第四章 疾病的基因结构与表达异常
疾病的基因结构与表达异常研讨
第三节 遗传多态性与疾病
染色体多态性
酶多态性
研究复杂疾病 的重要工具
实现“个体化 医疗”的主要 依据
抗原多态性 多态性
遗传多态性
遗传多态性: 指特定人群中，在染色体的同一位点存在两种或两种以上 不连续的变异型或基因型；并且每种基因型的比例至少超过1%。
遗传多态性在特定人群中能稳定传递下去，自然选择发挥了关键作用。
3家族成员
依赖性蛋白激酶 催化亚单位（）
毛细血管共济 失调突变基因 （）
3相关蛋白（）
凋 亡
DNA双链 断裂修复
反式作用因子：维持基因组稳定性
S期检测点
损伤检测
功能检测
（复制蛋白A） RPA
复制叉
ATR-ATRIP
Rad17复合物 Rad9复合物
检测点信号
（ATRIP：ATR交互作用蛋白）
顺式作用元件：促进基因组不稳定性
细胞遗传学检测染 色体多态性在不孕 症和遗传病诊治上 具有重要价值
基因组不稳定性发生的分子机制
①损伤与修复是基因组不稳定性产生的分子基础， ②维持基因组稳定性的反式作用蛋白因子和促进基因组 不稳定性的顺式作用元件起着关键的作用， ③中心体/纺锤体的异常是染色体不稳定形成的主要原因， ④端粒/端粒酶的异常以及表观遗传学修饰的改变可引起 基因组不稳定性。
反式作用因子：维持基因组稳定性
32y
27y
32y
IV
1 E183K/WT
3y
I
1
2
II
1
2
3
WT/WT R180X/WT
49y
46y
III
1 R180X/WT
23y
4
5
基因表达与疾病分析基因表达异常如何导致疾病特别是与蛋白质表达相关的遗传疾病
基因表达与疾病分析基因表达异常如何导致疾病特别是与蛋白质表达相关的遗传疾病基因表达与疾病分析随着基因组学和生物技术的进步，越来越多的研究揭示了基因表达异常如何导致疾病，特别是与蛋白质表达相关的遗传疾病。
本文将探讨基因表达异常的机制、识别方法和治疗策略，以及未来可能的发展方向。
基因表达异常的机制基因表达异常是指某个基因在表达过程中发生了异常，导致该基因所编码的蛋白质无法正常产生或产生缺陷，从而影响细胞和组织的正常功能。
基因表达异常可以由多种机制引起，包括：1.基因突变：基因突变是指基因序列发生变化，导致其编码的蛋白质结构或功能受到影响。
这种变化可能在蛋白质编码区或调控区发生。
2.表观遗传学变化：表观遗传学变化是指DNA序列不发生改变，但是基因表达水平发生改变的现象。
包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等多种方式。
3.拷贝数变异：染色体中某些基因的拷贝数可能发生变异，导致表达量上下调节。
例如，孟德尔氏遗传学的染色体失平衡或基因重复，或由非整倍体引起的基因组不稳定性等情况。
这些机制可能单独或联合作用，导致基因表达异常。
基因表达异常的识别方法追踪基因表达异常是疾病诊断和治疗的关键步骤之一。
现代生物技术提供了大量的方法来检测基因表达异常，包括：1.基因芯片：利用DNA芯片技术，可以同时检测数千个基因的表达水平。
2. RNA测序：RNA测序技术可以检测细胞、组织、器官和个人的转录谱，从而帮助鉴定疾病特异性表达基因。
3.细胞培养：使用细胞培养技术可以检测细胞对特定刺激的反应和对特定药物的敏感性，从而获取有关基因表达和功能的信息。
除了这些方法，还可以通过基因突变检测、表观遗传学和基因组学等方法来鉴定基因表达异常。
基因表达异常的治疗策略因为基因表达异常导致的疾病涉及的机制非常复杂，治疗策略也多种多样。
例如：1.基因修复：如果基因序列发生突变导致异常，可以使用基因修复技术对其进行更正。
例如使用基因编辑技术来修复发生突变的基因。
基因突变和表达异常与人类遗传病的关系
基因突变和表达异常与人类遗传病的关系进化论的基础是遗传学，遗传学的核心在于基因传递。
