美罗培南与丙戊酸钠相互作用的病例分析

摘要：介绍临床药师参与1例病毒性脑炎伴肺炎患儿的药物治疗过程。临床药师利用专业知识，及时发现患儿入院前因合用美罗培南及丙戊酸钠导致癫痫再发的问题，从抗菌药物选择、抗癫痫药物剂量调整等方面制定个体化给药方案，同时进行药学监护。临床药师加入临床治疗团队，能够促进合理用药，提高药物治疗水平，保证用药安全。

关键词：美罗培南；丙戊酸钠；药物相互作用

在药物治疗过程中，药物相互作用的发生是临床药师的一个工作切入点。丙戊酸钠已经广泛用于各种癫痫疾病的治疗，是全身性发作的一线药物。美罗培南是碳青霉烯类的广谱抗菌药物，是院内重症感染以及以革兰阴性菌为主的混合性感染、多重耐药菌感染、产酶菌感染的一线药物，相比亚胺培南的神经毒性，美罗培南可用于中枢神经感染的治疗。1997年，Nagai K等首次报道了帕尼培南会显著降低丙戊酸钠的血药浓度[1]，1998年美罗培南也被报导出现同样的药物相互作用[2]，使人们逐渐认识到碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠之间存在的严重药物相互作用。但在临床上仍可能遇到美罗培南与丙戊酸钠合用的情况，特别是化脓性脑膜炎合并继发性癫痫、病毒性脑炎合并肺部感染等等情况，医生往往专注于病情和治疗本身，而忽略药物相互作用的发生，需要临床药师发挥专业特长进行药学监护。

一.病史摘要

患者，徐某某，男，15岁，因“发热伴反复抽搐1月余，加重1天”2013.10.20急诊拟“病毒性脑炎，继发性癫痫，肺炎”收住入院。

患者2013.9.2-9.17因“病毒性脑炎、肺炎”曾于我院住院治疗，9月7日开始口服丙戊酸钠片0.5g q12h抗癫痫治疗至今，9月16日曾查丙戊酸血药浓度为70.8mg/L。9月17日转外院继续康复治疗。10月5日以来患者因体温不稳定，在外院诊断为“病毒性脑炎，继发性癫痫，肺部感染”，给予头孢哌酮舒巴坦、美罗培南抗感染，继续丙戊酸钠片0.5g q12h、左乙拉西坦片0.5g bid口服抗癫痫治疗。

患者10月20日转入我院后给予头孢哌酮舒巴坦抗感染，继续丙戊酸钠片0.5g q12h、左乙拉西坦片0.5g bid口服抗癫痫治疗。患者肺部感染考虑吸入，时有抽搐，癫痫控制不佳。经药师查询其既往用药后，认为该患者可能因外院使用美罗培南引起丙戊酸血药浓度降低，建议查丙戊酸血药浓度。10月21日予查丙戊酸血药浓度为10.20mg/L，医嘱予增加丙戊酸钠剂量从0.5g q12h加量为0.5g q8h。10月25日复查丙戊酸钠血药浓度为31.20 mg/L，药师建议继续观察并复查丙戊酸血药浓度，必要时可给予咪达唑仑控制癫痫。10月26日-27日患者抽搐逐渐减少，10月28日复查丙戊酸钠血药浓度为58.50 mg/L。

11月4日患者肺部感染好转，癫痫控制可，转外院继续康复治疗。出院带药丙戊酸钠片0.5g q8h口服，左乙拉西坦片0.5g bid 口服。出院用药教育嘱规律服

药，一周后复查丙戊酸钠血药浓度，有癫痫发作不能缓解及时来院就诊。

丙戊酸钠本身会与很多药物发生相互作用，比如可抑制苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、氯硝西泮的代谢，易使其中毒；与卡马西平合用，由于肝酶的诱导而致药物代谢加速，可使丙戊酸钠的血药浓度和半衰期降低。丙戊酸钠的有效药物浓度在50-100mg/L，低于有效浓度则会增加病人癫痫的发作率。Haroutiunian 等回顾性的评价了最近24个月36例住院患者合用美罗培南显著降低丙戊酸钠的血药浓度，一般发生在合用药后的24 h，由于丙戊酸钠的抗癫痫活性与丙戊酸钠的血浆浓度相关，因此建议临床避免合用[3]。尽管人们逐渐认识到碳青霉烯类抗生素与丙戊酸钠之间存在的严重药物相互作用，但在临床上仍常可能遇到美罗培南与丙戊酸钠合用的情况。

1.美罗培南与丙戊酸钠药物相互作用的特点

据实验统计，使用美罗培南24小时内，丙戊酸血清浓度从50.8±4.5 mg/L下降到9.9±2.1mg/L，停用美罗培南7天后丙戊酸浓度才逐渐上升，14天内达到有效治疗浓度[3]。但也有几天内或者2周外恢复到正常浓度的报道[4-5]。

