真菌性肺炎的诊疗思路

• 和其他类型病原引起的感染相同，真菌感染 的发生也取决于真菌致病力和机体抵抗力两个 方面。真菌的致病力包括真菌本身的毒理效应 和患者所获得感染的途径、感染剂量等方面， 机体的抵抗力往往和患者基础疾病状态、长期 使用免疫抑制药物或者患有免疫缺陷性疾病等 有关。 • 在临床诊疗过程中，真菌感染常常于治疗“ 晚期”才明确诊断，即通常在经过一系列的抗 细菌治疗无效后，才会考虑真菌感染的可能。 所以临床医师对人体真菌感染的认识程度和采 取有效的治疗措施决定了真菌感染的“发生率” 和病死率。
• 3.组织病理检查 组织病理检查是诊断真菌 病的重要方法，在病变组织中找到真菌可 以明确诊断。组织中的病原菌可以表现为 菌丝、孢子或颗粒等形式，采用合适的染 色方法是提高诊断率的关键。常用的染色 方法有嗜银染色法、Gridly染色法、姬姆萨 氏染色法、革兰氏染色法、苏木素-伊红(HE)染色法和过碘酸雪夫氏(PAS) 染色法。目 前开展真菌感染病理检查的尚少，可能和 患者疾病状态、家属不能接受该项检查等 原因有关。
• 大多数患者在其他疾病的基础上，突然出现病情恶 化为主要临床表现。（1）发热。多数患者有高热、 常在39℃以上，热型不一，以间歇热、驰张热多见， 若为稽留热，常提示预后极差。个别患者机体反应 极差，表现为低温或体温不升，均示病情危重。 （2）皮疹。约13％的念珠菌性败血症患者可有皮 疹出现，以皮肤瘀斑、瘀点及斑丘疹为多见，亦可 出现红斑结节水疱、脓疱等损害，脓疱内可检到菌 体。约5％的曲霉败血症患者出现斑丘疹、结节或 斑块等，并具有化脓性或渐进性坏死倾向，损害区 可发现曲霉菌存在。（3）内脏器官受损的表现。 真菌性败血症往往可伴有真菌性肺炎、食管炎、心 包炎、心内膜炎、心肌炎、肾炎及脑膜（脑）炎等。 部分患者有淋巴结及脾肿大。若为念珠菌属败血症， 往往伴有鹅口疮、吞咽困难、偏瘫、视乳头水肿、 Babinski’s征阳性等脑膜刺激征及锥体束征。真菌败 血症伴发眼内炎亦较多见，可在病程中或缓解后发 生，大多数在败血症发生3－60天出现眼内炎。
• （3） 烯丙胺类。代表药物有布替萘芬和 特比萘芬，可抑制真菌的角鲨烯环氧化酶 而达到杀菌或抑菌的作用，该酶是麦角固 醇合成的关键酶之一。临床多用于浅部真 菌感染。
2.作用于真菌细胞壁的抗真菌药物
• 目前上市的有卡泊芬净，由于该类药物是作用于细胞壁 的合成，而动物细胞无细胞壁，所以其对人体的影响较 小。卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成的 半合成脂肽化合物，能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞 壁的β（1，3）－D－葡聚糖的合成。适应证为对其他治 疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。 • 目前认为卡泊芬净的血浆清除主要机制是药物分布而 不是排除或生物转化。所以其副作用较少，无须根据年 龄、性别或肾脏受损情况调整药物剂量。肝功能不全的 患者在使用时可根据Child评分调整剂量，Child评分5－6 分的患者无需调整剂量，Child评分7－9分患者应减量使 用，目前尚无Child评分大于9分的患者使用该药安全性 评估的文献。 • 其副作用主要有发热、头痛、腹痛、恶心、腹泻、呕 吐、转氨酶升高、贫血、静脉炎或皮疹等表现。
• 氟康唑对真菌依赖的细胞色素P450酶有高度 特异性，可抑制真菌细胞膜麦角固醇的合成， 影响细胞膜的通透性，而抑制其生长；但对人 体细胞或P450酶作用甚微。对吡咯类药物过敏 的患者禁用，孕妇禁用全身制剂。由于药物主 要是通过肾排泄，所以治疗过程中应该定期作 肾功能检查，并在治疗前和治疗过程中定期检 查肝功能。副作用主要表现为过敏反应、消化 道反应、肝毒性和一过性的中性粒细胞和血小 板减少。