人类遗传病的出现是由于人体内遗传变异所致。
遗传变异可以分为基因突变和表达异常。
基因突变是指DNA序列的改变，表达异常是指基因产物的数量或质量的改变，两者均会导致人类遗传病的发生。
基因突变基因突变是基因学的核心，是由多种因素引起的DNA序列改变。
DNA序列改变的两种类型是点突变和结构变异。
点突变是指单个核苷酸的改变，包括单核苷酸多态性（SNP），（SNP）位点上二个以上等位基因发生的变异，是一种常见的基因突变方式。
SNP的发生可以是由自然选择或遗传漂变所致。
自然选择促进多态性，使得在自然环境的选择中，具有特定等位基因的个体具有更好的适应能力。
遗传漂变是指于随机层次上发生的等位基因的消失或出现，是由于群体内等位基因的随机分布而引起群体基因型构成变化所致。
基因结构的改变是指DNA的整条链或其一部分发生改变。
结构变异的类型包括染色体的不平衡易位和基因重复。
在不平衡易位中，两条染色体间的交换不平衡，导致对某些基因复制过多或不足，从而严重干扰这些基因的副本数量。
基因重复包括翻转和进行跨染色体的重组，这些重复导致复制数目增加或减少，有时还伴随着基因序列的结构改变，产生了许多人类遗传疾病。
表达异常表达异常是指基因的产物在数量和质量方面发生了改变，特别是在蛋白质表达的方面。
这可能是由基因调控的问题，也可能是由蛋白质稳定性、转运等因素所致。
基因调控是控制基因表达的一系列复杂机制，包括启动子和调控因子交互作用、转录后调节、RNA处理、翻译和蛋白质后调节。
当这些过程中出现问题时，基因的表达就容易出现异常。
例如，如果启动子的位置改变或缺失，则该基因的表达可能会受到抑制。
如果调控因子的编码基因发生突变，则该基因的表达可能会出现异常甚至不能表达。
蛋白质表达异常是指蛋白质的数量或质量的改变，这是由于转录和翻译等过程的问题所导致。
当某些蛋白质无法识别或拆分时，它们可能会停留在细胞内，或者被错误地转运到其他细胞中。
异常表达基因与人类疾病
异常表达基因与人类疾病基因是生物体的基本遗传单位，掌握着决定性的遗传信息，在保证生命活动中持续进行着复制和传递。
科学研究表明，某些基因表达异常和突变可引起许多遗传性和非遗传性疾病，如精神疾病、肿瘤、染色体畸变等，其中异常表达基因也是导致人类疾病的重要原因之一。
为了简单明了，我们从异常表达基因的定义和常见分类讲起。
异常表达基因即传统概念意义下，指在某一生物信息网络中，某个基因存在高表达或低表达的情况。
在乳腺癌、肝癌、息肉、癫痫等多种人类疾病中，均有大量的表达差异基因，与某些生物信息网络、代谢途径、免疫系统关联密切，比如分泌激素、受体和信号转导系统、代谢酶、可变的免疫分子等，它们的异常表达与某些疾病的发生是密不可分的。
此外，根据表达差异的标准不同，异常表达基因可被进一步分为以下四种：第一类：显著高表达的基因，如BRCA1 (breast cancer gene 1)、BRCA2 (breast cancer gene 2)等，最早被Wu等学者发现是乳腺癌家族史患者中的突变基因，具有乳腺和卵巢癌诱导性。
第二类：显著低表达的基因，如FMRP (Fragile Mental Retardation 1)，在唐氏综合症等精神疾病中常常见到。
第三类：表达变异的基因，如DNA Methyltransferase 1 (DNMT1)，它可以引起DNA甲基化或去甲基化事件的不正常发生，从而导致细胞分化异常，进而增加肿瘤发生风险。
第四类：异构体变量的基因，如Nox4 isoforms，对心肌缺血有明显的作用。
异常表达基因与人类疾病之间有着密切的关系。
表达差异基因是控制个体形态、机能和发育的关键基因，失调或异常表达基因可能导致细胞生长、分化和凋亡的异常，还能引起DNA合成、RNA转录和蛋白质翻译异常，从而影响到生物体的生长、维持和修复过程，甚至可引发人类疾病。
异常表达基因与疾病之间的关联十分复杂。
