药物结晶技术ppt_PPT幻灯片
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中药化学九单元结晶PPT课件
•
也称为饱和浓度。
•
该状态的溶液称为饱和溶液。
•
• 影响物质的溶解度的因素： • 物质的化学性质 • pH值 • 温度 • 溶剂的种类 • 溶剂的组成 • 离子强度
•
•
当某一物质在特定的溶剂中溶解时，
其溶解度主要随pH值、温度而变化。
•
大多数物质的溶解度随温度的升高
而增大。
•
也有一些物质对温度不敏感。
•
ln C / C* =2Mσ/ RTρr =lnS
• 过饱和度与颗粒大小的关系：
•
过饱和度越大，颗粒直径越小。
•
若某溶液中同时存在大小不同的诸
多颗粒，则经过一段时间之后，小颗粒溶
质逐渐消失，而大颗粒溶质逐渐粗大整齐，
这就是结晶操作中的养晶过程。
• 过饱和溶液的形成
•
结晶的首要条件是溶液处于过饱和状态，
（1）晶体的自范性。
晶体具有自发地生长成为结晶多 面体的可能性，即晶体常以平面作为与周 围的分界面，这种性质称为晶体的自范性。
•
晶体为化学性质均一的固体，且 具有规则的晶型。晶体在形成过程中，其 分子、原子或离子按一定方式排列，形成 有规则的多面体外形，称为结晶多面体。
• （2）晶体的均匀性
•
晶体中每一宏观质点的物理性质和
物质的分离与纯化。
•
重结晶的关键是选择适合的溶剂。
• 杂质产生的原因主要包括：
•
某些杂质与产物的溶解度相近，产生
共结晶现象；
•
有些杂质会被结合到产品的晶格中；
•
因洗涤不完全，而使晶体上带有母液
和杂质。
• 结晶操作：
• 溶剂的选择 • 操作过程 • 结晶条件的控制
药物共晶概述.ppt
药物共晶概述
Pharmaceutica
l cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
药物共晶简介
Molecule Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
生e 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
成
药物共晶简介
形成无定 形
改变晶 体形式 （多晶 型、水 合物）
化合物 成盐
或络合 物
药物共 维晶持药物稳定
性和性质，提
高生物利用度
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
。2020年11月11日星期三2020/11/112020/11/112020/11/11
Pharmaceutica
l cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
药物共晶简介
Molecule Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
生e 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
成
药物共晶简介
形成无定 形
改变晶 体形式 （多晶 型、水 合物）
化合物 成盐
或络合 物
药物共 维晶持药物稳定
性和性质，提
高生物利用度
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
。2020年11月11日星期三2020/11/112020/11/112020/11/11
药物晶型与生物利用度PPT课件
04
药物晶型与生物利用度的研 究进展
新型药物晶型的研究
药物晶型是指药物在固态下的晶体结构形式，不同的晶型可能具有不同的物理化学性质和生物活性。近年来，随着药物研发 技术的不断发展，越来越多的新型药物晶型被发现和研究。
新型药物晶型的研究主要涉及以下几个方面：首先，通过X射线晶体学、中子散射等手段研究药物的晶体结构，确定晶型特征 ；其次，研究不同晶型在溶解度、稳定性、生物活性等方面的差异，评估其潜在的药理作用和临床应用价值；最后，通过实 验和计算模拟等方法，探索晶型之间的转化机制和影响因素，为药物晶型的制备和控制提供理论依据。
药物晶型的分类
根据晶体结构的不同，药物晶型可分 为正交晶系、单斜晶系、三方晶系、 四方晶系、六方晶系等。
根据晶体中分子排列的差异，药物晶型 又可分为α、β、γ等不同晶型。
药物晶型的影响因素
1 2
3
药物的化学结构
药物的化学结构决定了其可能形成的晶体结构和晶型数目。
制备条件
不同的制备条件如结晶速度、溶剂、温度等会影响药物晶型 的形成和稳定性。
药物晶型与生物利用度ppt课件
$number {01}
目 录
• 药物晶型介绍 • 药物晶型与生物利用度的关系 • 药物晶型的制备与控制 • 药物晶型与生物利用度的研究进
展 • 案例分析
01
药物晶型介绍
药物晶型的定义
01
药物晶型是指药物在固态下由于 分子排列不同而形成的不同晶体 结构。
02
药物晶型的不同会导致其理化性 质、溶解度、稳定性等方面的差 异。
