剂用量及结构有关
必须加入足量乳化剂，一般大于连续相中cmc
同系列中，直链优于支链，且亲水基、亲油基均大者较好， 但如需低温保存的O/W，用油溶性较好的乳化剂较好 （含支链烃基或双键） 混合使用优于单用 高分子乳化剂形成的界面膜具粘弹性 固体粉末乳化剂形成固体质点膜
降低表面张力： 是形成乳剂并保持稳定的有利因素，但不是 决定因素，若无界面膜形成，则不能生成 乳剂或不稳；相反，高分子乳化剂表面张 力较大，但由于有较好的界面膜，仍能形 成稳定的乳剂 形成扩散双电层： 同种电荷的排斥，防止乳滴聚集 乳滴吸附的乳化剂越多，乳化剂解离度越大， 则带电量越大，阻止聚集能力越强
（2）鉴别 O/W：易被水稀释或在水中扩散，被水溶性 染料着色，导电 W/O：与水不相混溶，被油溶性染料着色， 导电不明显 最简单的方法：滤纸扩散法（但对苯、环己 烷等不适用）
（3）乳剂形成原理 克服表面自由能所消耗的功：W＝ΔAσ 其中ΔA为表面积的增加，用搅拌等机械方法 σ为表面张力，降低之，加表面活性剂 （乳化剂） 当有固相存在时，机械能＋降低σ＋热能 只有液相时，机械能＋降低σ 乳化剂使乳剂稳定的原理： a.降低σ；b.形成稳定的分子界面及空间位 阻栅栏；c.形成带电双电层；d.增加粘度
混合乳化剂：在无适宜HLB值的乳化剂时用 非离子型： HLBab＝（HLBaWa＋HLBbWb）/（Wa＋Wb）
混合比单一用乳化效果更好：一般为非离子 ＋非离子或非离子＋离子或加对降低σ有协 同作用的物质（亲水性高分子）
（2） HLB值的测定及计算 a.实验测定法：建立待测HLB值与已知HLB 值表面活性剂的某种物化特征参数之间的 关系 乳化法：X与一已知HLB值的表面活性剂按 不同比例配成复合乳化剂，去乳化一种标 准油（硬脂酸17，液体石蜡10.5，二甲基硅 油10.5，凡士林10.5），形成O/W，乳化剂: 水:油＝1:89:10，比较稳定性，最稳定者的 HLB值即为混合HLB值，按公式计算即得
f.后处理 均质：进一步减小粒径，增加均匀度 注意乳化剂用量需足够
灭菌：除可耐受灭菌温度的乳化剂（卵磷脂、 豆磷脂、胆固醇、泊洛沙姆）外，一般不 能进行湿热灭菌，需要严格无菌操作，必 要时可用间歇灭菌法，但不得用于注射。 灭菌时保持一定强度的振荡
冷却：避免急剧冷却，一般以间歇式冷却或 连续式缓慢冷却为宜，冷却时不宜高速搅 拌，防止聚集