一些基因异常表达会导致细胞因代谢、生物学分化或凋亡方面的变化而起病，而一些是早期生殖细胞的某些基因突变，导致遗传性疾病的出现。
疾病的基因结构与表达异常研讨课件
05
疾病基因结构与表达异常 的未来展望
针对基因结构与表达异常的治疗策略
基因编辑技术
利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，对致病基因进行 精确修复，从根本上治疗遗传性疾病。
基因治疗
通过向患者体内导入功能正常的基因，替代或补充缺 陷基因，以达到治疗目的。
靶向药物
针对特定基因突变研发靶向药物，提高治疗效果，降 低副作用。
基因多态性可以影响个体的疾病易感性，如某些基因型的个体可能更容易患上某些疾病。了解基因多 态性与疾病易感性的关系有助于为个体提供更准确的疾病预测和预防措施。
02
疾病中的基因表达异常
基因表达的调控机制
1 2
转录水平调控
通过转录因子与顺式作用元件的相互作用，调节 基因转录的起始和效率。
转录后水平调控
时序性表达
疾病的发展过程中，基因表达水平随时间变化而变化。
基因表达异常的检测方法
基因芯片技术
利用基因芯片检测大量基因的表达水平，适 用于大规模筛查。
qPCR技术
对特定基因的表达进行精确定量，适用于验 证和深入研究。
RNA-seq技术
对全转录组进行深度测序，提供全面的基因 表达信息。
表观遗传学检测技术
疾病的基因结构与表达异常 研讨课件
目 录
• 疾病的基因结构研究 • 疾病中的基因表达异常 • 基因结构与表达异常在疾病中的作用 • 疾病基因结构与表达异常的研究进展 • 疾病基因结构与表达异常的未来展望 Nhomakorabea01
疾病的基因结构研究
基因结构与疾病的关系
基因结构变异与遗传性疾病
基因结构的变异可以导致遗传性疾病的发生，如囊性纤维化、镰状细胞贫血等 。这些变异可能包括基因缺失、倒位、重复等，导致蛋白质功能异常或表达量 改变。
疾病的基因结构与表达异常
carcinogen radiation virus Exogenous Factors
Proto-oncogene (sis/ras/myc) Activation Anti-oncogene (rb/p53) Inactivation Cell Proliferation Tumor Cells Mutator gene Differentiation & Apoptosis Impediment
Normal Cells Endogenous Factors genetic defects
DNA-repair Gene
Apoptosis Anti-apoptosis
Gene Mutation and Disease
2014-10-11
20
3、Gene Mutation and Disease
2014-10-11 Gene Mutation and Disease 14
③ Gene Rearrangement
9q34与22q11交换 新的嵌合基因 BCR-ABL 酪氨酸激酶活性 改变多种蛋白质 氨酸磷酸化水平 扰乱信号转导 抑制凋亡
2014-10-11 Gene Mutation and Disease 15 相互易位 费城染色体
GENOME：
生物体遗传信息的总和
GENe + chromosOME
sum total of coding and non-coding sequences
2014-10-11 Gene Mutation and Disease 2
第一节 基因组不稳定性
2014-10-11
Gene Mutation and Disease
5疾病产生的分子基础
36
2．基因表达水平分析
差异显示、基因表达芯片、RNA-seq分析
37
（1）差异显示技术(mRNA differential display reverse transcription chain reaction, DDRT-PCR)
