药物类结晶技术

药物结晶技术

1.前言

我国是医药生产大国，拥有大小制药企业约5000多家，生产近2 000 多种化学原料药，总产量约为50万吨；但是就总体来说我国制

药工业存在着生产技术水平比较落后，产品质量较差等问题。如何

利用高新技术、高科技来改造传统产业，如何提高医药生产技术水平，如何提高药品质量是我国制药行业企及解决的问题［1］。

在制药工业中, 超过的≥90%药物以晶体形式存在［2］。大部分

药物不仅需要药物活性组分以特定晶型存在, 而且晶体尺寸一般控

制在0.1～ 10μm 之间, 控制颗粒形状、尺寸、表面性质和热力学

性质是非常重要的［3］，因此结晶过程在医药生产中是一道很重要的

工序。结晶是指固体从溶液、熔融液或气体状态中析出的过程，是

一种化工单元操作过程。工业结晶技术作为高效节能的分离、提纯、精制与控制固体物理形态的手段, 近几十年来在国际上得到了迅速

的发展, 特别是在医药工业应用方面尤为突出［4］。

在医药生产中, 按药理分析, 构效关系的要求是非常严格的。

所以, 对于工业的固体产品质量要求, 不同于对液体与气体产品的

要求, 要求的指标日益增多, 而且, 对于绝大部分固体产品都提出

了结晶度与形态指标。也就是说, 用户需要的不再是高纯的固体,

而是要求有特定超分子结构指标的固体产品。结晶是制造固体产品

最关键的步骤, 也就是说形形色色固体产品的高标准质量要求, 对

工业结晶科学界与技术界提出了严峻的新挑战［5］。

结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出形成新相的过程。这一

过程不仅包括溶质分子凝聚成固体, 并包括这些分子有规律地排列

在一定的晶格中,这种有规律的排列与表面分子化学键力的变化有关, 因此结晶过程也是一个表面化学反应的过程［6］。作为一种典型的化

工单元操作过程, 结晶具有以下的优点：①能耗少。绝大多数化合

物的结晶是一个放热过程, 与精馏、干燥等能耗大的单元操作相比,

结晶相转变潜能仅为精馏的1/3 ～ 1/7, 分离能耗仅为精馏的10 ～30 %［7］。且大部分结晶过程温度较低，对热敏性原料药能够起到一

定保护作用。②选择性高，晶体的纯度和性质药物的生物利用度、

稳定性、释放性能、压缩性能等都密切相关，因此结晶分离技术对

于分离原料药有着重要的作用。③纯度高，结晶过程可以极大地提

高药品的纯度，过程中没有其它物质的引入,结晶操作的选择性高,

可制取高纯或超纯产品(≥99 .9 %色谱纯产品)，有利于药物的包装、运输及贮藏［8］。④通过结晶分离过程可以控制晶体的粒度分( PSD) 和晶形等，从而提高药效及生物活性。

2.结晶技术在药物生产中的应用

结晶是制药工业中的粒子形成的主要工艺过程，此外，在确定

稳定性和最终剂型的药物释放性能上起着重要的作用。结晶工业和

监管等方面进行简要回顾与研究药物固态性质，把结晶更广泛的定

义为包括晶体化和固态转变，是从直接压缩材料制备方面考虑，形

成无定形的、溶剂化物和多晶型的药物，能够进行手性分离，吸入

给药和注射材料的生产。结晶作为一种传统的分离方法，相对于其

他分离方法具有诸多优势，而且目前一些新型结晶方法在此基础上

得到了发展。结晶技术必将成为未来的发展重要技术。结晶是物质

以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程，目前化学工业中

最常采用的结晶技术为溶液结晶和熔融结晶。

溶液结晶过程通过改变操作条件或添加晶种物质使体系中关键

组分的溶解度(或过饱和度)发生变化, 体系由平衡稳定状态转变为

非稳定状态, 促使新相产生, 从而达到结晶物质与体系中其它混合

物分离的目的［7］。若溶解度随温度变化敏感，则选择变温结晶法分离；若溶解度随温度变化缓慢，则选择蒸发结晶工艺［9］。

结晶是从均一的溶液中析出固相晶体的过程,结晶过程包含晶核

形成和晶体生长两阶段。根据经典成核理论, 晶核可分为初级核和

二次核。初级核指的是澄清的晶浆中新生成的晶核, 如高过饱和度

下自发形成的晶核:二次核为因聚并、破损等原因导致初级核的合并

与裂分。初级成核过程一般难以控制, 形成晶核的数目众多而晶体

粒度较小;相对而言, 二次成核可以通过改变操作条件(如添加晶种

以抑制初级成核)进行控制, 从而可获得粒度较大的晶体。根据达到

过饱和的技术不同，将溶液结晶主要分为蒸发结晶、冷却结晶、盐

析结晶、冷冻结晶和化学反应结晶。

熔融结晶是利用固-液相平衡( SLE) 来实现物质的分离与纯化

的过程［10］。其方法就是先将固相混合物加热熔解，然后对液相混合

物进行降温冷却至目标产品的凝固点时，进一步移去热量，使目标

物质由液相转变为固相，过滤之后，就实现了两种物质的分离提纯。制药工业中采用熔融结晶技术主要是用于分离提纯药物同分异构体、中间体和精细化工药品，例如各种异构体及特殊药物。通过一次简

单的熔融结晶过程所得产品的纯度往往达不到要求，工业中可以采

用洗涤和发汗两种方法对产品进行二次精制，药品纯度得到明显的

提高。熔融结晶的工业化流程一般有动态熔融结晶和静态熔融结晶

工艺２类［11］。贾春燕等［12］通过熔融结晶技术对芴进行提纯精制，

降温速率为0.067℃/min，结晶终温为108℃，此条件下最终芴

的纯度可达到97.5%。叶青等［13］用熔融结晶技术从DDHI 混合物中分离提纯人造麝香DDHI ,在结晶时间2h , 降温速率4℃/h, 通氮气,