2.美罗培南与丙戊酸钠药物相互作用的机制

丙戊酸主要在肝脏中通过葡萄苷酸化(70％)以及其他途径形成葡萄苷酸化

的丙戊酸(VPA-G)。通过葡萄苷酸化后的VPA-G转运到胆汁(45-55％)通过肠道微生物分解代谢，其余VPA-G在肝中水解成丙戊酸，增加其血药浓度。

(1)美罗培南影响丙戊酸钠的吸收

Torii等认为碳青霉烯类抗生素抑制了丙戊酸在肠道的吸收[6]，所以导致丙戊酸口服后浓度降低，但Haroutiunian等的最新研究结果发现，美罗培南对不同剂型、不同剂量的丙戊酸均造成了影响[3]。

(2)美罗培南影响丙戊酸钠的代谢与排泄

从丙戊酸在体内药动学来看，首先排除了蛋白结合的问题。丙戊酸蛋白结合率远高于美罗培南，所以不存在蛋白结合的问题。其次，在血清中丙戊酸浓度迅速的下降不符合酶诱导作用的影响，这种作用通常需要服药后数天，苯妥英钠和苯巴比妥是一种已知高效的酶诱导剂，与丙戊酸联合用约会降低血清丙戊酸约物浓度。但是，使用美罗培南后丙戊酸血药浓度会立即显著下降，无论从时间和下降的程度来讲都远大于酶诱导剂的作用。

Yamamura等[7]通过猴子和大鼠的实验发现，美罗培南增强了葡萄苷酸化能力，由于葡萄苷酸化是丙戊酸代谢的主要途径，增强了葡萄苷酸化就降低了体内

游离丙戊酸的浓度，同时在实验中还发现了美罗培南可降低VPA-G的水解作用，使之无法在肝脏重新生成有效的丙戊酸，导致绝大部分丙戊酸都通过肠道微生物迅速分解。所以美罗培南的抑制是双重机制，既增加了丙戊酸的体内清除率又阻止了VPA-G水解成丙戊酸。

(3)美罗培南影响丙戊酸钠的分布

Kumiko等通过实验认为，碳青霉烯类抗生素增加了丙戊酸在红细胞膜上的分布，从而降低了血清丙戊酸的浓度[8]。

3.美罗培南与丙戊酸钠相互作用的处理

当出现丙戊酸钠浓度过低时，De Turck认为过低的丙戊酸钠浓度无法控制病人的癫痫发作，所以不管病人是否发生癫痫，应马上更换其它抗癫痫药物[2]。Nacarkucuk等却认为在已知的这种情况下，很多患者的病情还是得到了控制，如果要更换抗癫痫药物，那至少需要2-4周才能达到体内药物稳态，这时候丙戊酸已经恢复到正常水平，所以不推荐更换抗癫痫药物[9]。

因此，在该患者入院时已发生丙戊酸钠血药浓度明显降低的情况下，药师并不建议患儿停用丙戊酸钠，而是在患儿癫痫无法控制的情况下酌情加用能够迅速发挥抗癫痫作用的药物，如咪达唑仑、苯巴比妥等。可以适当增加丙戊酸钠剂量，以加快丙戊酸血药浓度恢复到正常值，但这并不意味着可以通过增加丙戊酸钠剂量达到抵消美罗培南的相互作用。同时药师还建议每隔3-5天监测丙戊酸钠血药浓度，即使在丙戊酸血药浓度达到有效剂量后也应继续监测1-2周，及时调整丙戊酸钠给药剂量，以免发生丙戊酸血药浓度过高的情况。同时，合用多种抗癫痫药物的患儿需监测肝功能，以免发生加用抗癫痫药物后引起肝损等不良反应。

三.总结

美罗培南与丙戊酸钠的相互作用具有重要的临床意义，让临床医生对此药物相互作用有所重视是临床药师最重要的工作。在治疗方案中应尽量使用其它抗菌药物治疗，如果无法避免，应了解病人感染的程度和抗菌药物预计的使用疗程决定是否更换抗癫痫药物，同时积极开展丙戊酸药物浓度监测，保证患者的用药安全。

参考文献：

[1] Nagai K, Shimizu T, Togo A, et al. Decrease in serum levels of valproic acid during treatment with a new carbapenem, panipenem/betamipron[J]. Antimicrob Chemotber. 1997,39(2):295-6. [2] De Turck, DiItoer MW, CorneliS PJ, et al. Lowering of plasma valproic acid concentrations during concomitant therapy with meropenem and amikacin[J]. Antimicrob Chemother. 1998,42(4):563-4.

[3] Haroutiunian S, Ratz Y, Rabinovich B, et al . Valproic acid plasma concentration decreases in a dose-independent manner following administration of meropenem: a retrospective study[J] . J Clin Pharm acol. 2009, 49(11) : 1363-9.

[4] Clause D, Decleire PY, Vanbinst R et al. Pharmacokinetic interaction between valproic acid