在不同的生长时期、在个体的发育与分化的不同阶段、 在生物体对疾病的反应以及不同的环境下调控基因的表达是
5’端引物：5’端为10个碱基（10-mer）组成的随机引物。 每一个随机引物都可能与总mRNA中的某一些分子发生杂交，
杂交位点也可能在mRNA的不同位点上。
用 3’锚定引物和 5’随机引物进行扩增，可获得50~100条
100~500bp的DNA扩增带。为了要寻找更多的DNA差异带，应 使用全部的12种锚定引物以及尽可能多的5’随机引物。
一种碱基被另一种碱基取代；
转换（transition） 颠换（transversion）
1. 基因突变的类型
（2）缺失（delelation）是一个或多个核苷酸的 丢失，一个或一段核苷酸序列丢失造成的基因 结构改变；
（3）插入（insertion）；
1. 基因突变的类型
（4）倒位是一段核苷酸序列方向倒转：基因内部的 DNA序列重组，使一段DNA序列的方向倒转； （5）配子突变与体细胞突变； （6）动态突变指串联重复拷
技术把它们的序列测出
来，分析它们的表达水 平。
45
3．通过功能学研究确定致病基因
转基因技术、基因敲除、RNAi技术、基 因诱导超表达
46
（1）转基因技术
指在生物基因组中带有插入或整合入的外 源基因，生物个体能将它传给后代，并表达出 该基因的生物活性物质，从而使受体生物获得 新的性状。
基因突变和表达异常在遗传性疾病中的作用解读
基因突变和表达异常在遗传性疾病中的作用解读在遗传学领域，我们经常听到基因突变和表达异常这两个术语。
基因突变是指在基因序列中发生的改变，可能导致蛋白质的合成被改变，甚至功能异常。
而基因表达异常是指基因在转录和翻译过程中出现的错误或异常，从而导致蛋白质产量或功能的改变。
基因突变和表达异常在遗传性疾病的发生和发展中起着至关重要的作用。
在本文中，我们将详细解读基因突变和表达异常在遗传性疾病中的作用，并探讨它们与疾病机制的关联。
首先，基因突变是遗传性疾病发生的主要原因之一。
遗传性疾病通常是由基因突变导致的，这些突变可以是遗传来源，也可以是后天获得。
基因突变可能影响蛋白质的合成和功能，从而导致细胞内的一系列生化过程失衡。
例如，突变可能导致酶的活性丧失，或者通过改变受体的结构和功能来影响细胞信号传导。
这些异常使细胞功能受损，从而引发特定的疾病。
其次，基因表达异常也可以导致遗传性疾病的发生。
基因表达异常通常包括基因的过度表达或缺失表达。
基因过度表达可能导致蛋白质在细胞内积累过多或功能异常，进而破坏正常的细胞过程。
而基因缺失表达可能导致缺乏正常的蛋白质功能，细胞无法完成正常的生理过程。
这些基因表达异常可能会导致细胞增殖、分化、凋亡等方面的异常，从而引发疾病的发生。
基因突变和表达异常在遗传性疾病中的作用还可以解释某些疾病的遗传模式。
有些遗传性疾病是由单基因突变引起的，称为单基因遗传疾病，通常遵循明确的遗传模式。
例如，常见的单基因疾病如囊性纤维化、先天性心脏病等。
在这些疾病中，突变的基因往往会被传递给下一代，导致疾病的再次发生。
而另一些遗传性疾病可能由多个基因突变和表达异常的组合引起，被称为多基因遗传疾病。
这些疾病的遗传模式更为复杂，往往受到环境和遗传因素的影响。
此外，基因突变和表达异常在遗传性疾病的诊断和治疗上也具有重要意义。
通过分析遗传变异和表达谱，我们可以识别出导致疾病发生的突变和异常基因。
这些信息可以为疾病的早期预测、诊断和监测提供依据。
必修2第四章基因的表达PPT课件
一种密码子决定一种氨基酸，但一 种氨基酸可以由1种或几种 不同的 密码子决定。 密码子的简并性
6返回
密码子与反密码子
亮氨酸
天冬氨酸
A AU
CUA
√ 一种tRNA只能携带一种氨基酸? × 一种氨基酸只能由一种tRNA携
带?