药物晶型的不同会影响药物的溶解度和溶出速率，从而影响 药物的吸收和生物利用度。
一些特定的药物晶型可能会具有更高的生物利用度，因为它 们的溶解度和溶出速率更高，有利于药物的吸收。
结晶技术精品课件
饱和溶液：当溶液中溶质浓度等于该溶质在同等条件下的饱和溶
解度时，该溶液称为饱和溶液
过饱和溶液：溶质浓度超过饱和溶解度时，该溶液称之为过饱
和溶液
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8
饱和曲线与过饱和曲线
饱和曲线：溶解度曲线
稳定区：溶液没有饱和，没有结晶的可能
介稳区：又叫亚稳区，在此区域内，如果不
采取措施，溶液可以长时间保持稳定，如遇到 某种刺激，则会有结晶析出。另外，不会自发 产生晶核。但是，如果有晶核，则晶核长大而 吸收溶剂直至浓度回落到饱和线上。
•
10、低头要有勇气，抬头要有低气。1 0:11:27 10:11:2 710:11 10/14/2 020 10:11:27 AM
•
11、人总是珍惜为得到。20.10.1410:1 1:2710:11Oct- 2014-O ct-20
•
12、人乱于心，不宽余请。10:11:2710 :11:271 0:11W ednesd ay , October 14, 2020
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9
五.结晶方法
方法一、冷却结晶法
主要通过冷却使溶液获得过饱和度。冷却结晶法适用于溶解度随温度降温 而显著下降的物系。
方法二、蒸发结晶法
蒸发结晶法是在常压沸点条件下，使溶剂中的溶剂部分气化（蒸发），使 溶液获得过饱和度。蒸发结晶法适用于溶解度随温度变化不大的物系
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11
方法五、反应结晶法
反应结晶过程可分为反应和结晶两步，随着反映的进行，反应物的浓度 增大并达到饱和度，在溶液中产生晶核并逐渐长大为较大的晶体颗粒
方法六、等电点结晶法 利用溶质在溶液中的溶解度随着溶液的PH值的变化而变化，在等电点溶解度最小 的原理，通过控制溶液的PH值，在等电点将溶质从溶液中结晶的方法。这种方法 适用具备酸碱性的物质，如氨基酸。
解度时，该溶液称为饱和溶液
过饱和溶液：溶质浓度超过饱和溶解度时，该溶液称之为过饱
和溶液
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8
饱和曲线与过饱和曲线
饱和曲线：溶解度曲线
稳定区：溶液没有饱和，没有结晶的可能
介稳区：又叫亚稳区，在此区域内，如果不
采取措施，溶液可以长时间保持稳定，如遇到 某种刺激，则会有结晶析出。另外，不会自发 产生晶核。但是，如果有晶核，则晶核长大而 吸收溶剂直至浓度回落到饱和线上。
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10、低头要有勇气，抬头要有低气。1 0:11:27 10:11:2 710:11 10/14/2 020 10:11:27 AM
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11、人总是珍惜为得到。20.10.1410:1 1:2710:11Oct- 2014-O ct-20
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12、人乱于心，不宽余请。10:11:2710 :11:271 0:11W ednesd ay , October 14, 2020
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9
五.结晶方法
方法一、冷却结晶法
主要通过冷却使溶液获得过饱和度。冷却结晶法适用于溶解度随温度降温 而显著下降的物系。
方法二、蒸发结晶法
蒸发结晶法是在常压沸点条件下，使溶剂中的溶剂部分气化（蒸发），使 溶液获得过饱和度。蒸发结晶法适用于溶解度随温度变化不大的物系
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11
方法五、反应结晶法
反应结晶过程可分为反应和结晶两步，随着反映的进行，反应物的浓度 增大并达到饱和度，在溶液中产生晶核并逐渐长大为较大的晶体颗粒
方法六、等电点结晶法 利用溶质在溶液中的溶解度随着溶液的PH值的变化而变化，在等电点溶解度最小 的原理，通过控制溶液的PH值，在等电点将溶质从溶液中结晶的方法。这种方法 适用具备酸碱性的物质，如氨基酸。
药物共晶概述(可直接使用).ppt
▪ 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
结构预测
成键影响
▪ 对药物的分子构象、 排列以及各种官能 团等结构信息进行 分析
▪ 分析预测活性药物 成分与共晶配体之间 可能存在的分子间作 用力以及共晶结构
最新.
