阿加曲班心内科ppt

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Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia ,N Engl J Med
④Argatroban Anticoagulant Therapy in Patients With Heparin-Induced Thrombocytopenia，Circulation
血栓
抑制纤维蛋白生成
阿加曲班
纤维蛋白原
凝 血 酶
×
ⅩⅢ
×
ⅩⅢa
纤维蛋白单体
交联纤维蛋白
抑制纤维蛋白生成，抑制ⅩⅢ活化，促进纤溶。
阿加曲班的药代动力学
血药 浓度
静脉用药后1-3小时，可达稳态血药 浓度。
较短(终端清除半衰期为39-51min)， 半衰期 停药后短期APTT或者ACT即可恢复
代谢
肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年 龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应 加强监测，并适当减量。
•若仍需抗凝治疗的，剂量减为 0.7μg/kg/min （6支/Day）
参见2011年5月日本获批新适应症
适合中国的抗凝：301试验简介
300例择期PCI患者
（术前至少3h口服阿司匹林300mg和氯比格雷300mg）
150例普通肝素组
普通肝素100u/kg，先以半量推 注造影检查；介入时再给另一半 首剂量，术中监测ACT来补加适 当肝素
•PCI术中抗凝 •术后预防再栓塞
阿加曲班
•STEACS辅助溶栓治疗
•NSTEACS抗凝治疗
2014 年美国NSTEACS指南
2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndromes
• 4.3.2. Initial Parenteral Anticoagulant Therapy in Patients With Definite NSTE-ACS
• 4.3.2.5. Argatroban
• Argatroban, a direct thrombin inhibitor, is indicated for
Functional characterization of antibodies against heparin-platelet factor 4 complex in heparin-induced thombocytopenia patients in
Asian-Indians:relevance to inflammatory markers,Blood Coagulation and Fibrinolysis
• 普通肝素组有13例患者因ACT值＜250s，而追加 1000u肝素，阿加曲班组有2例患者因ACT值＜250s而 追加100μg/kg
• 阿加曲班组手术期间ACT值无显著变化，体现其有效 性与稳定性
中华心血管病杂志 June2013，Vol.41 No.6,p480-483
适合中国的抗凝：301试验简介
日本说明书：0.7μg/kg/min；国外文章：1μg/kg/min
Circ J 2004; 68:615–622
达贝在ACS抗凝治疗中的应用
•PCI术中抗凝 •术后预防再栓塞
阿加曲班
•STEACS辅助溶栓治疗
•NSTEACS抗凝治疗
STEACS辅助溶栓治疗
125例AMI患者(发病＜6h)，口服阿司匹林
血栓中的 凝血酶
结合态凝血酶是血 栓形成的主要刺激 物，具有始终保持 酶活性、不被循环 中的抑制剂灭活的 特性
3.安全抗凝
--量效关系稳定
•阿 加 曲 班 量 效 关 系稳定，在较宽的 剂量范围内不会引 起aPTT的过度延长。
Tamao Y，et al; Jap. J. Pharm. Ther.1986;14:7–12
对发病在3-6h的患者，高剂量的阿加曲班能显著增加TIMI达Ⅲ级的患 者比例(P<0.05)，增强t-PA的血管再通效果。
安全性
普通肝素
阿加曲班低剂量 阿加曲班高剂量
大出血 发生率
10%（4/40）
2.6%（1/38）
阿加曲班组大出血发生率较肝素组低。
4.3%（2/47）
达贝在ACS抗凝治疗中的应用
phu直 导enropd接的paehrr凝 血igynloa-血 小iixnnigds酶 板uPoc抑 减rCetdIr制 少e.tahS剂 症trtmoemae阿患dnbyt加者oocsfyt曲的atthote班血rpoepm用栓nlaibas于形o,msinai预成sccliun防，odnpi也和cnaegtin用治etthnra于疗otstsioew肝PniCtsh素Ia；r诱e a在ch静ie脉ved给in药11to-33小ho时ur后s a达fte到r i稳ntr态ave血no药us浓ad度m；ini因stra为tio阿n.加 B曲e班cau是se通o过f its肝h脏ep进atic行m代et谢abo，lis所m,以ar能ga用tro于ba肾n c功an能be不u全sed i患n p者at；ien通ts 常wit以h r2eµnagl/kings/umffiicnie的nc剂y.量Th持e u续su静al脉do给se药is，2 通 m过c剂g/k量g p调er整m，inu使teabPyTcoTn值tin维uo持us在in基tra线ven的ou1s.5in-f3u倍sio（n,不 at超imdj过eusa1tet0d10.t5so）tmo a3。intitmaiensthbeasaeclitniveat(ebdutpnaorttia>l1t0h0rosm).boplastin
3.安全抗凝
--不引起HIT
什么是HIT?