上一张 7返回
转录的具体过程
（A-U、T-A、G-C、C-G）
（ 7）转录的结果：mRNA
转录flash 8返回
DNA上的特殊序列
启动子： 引导RNA聚合酶与基因的正确部位结合 终止子： 阻碍RNA聚合酶的移动，并使其从DNA
模板链上脱离下来
9返回
遗传信息的翻译
转录得到的RNA仍是碱基序列，而不是蛋白 质。那么，RNA上的碱基序列如何能变成蛋白 质中氨基酸的种类、数量和排列顺序呢？ mRNA如何将信息翻译成蛋白质？
细胞核
DNA的一条链 4种核糖核苷酸
mRNA 碱基互补配对
A-U、T-A、C-G、G-C
细胞质核糖体
mRNA 20种氨基酸 蛋白质（多肽链） 碱基互补配对 A-U、U-A、C-G、G-C
生命活动的体现 者和承担者
蛋白质
分 类
结构 蛋白
功能蛋白 （如：酶)
代谢 过程
遗传信息
遗传密码
表现性状
基因的表达
2
淀粉分支酶正常合成
蔗糖不合成为淀粉，蔗糖含量升高 蔗糖合成为淀粉，淀粉含量升高
淀粉含量低的豌豆由于失水 淀粉含量高，有效保留水分，豌 而显得皱缩（性状：皱粒） 豆显得圆鼓鼓（性状：圆粒）
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基因、蛋白质、性状的关系
医学免疫学：第四章 Ig的基因结构与Ab多样性的产生
类别转换 DNA二次重排 外周淋巴组织 抗原刺激 产生功能性抗体
三、Ig基因重排和表达
（四）分泌型和膜型Ig
• IgM
– 膜型(mIgM)：作 为B细胞受体接受 抗原信息，活化B 细胞
– 分泌型(SIgM) ： 结合抗原，发挥免 疫防御作用
产生机制：RNA选择剪切
了解
RNA选择剪切
三、Ig基因重排和表达
• 如此多的抗体类型是如何产生的呢？
抗体是如何产生的？ •预先储备抗原特异性 •抗原诱导抗体特异性
抗体多样性的产生？ •一个基因编码一个蛋白 •一个基因编码多个蛋白
上帝之谜：GOD（Generation of Diversity ）
一、抗体学说的发展
一、抗体学说的发展
抗体形成机制的研究：
• 侧链学说 • 抗原诱导学说
克隆选择学说（Clone selective theory）
对免疫记忆现象的解释：
细胞克隆在分化过程中，一部分淋巴细胞停留 在中间阶段，与再次同相应的抗体接触时，立 刻发育成熟而产生抗体，呈现免疫记忆现象。
对免疫耐受现象的解释：
在胚胎后期，自身抗原已经齐备，于是凡能与 自身抗原特异性结合的相应克隆，便可受到阻 抑，最后被清除，构成自身免疫耐受。
• 1976年利根川进应用DNA重组 技术证实了这一假说。发现： 编码一条Ig多肽链的基因是由 各个分隔开的DNA片段经剪接 重排而形成。
利根川进
因“发现抗体多样性的 遗传学原理”而获1987 年诺贝尔生理学或医学 奖。
实验证据
四、抗体多样性的产生机制
抗体多样性机制
1. 编码Ig基因的多样性（原始因素） 2. 随机重排产生的多样性（主要因素） 3. H 、L链的随机组合
基因表达的调控和异常
基因表达的调控和异常基因是组成生命体的基本单位，决定了一个人的遗传信息与特征，而基因的表达则是指基因信息被解读并转化为蛋白质或RNA 等分子的过程。
基因表达的正常调控是维持生命活动中至关重要的一个过程，而基因表达的异常则可能导致许多疾病的出现，因此基因表达调控的研究是当前生物学领域的热点之一。
一、基因表达调控的类型基因表达调控分为四类：转录前调控、转录过程中调控、转录后调控以及RNA编辑。
其中转录前调控是指在基因转录前通过某些因素的作用使得基因表达得以激活或抑制，是调控机理中最重要的一类；转录过程中调控则是指转录过程中不同环节上通过RNA剪接、mRNA稳定性等机制来调控基因表达的水平；转录后调控则是基于mRNA信使分子在出核后进一步发挥作用的调控机制；RNA编辑则是指RNA分子内部的化学修饰，为基因表达的调控提供了一种新的策略。
二、基因表达调控的机制1. 转录因子转录因子是一类特殊的蛋白质，能够结合到基因DNA序列上的特定位点，并调控基因表达。
转录因子的存在与表达水平能够直接影响基因的表达水平。