10
药物共晶的优点
熔点
溶解度 溶出速率
药物共晶
药物共晶 稳定性
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
最新.
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的13 药物分解变质
药物共晶概述
最新.
1
Pharmaceutical cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
最新.
2
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
最新.
3
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
动力学
分子识别
氢
卤
Π
堆
范 德
键
键
积
华 力
分子间作用力 intermolecular
interaction
最新.
4
药物共晶简介
最新.
5
药物共晶简介
药物晶型培训PPT课件
药物晶型培训
七大晶系特征
晶系 三斜 单斜 棱长 a≠b≠c a≠b≠c 棱角 α≠β≠γ α=γ= 90°,β≠90° 晶胞参数个数 6个晶胞参数 a,b,c,α,β和γ 4个晶胞参数 a,b,c和β
正交 三方 四方 六方 立方（等轴）
a≠b≠c a =b=c a=b≠c a=b≠c a=b=c
α=β=γ=90° α=β=γ≠90° α=β=γ=90° α=β=90°,γ=120° α=β=γ=90°
药物晶型培训
7.晶体的对称
晶体是具有对称性的。 特点： a.格子构造在三维空间周期重复的体现，所有的晶体都具有对称性 b.晶体的对称是有限的（晶体对称定律），晶体的对称受格子构造规律的限制 c.晶体的对称不仅具有几何意义，也包含更丰富的意义，如光学、力学、电学等
药物晶型培训
7.晶体的对称
对称要素和对称操作 a.对称面(P) b.对称轴(Ln ) L1 L2 L3 L4 L6 晶体对称定律：晶体中不可能出现五次或者高于六次的对称轴 晶体的对称和分子对称的差别？ c.对称中心（C） d.旋转反伸轴：旋转+反伸 e.旋转反映轴：旋转+反映
3个晶胞参数 a,b和c 2个晶胞参数 a和α 2个晶胞参数 a和c 2个晶胞参数 a和c 1个晶胞参数 a
药物晶型培训
技术研发中心
药物晶型培训
张悦 2011年12月
药物晶培训
一、晶体学基础知识
晶体的概念 晶体的特征及共性 晶胞及晶系
二、药物晶型
药物多晶型 药物晶型的表征方法 结晶问题讨论
药物晶型培训
晶体学的意义
1914年 劳厄发现晶体的X射线衍射 诺贝尔物理学奖 1915年 威康· 劳伦斯· 布拉格用X射线分析晶体结构 威廉· 亨利· 布拉格用X射线分析晶体结构晶胞及晶系 诺贝尔物理学奖
药物晶型研究讲座PPT课件
第17页/共36页
➢ 提高药物吸收速度 ➢ 延长血药浓度平台期 ➢ 稳定性差。
第18页/共36页
十、晶型药物的研究方法
常用的检测方法有：
➢ 显微镜技术 分为光学显微镜和电子显微镜。光学显微镜可以用
于观察晶体的形态特征。电子显微镜可用于快捷地鉴别微 小晶型药物样品。
第19页/共36页
➢ X-射线衍射技术 分为单晶X-射线衍射分析和粉末X-射线衍射分析。 单晶X-射线衍射分析技术是以一颗单晶体作为研究对象，
3 药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象 当在某种适合溶剂条件下进行重结晶时，药物分子和
溶剂分子产生相互作用力，形成了与之结合的不同种类与不 同数量的溶剂化固体物质状态，这是最多的一种多晶型现象。
与水分子作用，形成结晶水与缔合水；与溶剂分子作 用，存在溶剂种类和数量的变化。
第11页/共36页
4 药物分子成盐产生的多晶型现象 成盐是增加和改善固体化学药物溶解性质的一种国际
三、影响固体化学物质产生多晶型现象的参量
1．固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量，结 晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量)；
2．固体物质的分子结构(构型，构象)； 3．固体物质的晶体学参数(晶系，晶胞参数，对称元素)； 4．固体物质分子排列规律及周期性(全局有序状态，部分 有序状态，全局无序状态)； 5．固体物质分子内与分子间的作用力(氢键，盐键，配位 键)等。
第8页/共36页
7．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
8．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
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➢ 提高药物吸收速度 ➢ 延长血药浓度平台期 ➢ 稳定性差。
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十、晶型药物的研究方法
常用的检测方法有：
➢ 显微镜技术 分为光学显微镜和电子显微镜。光学显微镜可以用
于观察晶体的形态特征。电子显微镜可用于快捷地鉴别微 小晶型药物样品。
第19页/共36页
➢ X-射线衍射技术 分为单晶X-射线衍射分析和粉末X-射线衍射分析。 单晶X-射线衍射分析技术是以一颗单晶体作为研究对象，
3 药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象 当在某种适合溶剂条件下进行重结晶时，药物分子和
