X 连锁淋巴增生症诊疗指南【2019版】

121.X 连锁淋巴增生症

概述

X 连锁淋巴增生症（X-linked lymphoproliferative disease，XLP），又称X 连锁淋巴组织增生综合征，包括XLP1 和XLP2 两个亚型。XLP1 是由编码信号转导淋巴细胞活化分子（signaling lymphocyte activation molecule，SLAM）相关蛋白（SLAM-Associated Protein，SAP）的SH2D1A 基因突变所导致的一种X 连锁隐性遗传病，以EBV 感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及B 细胞淋巴瘤为主要临床特点。

XLP2 即X 连锁凋亡抑制因子（X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP）缺陷。因其主要临床表现为噬血细胞综合征，部分患者可出现肠道炎症，如克罗恩病或者结肠炎等，但很少发展为淋巴瘤，现多将其称为X 连锁家族性噬血细胞综合征。所以，本文主要对SH2D1A 基因突变导致的XLP1 展开论述。

病因和流行病学

SH2D1A 基因半合子（男性）或纯合突变（女性），导致SAP 蛋白表达减少甚至缺如，不能正常参与免疫细胞间的信号转导，而致T/B 细胞相互作用异常、使NK 细胞介导的细胞毒作用缺陷，最终导致XLP1 的发生。SH2D1A 基因突变类型包括插入、缺失、错义及剪切突变等。值得注意的是，突变类型与临床表型的严重程度不相关。XIAP（又称BIRC4）基因半合子（男性）或纯合突变（女性），导致XIAP 蛋白表达减少甚至缺如。XIAP 蛋白是重要的凋亡抑制因子，但它的减少或缺乏导致XLP2 发生的原因目前仍未知。

XLP1 多见于男童或男性，患病率为1/1000 000～3/1000 000 男性。杂合突变携带的女性多无临床表现，因为X 染色体的随机失活（莱昂化）通常保留下正常的那条X 染色体。而当女性莱昂化不恰当地失活了正常的那条X 染色体，或仅有一条X 染色体（如特纳综合征）时，SH2D1A 杂合突变携带的女性亦可出现XLP1 的临床表现。与XLP1 类似，XLP2 亦多见于男性，患病率约为1/5000 000男性。

临床表现

XLP1 最常见的临床表现是EB 病毒感染后的暴发性传染性单核细胞增多

症、异常免疫球蛋白血症及B 细胞淋巴瘤。暴发性传染性单核细胞增多症（fulminant infectious mononucleosis，FIM）多由于机体对EB 病毒产生不恰当

的、过度的免疫应答所致，许多患者可出现急性重型肝炎和噬血细胞综合征，预后极差。异常免疫球蛋白血症及B 细胞来源的淋巴瘤可发生于没有EB 病毒感染的患

者。异常免疫球蛋白血症通常表现为IgA 及IgM 水平升高，而IgG1 和IgG3 减少。淋巴瘤以非霍奇金B 淋巴细胞瘤为主。其他临床表现包括淋巴细胞性脉管炎、

再生障碍性贫血和淋巴瘤样肉芽肿病等。某些患者临床表现轻微，仅有异常免疫球

蛋白血症或轻度EB 病毒感染，可能是由于发生了体细胞基因修复。

XLP2 主要临床表现为噬血细胞综合征，以脾肿大多见，且不一定需要EBV 感染诱发。部分患者可出现肠道炎症如克罗恩病或结肠炎，但很少发展为淋巴瘤。

辅助检查

1.实验室检查血常规提示血红蛋白及血小板减少；免疫功能评估提示T 细胞及

B 细胞数量正常或增加，记忆B 细胞数量减少，NK 细胞的数量正常，但是NK 细

胞活性减低；免疫球蛋白IgG 减少，而IgM 通常增加。因为XLP1 多由EB 病毒

感染诱发，所以实验室检查可发现EBV IgM/IgA 抗体阳性及病毒拷贝数增加。XLP2 患者免疫功能评估示T 细胞数量正常或增加，记忆B 细胞数量正常或减少；免疫球

蛋白IgG 减少。

2.S AP 或XIAP 蛋白检测利用流式细胞术/免疫印迹测定SAP 蛋白，可发

现患者的SAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺如，极大地提示XLP1 的诊断。流

式细胞术也可发现XLP2 患者的XIAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺如。

3.影像学检查 B 超可发现浅表淋巴结肿大、肝脾肿大；PET-CT 可提示全身

多处的淋巴结肿大。

4.病理学检查骨髓穿刺可提示噬血细胞现象；淋巴结活检可提示淋巴瘤的存在。

5.基因检测XLP1 和X LP2 确诊分别依赖于S H2D1A 和X IAP（即B IRC4）

基因测序。可根据患者的临床表现是否典型、家庭需求及经济情况等，选择基因panel 测序或全外显子测序。

诊断

1.有症状患者的诊断尽早诊断及进行造血干细胞移植，对X LP 患者预

后改善十分重要。下列情况提示X LP 的诊断：

（1）危及生命的EBV 感染或严重的暴发性传染性单核细胞增多症；

（2）由EBV 或其他病毒（如流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、水痘病毒等）导致的噬血细胞综合征，特别是发生在儿童或青少年时期；或不明原因的噬血细胞综合征；

（3）异常免疫球蛋白血症、淋巴增殖性疾病如淋巴瘤等、炎症性肠病伴有原发病不能解释的临床症状时；

（4）家族史提示与母亲有血缘关系的男性亲戚有XLP 相关临床表现。

疑诊患者应尽早进行基因测序及生物学父母验证。XLP1 和XLP2 确诊分别依赖于SH2D1A 和XIAP（即BIRC4）基因测序。在突变位点致病性不明确或测序时间过长时，利用流式细胞术检测SAP 和XIAP 蛋白，减少或缺如时支持诊断。对于女性患者，结合典型的临床表现以及SH2D1A 或XIAP（即BIRC4）基因存在致病性杂合突变（纯合突变的情况极少），基本可诊断XLP；条件允许时应尽量完善SAP 和（或）XIAP 蛋白检测。

2.遗传咨询与产前诊断患者或有家族史的女性，在生育后代前需要进行遗传咨询和产前诊断。

鉴别诊断

1.普通变异型免疫缺陷这一类免疫缺陷病的特征性免疫学缺陷是B淋巴细胞不能分化为具有分泌免疫球蛋白能力的浆细胞。基因测序可能发现或不发现确切的责任基因突变。临床表型变异性很大，从反复鼻窦、中耳、呼吸系统感染，到变态反应性疾病，到自身免疫性疾病，到肿瘤性疾病均可发生。其与X LP 的鉴别主要依靠基因测序。

2.家族性噬血细胞综合征（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，