2. 组蛋白修饰组蛋白修饰是指化学修饰因子通过改变染色质的结构和稳定性，调控基因的表达水平。
组蛋白修饰主要包括：乙酰化、甲基化、泛素化等。
3. RNA剪接RNA剪接是基因表达调控中的一个关键环节，指不同形态的RNA分子通过不同的剪接方式产生。
剪接作为一种基因表达调控方式，能够对基因的功能产生重要影响。
三、基因表达异常的原因及危害1. 突变基因的突变是导致基因表达异常的主要原因之一。
如果基因的突变点位在基因调控区域，可能影响基因的稳定性、活性及转录水平，从而导致基因表达异常甚至流程的终止。
2. 环境因素环境因素包括化学物质、辐射、噪声等的存在会改变细胞内基因的表达，引起基因表达异常。
3. 遗传因素遗传因素包括染色体异常、点突变、拷贝数变异等，这些变异都可能影响基因表达的调控，进而导致疾病的发生。
基因表达的异常会导致多种疾病的出现，例如肿瘤、自闭症、早老等。
第四章 基因的鉴定与表达分析
灵敏度，可以检测到一些稀有转录子。
CpG岛法
CpG岛(CpG island)是基因组DNA序列中富含C、G的 DNA区域。在大规模的DNA测序中，每发现一个CG岛，意 味着在此区域有一个基因。利用CpG岛稀有酶如SacⅡ、
BssHⅢ、EagⅠ、HpaⅡ、NotⅠ识别其位点，切割基因组
DNA。CpG岛又称HIF岛，即用HpaⅡ酶将CpG岛周围的DNA 切成许多小片段，这些序列称为HIF序列。 原理： 2) 载体上要有功能强大的真核基因启动子，以获得高 效表达； 3）还要有原核生物的复制子与生长选择标记（如Amp)，
能在大肠杆菌中扩增，又要有真核生物的复制子、启动
子、加尾信号等以便在真核细胞中扩增及转录。
cDNA选择方法
基因组图谱绘制和基因定位克隆的常见问题 是大片段基因组编码DNA的鉴定。为解决此问题，
IEF)和十二烷基硫酸钠—聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDSPAGE)，把复杂的蛋白质混合物中的蛋白在二维平面上分 离展开。
基因差异表达法
---二维电泳（two-dimensional electrophoresis）技术
步骤： 样品制备→等电聚焦→平衡转移→ SDS— PAGE→斑点染色→图像捕捉和图谱结构确定
随着人类基因组计划的完成，基因的鉴定与表 达分析已经成为功能基因组研究的一个重要内容。
基因的特异性特征：
整体上的高度进化保守；
表达RNA转录物----具有可读框(ORF)；
脊椎动物-----CpG岛
一、基因的鉴定方法
常规方法
特异方法
（thern印迹杂交； 同源序列比对； 动物基因组印迹杂交；
• 主要步骤：
制备载体→将基因组片段亚克隆至表达载体中→
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基因组不稳定性发生的分子机制
①DNA损伤与修复是基因组不稳定性产生的分子基础， ②维持基因组稳定性的反式作用蛋白因子和促进基因组 不稳定性的顺式作用元件起着关键的作用， ③中心体/纺锤体的异常是染色体不稳定形成的主要原因，
④端粒/端粒酶的异常以及表观遗传学修饰的改变可引起 基因组不稳定性。
反式作用因子：维持基因组稳定性
染色体不稳定性 表 现 形 式 脆性位点与姐妹染色单体 交换 DNA 损伤
表观遗传变异
基因组不稳定性产生原因： 遗传因素和环境因素
遗传因素: 基因组不稳定综合征
共济失调性毛细血管扩张症
着色性干皮病
基因组不稳定性产生原因： 遗传因素和环境因素
环境因素 遗传毒性（genotoxicity）：对基因组的损害能力，包括 了细胞DNA直接或间接的损伤，其毒理效应主要表现为 三个方面：致突变、致畸和致癌。 遗传外毒性（epigenetic toxicity）：指无核苷酸序列变 化的表观遗传修饰的改变，如组蛋白的乙酰化和胞嘧啶 的甲基化。
临床医学专业八年制卫生部规划教材
《病理生理学》 第2版
第四章 疾病的基因结构与表达异常
第一节 基因组不稳定性
基因组（genome） 生物体遗传信息的总和