溶剂分子产生相互作用力，形成了与之结合的不同种类与不 同数量的溶剂化固体物质状态，这是最多的一种多晶型现象。
与水分子作用，形成结晶水与缔合水；与溶剂分子作 用，存在溶剂种类和数量的变化。
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4 药物分子成盐产生的多晶型现象 成盐是增加和改善固体化学药物溶解性质的一种国际
三、影响固体化学物质产生多晶型现象的参量
1．固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量，结 晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量)；
2．固体物质的分子结构(构型，构象)； 3．固体物质的晶体学参数(晶系，晶胞参数，对称元素)； 4．固体物质分子排列规律及周期性(全局有序状态，部分 有序状态，全局无序状态)； 5．固体物质分子内与分子间的作用力(氢键，盐键，配位 键)等。
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7．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
8．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
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药物晶型研究报告_PPT幻灯片
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳
2. X射线衍射技术： 单晶X射线衍射：从分子层面揭示晶型药物 的本质，给出定量参数结果。
粉末X射线衍射：有较强的指纹特征性，无 法单独判别晶型的纯度，需要借助单晶衍 射共同完成晶型的定量分析。
3. 红外光谱技术：不同晶型样品的分子结构完全 相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力发生 变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异， 一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。
在药物开发过程中 ，一般选择药物的 热力学最稳定晶型作为目标晶型。
不过，对于某些难溶性药物，由于稳定 型的生物利用度低，不能满足临床需要， 而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的 生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标 晶型。
无定型药物的特点
1、高分散性：无定型药物制成固体制剂后， 经过崩解可使药物例子的分散程度更好， 分散速度更快，有利于药物的吸收。 2、高能状态：容易向低能态物质转化； 3、低熔点：容易发生转晶。 4、更好的溶解度； 5、优势的生物吸收。
药品物质形式
临床药品：固体制剂约占药品总数的70%80%； 固体制剂：很多药物存在多晶型现象； 多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药 及中药中也存在晶型问题； 物质成分：有机或无机成分均可形成多晶 型物质； 药品多晶型现象：可由一种或多种不同化 学成分产生。
现代化学药物的发展历程
物质晶型
固体物质分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态 物质。 晶态物质：晶态物质（晶体 ）是由于组成物质的分子、原 子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律 。 非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积 而成。 共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态 与非晶态的过度状态。
药物晶型研究 ppt课件
药物的多晶型研究
PPT课件
1
什么是晶体，多晶型？ 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
PPT课件
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
1,4-Dioxane
Heptane
THF
Acetone
PPT课件 Water
22
crystallization from solution——
rational experimental design
• Limited resource
•
？ How to find as many new polymorphs and
MIBK
EtOAc
• Solvent-thermal
iPrOAc
heating/cooling experiments
MTBE
2-MeTHF
• Slow/fast precipitation from
DMF
saturated solutions method
NMP
DMSO
CH2Cl2 Toluene
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
什么是晶体？
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
PPT课件
1
什么是晶体，多晶型？ 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