• 中文名：肝素诱导的血小板减少症 • 英文名：Heparin-Induced Thrombocytopenia • 定义：由肝素类药物引起的血小板减少，是一种抗体介导的
药物不良反应，它将导致严重的血栓并发症。若同时并有血 栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（HITT）
达贝 —阿加曲班注射液
抗凝治疗的新选择
成分和规格
•商品名:达贝 •剂 型:注射剂 •规 格:每支安瓿20ml:10mg
•化学成分：阿加曲班 •分子量：527，小分子 •直接凝血酶抑制剂
研究背景及国外使用情况
阿加曲班 日本
小分子直接凝血酶抑制剂
急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症、 ATⅢ缺乏患者血液透析的抗凝治疗等5个适应症
凝
活
血
性
酶
部
位
纤维蛋白原 结合部位
凝
血
阿加曲班
酶
直接
肝素
凝
血
ATⅢ
酶
间接
➢直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。
Marcello Di Nisio, M.D., Saskia Middeldorp, M.D., and Harry R. Büller, M.D.,Direct Thrombin Inhibitors,The new england journal of medicine,2006,11:1028-1040.
普通肝素组 阿加曲班组
术前
35.68±3.04 37.18±3.72
给药后
手术结束后
10min
60min
182.16±4.38 169.13±6.35
81.69±21.49 56.21±15.68
两组患者给药前后APTT值的变化
• 两组在ACT均达标的情况下，阿加曲班组的APTT值 小于普通肝素组，提示阿加曲班在提供同等预防接 触性血栓能力的同时，对内源性凝血通路的影响相 对较小。
•STEACS辅助溶栓治疗
美国PCI抗凝
给药方法
•首剂量350μg/kg静推3～5min •维持量25μg/kg/min持续输入
监测方法
•给首剂量5～10min后，监测ACT •维持在300～450s
参见《阿加曲班美国说明书》
日本PCI抗凝
术中 术后
•首剂量100 μg /kg静推3～5min •维持量6μg/kg/min持续输入， • 一直给药至术后4小时
达贝优势
直接抗凝
深入抗凝
安全抗凝
•药理作用机制先进 抗凝不受内源性因 素（ATIII）影响
•拮抗游离态及结合 态凝血酶，全面抑 制血栓新生及延长
抗凝作用可控 不增加出血风险 •不引起HIT
达贝在ACS抗凝治疗中的应用
达贝在ACS抗凝治疗中的应用
•PCI术中抗凝 •术后预防再栓塞
阿加曲班
•NSTEACS抗凝治疗
TPA 90min给予100mg
肝素(40例) 70U/kg+ 15U/kg/h
阿加曲班 低剂量(38例)
100μg/kg+ 1μg/kg/min
阿加曲班 高剂量(47例)
100μg/kg+ 3μg/kg/min
90min,血管造影,TIMI等级 6h后调整剂量,目标aPTT:50-70s
30天内临床终点
Journal of the American College of Cardiology 1999，Vol.33, No.5
2.深入抗凝
达贝
肝素/低 分子肝素
血栓中的纤维蛋白网
比较 分子量
阿加曲班 肝素
527
12000
低分子肝素 5000
Blood.1998.92(6): 2064-2074. Thrombosis and Haemostasis 1995 74 (3) 962-8 Strait Pharmaceutical ournal 2006 Vol 18 No6
随着动脉闭塞症严 重程度的增大，ATⅢ 活性随之下降
Thrombosis and Cardiovascular Disease，Volume 164, 1984, pp 65-80
• 冠状动脉粥样硬化患者ATⅢ活性显著低于 健康对照组
检验医学与临床，2O11年12月第8卷第24期
• PCI术后次日上午 ATⅢ活性降低到70% 以下的患者多达21%
AT III
120
100
80
60
40
20
0 AGE MATCHED CONTROLS
II STAGE
III STAGE
IV STAGE
Correlation between the activity of antithrombin III and the stages of
the vasculopathy.