基因组不稳定性：基因组的可遗传性改变
微卫星不稳定性
基因组不稳定性 （genomic instability） 是指生物细胞基因组在 遗传因素和环境有害因 子作用下所发生的一系 列可遗传性改变，包括 基因组结构异常和表观 遗传变异。
染色体多态性：染色体形态的微小变异
细胞遗传学检测染 色体多态性在不孕 症和遗传病诊治上 具有重要价值
抗原多态性：免疫系统的关键
人白细胞分化抗 原（HLA）系统 定位于染色体 6p21.3，全长 约3600 kb，现 已识别出224个 基因座位，每个 基因座位有多个 等位基因型，是 一群高度多态性 的紧密连锁的基 因群。
自发突变与诱发突变
亚硝酸作为诱变剂使C突变为Ｕ
基因突变的分类
根据突变最初发生的细胞分类 1.生殖细胞突变 2.体细胞突变 根据突变导致的生物学效应分类 1.基因突变具有致死性 2.部分功能丧失 3.隐性突变 4.有益突变
根据突变对氨基酸序列的影响 分类 1. 同义突变 2. 错义突变 3. 无义突变
基因重排
相互易位
费城染色体
新的嵌合基因BCR-ABL
动态突变
……AGT-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAGTCA……， （CAG重复10次） ……AGT-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAGCAG-CAG-TCA……，（CAG重复12次） ……AGT-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAGCAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-TCA……，（CAG重复16次） ……AGT-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAGCAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAG-CAGCAG-CAG-CAG-TCA……，（CAG重复25次）
信号
受体
蛋白酶体降解
细胞功能改变
蛋白质
核糖体
共激活子 细胞浆 RNA聚合酶 核膜 细胞核 核DNA RE 靶基因
细胞膜
核转录因子NF-κB参与转录调控的机制
靶mRNA的翻译被抑制
RISC
RISC
Dicer处理
Pri-miRNA Pre-miRNA Drosha 处理
Pre-miRNA
出核
转 录
细胞核
ATC-GTT-CAT-GCC Ile- Val- His- Ala
ATC-GTT-CAC-GCC
Ile- Val- His- Ala ATC-GTT-CAG-GCC Ile- Val- Tyr- Ala
错义突变
ATC-GTT-CTC-GCC
Ile- Val- Leu-- Ala
无义突变
ATC-GTT-TAG-GCC Ile- Val- stop
5
6
7
WT/WT 49y
1
R180X/WT 46y
2
3
R180X/WT R180X/WT 51y 43y
4
5
III III
1 WT/WT 32y 2 E183K/WT 27y 3 WT/WT 32y 1 R180X/WT 23y
IV
1 E183K/WT 3y
中国科学家在中国本土克隆的第一个疾病基因 （1998年）
细胞浆
microRNA的生物学合成及作用机制
Thanks
CACCC
GGCCAATC
ATATAA
• β珠蛋白基因的启动子区域包含： • ①位于转录起始位点上游-30bp处的TATA盒，这也是许多基因启动子 的通用元件，该元件的任一碱基突变将导致基因转录效率减少70%～ 80%，引起地中海贫血； • ②位于-70bp处的CAAT盒（CAAT box）； • ③位于-90bp和-105bp各有一个CACCC元件，-90bp的CACCC是红 系特异性蛋白结合位点，该处突变将影响启动子与特异蛋白的结合， 诱发β地中海贫血。
第三节 遗传多态性与疾病