PPT课件
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
1,4-Dioxane
Heptane
THF
Acetone
PPT课件 Water
22
crystallization from solution——
rational experimental design
• Limited resource
•
？ How to find as many new polymorphs and
MIBK
EtOAc
• Solvent-thermal
iPrOAc
heating/cooling experiments
MTBE
2-MeTHF
• Slow/fast precipitation from
DMF
saturated solutions method
NMP
DMSO
CH2Cl2 Toluene
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
什么是晶体？
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
第二章-药物的多晶型ppt课件
可编辑课件PPT
10
甲烷与氯苯
举例来说，如图所示甲烷比氯苯要简单得 多，可以预计两者的性质是不同的。特别 是由于氯原子的电负性比苯基大，氯苯分 子具有净的偶极矩，且可能和它有方向性 性质有关．另一方面，甲烷没有明显的方 向性性质，它是一个高度对称的分子。因 此，单个分子的复杂性可以使它组成的物 质具有特殊的方向性性质。
晶体的内部结构是质点在空间按一定几何形式有
规律的排列，这样就使可晶编辑体课件具PPT有对称性。
20
2.晶体的特性 2.３ 对X-射线衍射性
研究晶体分子三维阵列的几何性质和分子 本身性质最有用的技术是X射线衍射，它是提 供分子结构详细信息的唯一方法。
问题
1 什么是X射线 ？ 2 什么是衍射 ？ 3 晶体X射线衍射的意义 ？ 4 衍射与信息 ？
可编辑课件PPT
27
晶体X射线衍射的意义
一个观察者如果看不见小船（例如有雾时），但是可以探 测水波，将可以记录到波长短的纹波被反射，而长波长的海 浪则不受干扰地向前传播。因为小船的存在对长波长的海浪 没有明显影响，一个只探测这种长浪的观察者将不能发现有 小船存在。如果他能探测表面纹波，他将观察到反射波，从 而推断有小船存在。
可编辑课件PPT
5
晶体的各向异性
光学性质 如果一束光线入射到一块方解石 (天然 存在的碳酸钙) 上，则折射光实际上有两束而不 是一束，这种现象称为双折射。许多半透明物 体都有这种现象。两束折射光中只有—束遵守 Snell折射定律，这一束称为正常光，另一束异 常光则不遵守Sne11定律。再者，这两束光的偏 振面是不同的，而且光线在物体中的速度随着 它在矿物中传播的方向而异。这是固态中光学 各向异性的一个例子。
可编辑课件PPT
第二章 药物多晶型_PPT幻灯片
❖三、升华法
▪ 利用加热升华的方法得到结晶。
• 如：乙胺嘧啶 – 经升华后，A型转化为B型。 – 该方法类似熔融法，却能快速获得单一晶型。
乙胺嘧啶 抗疟药
第五节 药物多晶型的制备
❖四、粉碎研磨法
▪ 由于机械力作用，可使晶体粒子变小，表面积 增大，局部能量增高，引起晶型的错位和变形， 从而生产新的晶型。 • 如：咖啡因 – 研磨时，由稳定型转化为亚稳定型。 – 需注意药物的处理方式。 »包括：粉碎、混合、压片等等。
• 溶出度降低，吸收量减少，导致药效降低。 • 稳定型→亚稳定型，要注意药效增强，副作
– 氯仿－ε型.
第五节 药物多晶型的制备
❖二、熔融法
▪ 低熔点的晶型能在一定温度条件下转化 为高熔点的晶型。
• 如：甲氧氯普胺
– 在原料药中存在2个吸热峰 »125～129℃和147～150 ℃
甲氧氯普胺 止吐药
– 加热135 ℃，15min后，只剩147～150 ℃ 吸热峰。
第五节 药物多晶型的制备
第八节 药物多晶型与药品质量、药效关系
❖多晶型的稳定型与有效性
▪ 药物稳定与药效
• 1.在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是 稳定型, 溶解度最小, 化学性质稳定, 而其他晶 型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。
• 2.亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。 一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效 晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。
❖3. X-射线粉末衍射法P29
▪ 系指用X-射线照射晶体，在晶体的内部产生周期 性变化的电磁场。根据磁场的变化，绘制衍射图。 衍射线的分布位置和强度有着特征性的规律。
尼莫地平X射线衍射图P30
第七节 药物的多晶型转变与无定型
▪ 利用加热升华的方法得到结晶。
• 如：乙胺嘧啶 – 经升华后，A型转化为B型。 – 该方法类似熔融法，却能快速获得单一晶型。
乙胺嘧啶 抗疟药
第五节 药物多晶型的制备
❖四、粉碎研磨法
▪ 由于机械力作用，可使晶体粒子变小，表面积 增大，局部能量增高，引起晶型的错位和变形， 从而生产新的晶型。 • 如：咖啡因 – 研磨时，由稳定型转化为亚稳定型。 – 需注意药物的处理方式。 »包括：粉碎、混合、压片等等。
• 溶出度降低，吸收量减少，导致药效降低。 • 稳定型→亚稳定型，要注意药效增强，副作
– 氯仿－ε型.