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出现真菌性败血症的时候，及时采用合 适的抗真菌药物进行治疗是改善疾病预后 的关键。在积极治疗真菌感染的同时，针 对原发疾病进行治疗，控制原有疾病的进 展，改善患者机体情况也非常的重要。
三、化验与诊断
• 真菌感染没有特征性的临床表现，对有感染 可能的患者应及时行实验室检查，以明确诊断、 利于治疗。
• 肺脏是深部真菌感染最常见的靶器官之一。 目前我国尚无肺部真菌感染发病率的统计 资料，但从文献上看，我国肺部真菌感染 中大多数为条件致病性真菌，以念珠菌和 曲霉菌最为常见，其次为新型隐球菌和毛 霉菌。真菌在肺内的感染途径可分为三种 类型：（1）内源性感染，即从正常人口腔 和上呼吸道寄生的真菌进入下呼吸道导致 感染；（2）外源性感染，患者吸入带有真 菌孢子的粉尘引起感染；（3）继发性感染， 体内其他部位存在真菌感染，经过血行或 淋巴系统播散至肺，或者邻近器官的真菌 感染直接蔓延侵犯肺脏。
• 4.分子生物学技术 有的单位或科研机构采 用PCR的方法监测真菌，但目前缺少相关实 验的报道。因为真菌污染的可能性非常大， 采用该实验检查假阳性率偏高。但随着近 年来分子生物学技术的提高，日后会有越 来越多的分子生物学技术应用于临床，如 生物芯片技术，会进一步提高临床诊断率 和缩短检查周期。
• 四、治疗 • 用于治疗真菌感染的药物相对较少，而且 具有较强的肝肾毒性，所以在临床工作中 必须谨慎选择用药时机和药物类型。真菌 培养和药物敏感实验有助于指导临床工作。 从其作用机制上分，抗真菌药物可分为以 下三类：
• 二、真菌性败血症 • 在诊断或怀疑患者存在深部真菌感染时，应 该注意观察患者有无真菌败血症的征象，必要 时应及时多次抽血行血培养检查明确诊断。真 菌败血症可累及全身各脏器，其基本病变为坏 死、溃疡、出血及空洞形成。切片检查一般可 见组织坏死、炎性渗出及出血等改变。在坏死 组织中可发现菌丝和（或）芽孢。血管腔内可 形成真菌性栓塞。 • 常见的诱发因素有：（1）长期使用广谱抗 生素、皮质类固醇和免疫抑制剂；（2）慢性 消耗性疾病及晚期危重病人；（3）器官移植 及烧伤病人；（4）其他情况，如外科手术、 尤其是腹部和心脏手术，以及静脉插管、静脉 输注高营养、放置导尿管等。
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• 为减少两性霉素B的副作用，目前常常使 用两性霉素B脂质复合物，目前主要有三种 剂型：两性霉素B脂复合物、两性霉素B脂 质体和两性霉素B胶质分散体。这些脂类制 剂在体内多分布于网状内皮组织（如肝、 脾和肺组织）中，减少了药物在肾组织中 的分布，从而降低了两性霉素B的肾毒性。
• （2） 吡咯类抗真菌药。为羊毛甾醇14α-去 甲基化酶抑制剂，分为咪唑类和三唑类， 咪唑类代表药物有酮康唑、咪康唑、克霉 唑等；三唑类代表药物有氟康唑、伊曲康 唑、伏立康唑等，系目前临床应用最广的 抗真菌药，疗效较好，多有一定的肝肾毒 性，但毒性较两性霉素B小。在此以氟康唑 为例说明该类药物的作用机制和使用中的 注意事项。
真菌感染的诊断仍依赖于实验室检查。 1.直接涂片检查 留取的标本可直接涂片镜检， 可以在片中发现菌丝明确有真菌感染，但是不 能确定为具体为何种真菌感染。这时可选择经 验用药治疗，并送标本进一步化验检查。