染色体多态性 研究复杂疾病 的重要工具 实现“个体化医 疗”的主要依据 酶多态性 DNA多态性 抗原多态性
遗传多态性
遗传多态性: 指特定人群中，在染色体的同一位点存在两种或两种以上 不连续的变异型或基因型；并且每种基因型的比例至少超过1%。 遗传多态性在特定人群中能稳定传递下去，自然选择发挥了关键作用。 Hardy-Weinberg平衡定律: 在一定的条件下，特定人群中特定染色体位 点的基因型的频率在世代传递中可以保持不变，处于平衡状态。 在分子遗传学领域，遗传多态性的研究工具主要包括：限制性酶切片断 长度多态性、短串联重复序列多态性（或称微卫星）、单核苷酸多态 性（SNP），这也是我们通常所说的三代遗传标志。
复制叉
顺式作用元件：促进基因组不稳定性
脆性位点
肿瘤相关断裂点
正常染色体
Burkitt’s 淋巴瘤
重链IgH基因 myc原癌基因 相互易位 myc癌基因 正常染色体14 正常染色体8
染色体不稳定与有丝分裂过程相关
纺锤体检测点异常与染色体不稳定
A
B
C
DNA螺旋
C
N
C
N
由Cohensin连接 的姐妹染色单体
PI3KKs家族成员
DNA依赖性蛋白 激酶催化亚单位 （DNA-PKcs） 毛细血管共济 失调突变基因 （ATM）
Rad-3相关蛋白 （ATR）
凋 亡
DNA双链 断裂修复
反式作用因子：维持基因组稳定性
S期检测点
损伤检测 功能检测
（复制蛋白A） RPA
Rad17复合物
Rad9复合物
检测点信号 ATR-ATRIP （ATRIP：ATR交互作用蛋白）
遗传异质性(genetic heterogeneity)
遗传异质性指表型一致的个体或患有同种疾病的个体具有不同的基因 型。
遗传异质性的产生既可以由同一基因的不同位点突变引起，也可以由 不同基因的变异引起，或者由个体发育过程中环境因素的作用导致。
举例：PTEN基因突变，可以导致多种肿瘤的发生，其根本原因就是 因为患者虽然都发生了PTEN基因突变，但突变的位点具有很大的异 质性，加之该蛋白具有的功能本身就比较多样和复杂，从而对PTEN 蛋白的功能产生不同的影响。因此同一基因不同位点的突变带来的临 床后果可以有异质性。
基因组不稳定导致BCL-2基因过表达与肿瘤发生
着丝粒
端粒
缺失片段
miR-15a/miR-16-1
第二节 基因突变与疾病
基因突变（gene mutation）： 发生在基因DNA序列上的改变，包括碱基替换、插入和缺失 基因突变通常是有害的，产生不利于生物体的性状； 也可以是中性的，对生物体不产生影响； 少部分突变产生有利于生物体的性状，促进生物体的生存、 繁衍。 基因突变可发生在任一时刻、任一细胞，是生物进化的基础。 突变所导致的表型变化可以小到没有变化，大到引起细胞和 组织死亡。
ATP和DNA 结合结构域
染色体不稳定与有丝分裂过程相关
中心体与染色体不稳定性 A B
C
D
端粒与端粒酶的缺陷与基因组不稳定性相关
正常细胞，绿色的为端粒
端粒功能丧失的细胞， 造成染色体首尾融合
基因组不稳定性与人类疾病
脆性位点与疾病
(CGG)n重复数目变异 正常
PUR-α
前突变
全突变
基因组不稳定性与人类疾病
根据突变发生的分子机制分类 1. 碱基替换 2.缺失或插入突变 3.基因重排 4. 动态突变
转换 ATCATTCACT 颠换 ATCATTCACT 缺失 ATTATTCACT ATCTTTCACT
ATCATTCACT
插入 ATCATTCACT 同义突变
ATCATCACT
ATCATTTCACT
ATC-GTT-CAC-GCC Ile- Val- His- Ala
不转录
组蛋白高乙酰化能增强基因表达
CDKNIC
IGF2
母亲
母亲 父亲 CDKN1C IGF2 CDKN1C IGF2
父亲
正常人
表达
贝-魏综合征患者 沉默（由甲基化引起）
表观遗传学修饰异常导致疾病的一个例子是贝-魏综合征
转录起始位点 CACCC元件 CACCC元件 CAAT盒 TATA盒
CACCC
F1代
F2代
F3代
F4代
生殖细胞突变是单基因遗传病的主要病因
一个连接蛋白基因，两种疾病：GJB3基因突变可导致神经性耳聋或角化病 I