第五节 药物多晶型的制备
❖二、熔融法
▪ 低熔点的晶型能在一定温度条件下转化 为高熔点的晶型。
• 如：甲氧氯普胺
– 在原料药中存在2个吸热峰 »125～129℃和147～150 ℃
甲氧氯普胺 止吐药
– 加热135 ℃，15min后，只剩147～150 ℃ 吸热峰。
第五节 药物多晶型的制备
第八节 药物多晶型与药品质量、药效关系
❖多晶型的稳定型与有效性
▪ 药物稳定与药效
• 1.在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是 稳定型, 溶解度最小, 化学性质稳定, 而其他晶 型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。
• 2.亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。 一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效 晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。
❖3. X-射线粉末衍射法P29
▪ 系指用X-射线照射晶体，在晶体的内部产生周期 性变化的电磁场。根据磁场的变化，绘制衍射图。 衍射线的分布位置和强度有着特征性的规律。
尼莫地平X射线衍射图P30
第七节 药物的多晶型转变与无定型
[医学]药物结晶技术ppt
![[医学]药物结晶技术ppt](https://img.taocdn.com/s3/m/2aae0e9e58f5f61fb7366698.png)
分以特定晶型存
在, 而且晶体尺寸
≥90%药物以 晶体形式存在
一般控制在0.1～ 10 μm 之间, 控 制颗粒形状、尺
寸、表面性质和
热力学性质是非
常重要的。
1
前言
在医药生产中, 按药理分析, 构效关系的要 求是非常严格的。
用户需要的不再是高纯的固体, 而是要求 有特定超分子结构指标的固体产品。
2 结晶概念
3.由草酸制备的咖啡因共晶最稳定, 在各湿度条件下都不会形成共晶水 合物或者分解出咖啡因水合物。
3 药物结晶技术
控制药物的释放性能可以减少用于维持体内药物浓度的生物活 性剂的用量, 提高药效。
• 实例
01
新型相蚀体系改进 药物的释放性能, 在该体系中晶相转 变成不定型相的转 变速率决定了药物 的释放
前言 结晶概念 药物结晶技术
总结
1
前言
我国是医药生产大国，拥有大小制药 企业约5 000多家，生产近2 000 多种化学 原料药，总产量约为50万吨；
但是就总体来说我国制药工业存在着
生产技术水平比较落后，产品质量较差等 问题。
1
前言
大部分药物不仅
需要药物活性组
晶水的含量,从而得到不同
晶型的晶体,并且其杂质含
量不同。 2.农药“666”一共有8种 立体异构物, 其中只有一 种异构体是有药效的。而 这种异构体的含量仅为1214%。
3 药物结晶技术
概念：利用溶质在溶剂
中溶解度的不同，溶质 变成溶液，溶液冷却后 ，溶质再次从溶液中析
应用：重结晶技术在 药物工业生产中用于 对药物的提纯去杂方 面。
近70%的药 物都具有同 质多晶行为
各种晶型间容易发生 相互转变，稳定性不 够高，这也是制药行 业的主要难点之一。
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4
总结
结晶技术由于其高效、低能耗、污染少
的特点在石油、化工及制药等领域的应用十 分广泛，工业结晶技术的理论研究也迈上新 的台阶。现代结晶技术的应用已经脱离了传 统工业中单纯地提纯和精制药品，更多地是 通过结晶技术来实现对药物晶体形态的控制， 以达到提高药效和生物活性的目的。
随着科学技术的快速发展，各国政府及
目录
1 2 3 4
前言 结晶概念 药物结晶技术
总结
1
前言
我国是医药生产大国，拥有大小制药 企业约5 000多家，生产近2 000 多种化学 原料药，总产量约为50万吨；
但是就总体来说我国制药工业存在着
生产技术水平比较落后，产品质量较差等 问题。
1
前言Βιβλιοθήκη 大部分药物不仅需要药物活性组
分以特定晶型存
在, 而且晶体尺寸
出的过程。
重结晶
1. 使用重结晶的方法制 备次氯血红素的研究中，
2.采用甲醇作为重结晶溶 剂所得头孢西丁酸产品水