韩国 美国
急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症
Ⅱ型HIT患者的血栓形成的预防和治疗 存在HIT风险的患者进行PCI的抗凝治疗
中国
2005年,SFDA批准上市
血栓形成机制示意图
氯吡格雷
ADP 胶原
TXA2 阿司匹林
血小板 激活
血小板 聚集
阿加曲班
纤
内外源凝 血途径
凝血 X因子 瀑布 激活
凝血酶
维 蛋
白
肝素类药物
中华心血管病杂志 June2013，Vol.41 No.6,p480-483
适合中国的抗凝：301试验简介
给药后10min 给药后60min
手术结束
普通肝素组 343.32±44.70 291.26±46.79 247.16±41.38
阿加曲班组 289.60±20.88 288.40±21.61 278.65±20.51 两组患者给药前后ACT值的变化
肝素类药物：大分子蛋白质类药物 阿加曲班：化学合成的小分子化合物，不会与肝素类抗
体产生交叉作用
HIT发生率、死亡率
使用肝素后， 血小板减少
每年新发HIT
被诊断与救治
血栓并发症
死亡
死亡率25%-30％
Heparin-induced thrombocytopenia,a prothrombotic disease,Hematol Oncol Clin North Am
中华心血管病杂志 June2013，Vol.41 No.6,p480-483
PCI术后抗凝—预防再狭窄
支架置入后，血管内皮发生 物理损伤，内皮功能受到破 坏，导致凝血酶生成、纤维 蛋白聚集等一系列急性损伤； 凝血酶在再狭窄过程中起着 重要的作用
成人每天2次，每次1支，适当量输液稀释，每次3h静滴。一般用药7 天，可以根据症状适当缩短或延长用药时间。
150例阿加曲班组
首剂量200μg/kg（1支）静脉 给予，用于造影；之后以 6μg/kg/min持续静滴，直至手 术结束。（每例共需3-4支）
ACT≥250s为PCI术中
抗凝达标的标准
中华心血管病杂志
June2013，Vol.41 No.6,p480-483
适合中国的抗凝：301试验简介
• 普通肝素组和阿加曲班组300例患者均成功完成冠 状动脉造影及PCI，两组在置入支架的数量及手术
持续时间差异均无统计学意义
普通肝素组
每例患者置入支架的数量(枚) 2.14±0.77
手术持续时间（min）
88.9±21.3
阿加曲班组 1.92±0.86 82±19.4
P值 ＞0.05 ＞0.05
• 安全性评价
血栓事件(例) 出血事件(例)
普通肝素组 0 3
阿加曲班组 0 0
P值 ＞0.05 ＞0.05
Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):23–28
新型抗凝剂的设计理念
传统药物的局限性：
•抗凝作用依赖于内源性抗凝 血酶Ⅲ（ATⅢ） •大分子蛋白质类药物，不能 深入血栓，存在抗原性 •作用靶点多，安全性低
1.直接抗凝
源自文库
纤维蛋白、肝素 结合部位
催
化
Journal of the American College of Cardiology.1999; 33(7): 1879–1885.
研究结果
TIMI III级比例 普通肝素 阿加曲班低剂量 阿加曲班高剂量
发病0-3小时 56.6%
61.9%
58.3%
发病3-6小时 20.0%
50.0%
57.1%*