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• 2.痰、分泌物或血标本真菌培养 真菌培养 为诊断真菌感染的金标准。取得标本的部 位决定了真菌培养阳性结果的价值，如果 标本来源于无菌的密闭体腔或组织，如血、 胸腔积液或支气管镜吸痰标本，则可认为 其是病原菌。但若是痰、咽拭子或体表分 泌物等标本中发现则可能为污染所致，尤 其是一些条件致病菌，这时只有多次从同 一部位分离出同一种真菌才能明确诊断。 真菌培养的进一步检查为药物敏感试验， 有助于临床工作中选择合适的药物进行治 疗。
• 但肺部真菌感染在诊疗过程中存在以下几个问题： （1）肺部真菌感染时临床症状缺乏特征性。肺部 真菌感染的影像学检查除了曲霉菌感染形成曲菌球 容易明确诊断外（图1），其他真菌感染均缺少特 征性的改变。真菌感染的患者大多为其他全身疾病 终末期的患者，留取痰液培养较为困难，患者自身 条件也往往不适宜采用支气管镜吸痰等介入性检查。 （2）肺内真菌感染常常继发于细菌感染，在临床 工作中往往注重于既往检验的细菌培养的结果，而 没有对真菌感染引起一定的重视。或在同一患者体 内，存在两种以上的真菌感染，而实验室检查往往 不能发现所有的致病微生物，而引起临床治疗的不 全面。（3）目前我国尚缺乏真菌感染治疗的指南 性文件，在临床上常常会对选择什么样的药物和如 何避免药物的副作用问题上难以抉择。
真菌性肺炎的诊疗思路 巩义市人民医院 刘继明
• 真菌引起肺内感染的途径是什么？ • 一、真菌感染和真菌性肺炎 • 真菌广泛存在于土壤、水、空气和有机物中。 从其致病性而言，可将真菌分为条件致病菌和 致病菌两类，从感染的部位上看，可将真菌感 染分为浅部致病菌和深部致病菌。引起深部真 菌病的条件致病性真菌包括隐球菌、念珠菌、 曲霉、毛霉等；致病性真菌主要有组织胞浆菌、 球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌、 孢子丝菌等。 • 肺部真菌感染在诊疗过程中存在哪些问题？ •
3.抑制真菌核酸生物合成的药物
• 代表药物为氟胞嘧啶，可进入真菌细胞内转变为具有抗 代谢作用的5－氟胞嘧啶，后者可取代脲嘧啶进入真菌 的脱氧核糖核酸，从而阻断核酸和蛋白质的合成。对本 药过敏、存在严重肾功能不全和有重症肝病的患者禁用 该药。其主要的副作用有白细胞和血小板减少、骨髓抑 制导致的全血细胞减少、中枢神经系统症状、胃肠道症 状、皮疹和肝功能受损，曾有引起肝坏死的个案报道。 所以在使用药物时必须定期检查周围血象、血清转氨酶、 碱性磷酸酶、尿常规、血尿素氮和肌酐，并根据病情需 要监测血药浓度，以50－75μg/ml为宜，如果大于 100μg/ml，则容易出现血液系统及肝脏的不良反应。 • 以上简单介绍了抗真菌药物的作用机制和不良反应， 在具体使用药物时，临床医师应该根据患者的病情来合 理选择药物，调整用药剂量，并仔细阅读药物说明书， 以免出现药物配伍禁忌和因药物间相互作用而出现不良 反应。
• 1.作用于真菌细胞膜的药物 • 这一类药物和真菌细胞膜上麦角甾醇结合， 使膜分解或增加膜的通透性，而到达治疗 目的。这一类药物又可以分为三类：
• （1） 多烯类抗真菌药。代表药物为两性霉素 B及其脂质体。两性霉素B的副作用较多，在使 用药物期间应该注意监测以下指标： ① 肾功 能：定期检查尿常规、血尿素氮及血肌酐，疗 程开始剂量递增时建议隔日测定次。疗程中尿 常规，血尿素氮及血肌酐至少每周2次，如测 定结果尿素氮或血肌酐值的升高具有临床意义 时，则需减量或停药，直至肾功能改善； ② 血常规：治疗过程中每周测定1次； ③ 肝功 能，如发现肝功能损害（血胆红素、碱性磷酸 酶、血清氨基转移酶升高等）时应停药； ④ 血钾测定，治疗过程中每周至少测定2次。在 对本药过敏者或严重肝病患者为使用该药的禁 忌症，在肝、肾功能不全患者和孕妇为应慎用 该药物。