重结晶粗产品所得次氯 血红素的质量分数大于 95％、产率大于85％。
分含量低，含量高，比旋 度高：经过放置3个月后， 产品质量保持稳定。
3 药物结晶技术
药物共晶是原料药分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离 子化合物分子以氢键等非共价键相连而结合在同一晶格中。药物 共晶组分中至少有一个是分子或离子型的原料药，同时任意组分 在室温下均为固体。
≥90%药物以 晶体形式存在
一般控制在0.1～ 10 μm 之间, 控 制颗粒形状、尺
寸、表面性质和
热力学性质是非
常重要的。
2 结晶概念 结晶更广泛的定义为包括晶体化和固态转变， 是从直接压缩材料制备方面考虑，形成无定 形的、溶剂化物和多晶型的药物，能够进行 手性分离，吸入给药和注射材料的生产。
3 药物结晶技术
结晶对片剂的影响
片剂是目前应用最广泛、 最简单方便的剂型,一般 由药物活性组分和赋形 剂构成。
实例
在传统结晶方法上改变 条件下的结晶过程和辛 硫胺结晶的分离纯化。 研究结果表明，在改变 饱和液pH值与降低饱 和液过饱和比时获得的 辛硫胺晶体相比于传统 的结晶方法得到的晶体， 具有更好的流动性和可 压缩性。
在科学研究 和临床医学 中，确定候 选药物的最 佳固体形态 具有举足轻 重的作用。
药物共晶
药物共晶不仅可以改变药
共晶作为一 物的熔点和原料药的溶解 种新的药物 速率，还可以提高药物的 固体形态， 稳定性、生物利用度、可 已经成为新 压缩性以及流动性等许多 药开发的一 重要参数，同时药物共晶 个重要方面。 还可以起到分离和纯化活
近70%的药 物都具有同 质多晶行为
各种晶型间容易发生 相互转变，稳定性不 够高，这也是制药行 业的主要难点之一。
3 药物结晶技术
提高Title生in物 利h用ere度
药物 多晶型
Ti获tle i得n 新he晶re 型
T除itle去in 杂her质e
举例
1.六氢毗陡结晶过程,溶剂
不同会影响结晶产品中结
结晶的特点
能耗少 选择性高
纯度高 可以控制晶体的粒度和晶形等
3 药物结晶技术 1976 年以前的国产利福平都是无定形的，稳定性 差，分子内部容易发生氧化、水解及转化，故无法 保证有效期。
1977 年改变工艺条件后，得到亚稳定型晶型产品， 质量显著提高。
药物的多晶型现象
3 药物结晶技术
多晶型现象
药物分子在各晶型晶胞 的排列数目和位置及点 阵形式不一样，形成不 同的晶体结构。（同一 药物的晶体具有两种或 两种以上的空间结构和 晶胞常数的现象）
性药物组分的作用。
3 药物结晶技术
改善溶解度
药
物
共
晶
的
改善生物利用度
运
用
改善稳定性
1.制备盐酸氟西汀与苯甲酸、琥珀 酸、富马酸的共晶，其研究结果表 明，选择合适的共晶配体分子，同 样可以有效改善药物的溶解度。
2. 将卡马西平与糖精制备成药物共 晶。动物口服的生物利用度实验表 明，卡马西平-糖精共晶可以成为市 售卡马西平片的有效替代物
晶水的含量,从而得到不同
晶型的晶体,并且其杂质含
量不同。 2.农药“666”一共有8种 立体异构物, 其中只有一 种异构体是有药效的。而 这种异构体的含量仅为1214%。
3 药物结晶技术
概念：利用溶质在溶剂
中溶解度的不同，溶质 变成溶液，溶液冷却后 ，溶质再次从溶液中析
应用：重结晶技术在 药物工业生产中用于 对药物的提纯去杂方 面。
02
结晶聚合物的微球表 面粗糙, 表面积大, 释 放快速;不定型的聚 合物微球表面平滑, 表面积小,释放缓慢, 这种通过改变结晶度 实现对药物释放性能 的控制与加入添加剂 改变溶剂质量的方法 相比灵活性大, 适用 范围广。
03
不同结晶媒介对 痛风宁释放性能 的影响,以脲、硅 酸钠、 β-环状糊 精为载体的释放 性能明显增强, 在 1h内达到近 100%释放。
人民对于医药等产品提出了更高的要求，所 以新型结晶技术及新型结晶器的开发与设计 已迫在眉尖。
谢谢！！
3.由草酸制备的咖啡因共晶最稳定, 在各湿度条件下都不会形成共晶水 合物或者分解出咖啡因水合物。
3 药物结晶技术
控制药物的释放性能可以减少用于维持体内药物浓度的生物活 性剂的用量, 提高药效。
• 实例
01
新型相蚀体系改进 药物的释放性能, 在该体系中晶相转 变成不定型相的转 变速率决定了药物 的释放性能。