自组装抗肿瘤多肽的设计合成、表征和作用机制研究
生物活性多肽合成及其在肿瘤治疗中的作用
生物活性多肽合成及其在肿瘤治疗中的作用随着现代生物技术的发展，越来越多的研究者开始关注一种新型的抗肿瘤治疗方法——生物活性多肽治疗。
与传统的放化疗相比，生物活性多肽治疗具有分子靶向性强、作用时间长、副作用小等优势，因此备受关注。
但是，要进行成功的生物活性多肽治疗，关键在于多肽的合成。
因此，本文将就生物活性多肽的合成技术及其在肿瘤治疗中的作用进行论述。
一、生物活性多肽的合成技术生物活性多肽是指由多个氨基酸残基组成的具有生物学活性的化合物。
从结构上来看，多肽与蛋白质非常类似，都是由氨基酸残基组成的长链分子。
但是，它们的长度不同：通常来说，蛋白质的长度在100个以上，而多肽的长度则在100个以下。
生物活性多肽的合成技术通常分为化学合成和生物合成两种方法。
化学合成主要是通过有机合成的方法，将不同的氨基酸残基逐一连接而成。
这种方法的优点是操作简便、合成速度快、纯度高，但是，存在合成规模较小、费用较高等缺点。
生物合成则是利用微生物、真核细胞等生物体内生产多肽的机制，通过改变DNA序列的方法，让细胞产生所需的多肽。
这种方法的优点是合成规模较大，可以满足大规模生产需求，同时还可以提高多肽的生物活性与稳定性。
二、生物活性多肽在肿瘤治疗中的作用生物活性多肽在肿瘤治疗中的作用主要表现在以下几个方面：1. 靶向肿瘤细胞生物活性多肽可以与肿瘤细胞上的特定受体结合，进而调控肿瘤细胞的生长和分化。
这种作用主要是基于生物活性多肽与受体之间的亲和力和特异性。
通过合理地设计多肽序列，可以让多肽与癌细胞中的特定受体发生结合，从而实现对癌细胞的靶向作用。
2. 抑制肿瘤细胞增殖生物活性多肽可以通过多种途径抑制肿瘤细胞的增殖，例如抑制细胞生长、诱导细胞凋亡、阻断细胞周期等。
同时，还可以通过抑制血管生成、降低细胞能量代谢等方式对癌细胞发挥作用。
这些作用的发挥机制复杂，但是可以概括为生物活性多肽可以影响癌细胞内部的生物化学过程，从而影响癌细胞的生长、分化和转移。
抗肿瘤多肽研究进展
抗肿瘤多肽研究进展刘娟娟;李丹阳;孙正阳;孟浩毅;金媛媛;杨兆勇【摘要】恶性肿瘤是目前严重威胁人类生命健康的疾病之一.众多抗肿瘤药物中,多肽类药物以其分子量小、靶向性强、活性高、毒性弱、易于穿膜吸收等特点,在抗肿瘤实验研究及临床治疗中得到广泛关注和应用.本文从多肽药物的不同来源、不同抗肿瘤机制入手,分别对各类抗肿瘤多肽、结构改造及生物活性等方面研究做一综述,为多肽抗肿瘤药物研发提供新的思路.【期刊名称】《济宁医学院学报》【年(卷),期】2017(040)004【总页数】5页(P240-244)【关键词】抗肿瘤;多肽;作用机制;结构改造【作者】刘娟娟;李丹阳;孙正阳;孟浩毅;金媛媛;杨兆勇【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院,医药生物技术研究所,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院,医药生物技术研究所,北京 100050;华北理工大学基础医学院,唐山 063000;华北理工大学基础医学院,唐山 063000;中国医学科学院北京协和医学院,医药生物技术研究所,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院,医药生物技术研究所,北京 100050【正文语种】中文【中图分类】R73杨兆勇，研究员，博士生导师。
2007年于中国医学科学院医药生物技术研究所获博士学位；2008年2月至2011年5月于美国肯塔基大学药学院进行博士后研究；2011年以“教育部引进人才”身份到医药生物技术研究所微生物代谢工程室开展工作。
主要研究领域集中在：I鉴定天然产物生物合成途径中催化机制新颖的酶，结合理论计算，阐述催化机制；Ⅱ 解析关键药物靶点的空间结构，结合计算机辅助设计，服务于药物先导物的筛选和理性设计；III天然来源小分子肽类物质的活性及成药性研究。
先后承担参与国家自然科学基金面上项目、中美(NSFC-NIH)组织间合作项目及多项国家科技重大专项。
近年申请发明专利9项，获得授权1项，以通信作者或第一作者身份发表SCI论文13篇，最高影响因子15.808，影响因子总计58.367。
生物多肽分子的折叠与自组装过程研究
生物多肽分子的折叠与自组装过程研究生物多肽是由氨基酸单元组成的聚合物，是生命体中不可或缺的重要分子。
除了构成蛋白质这种线性的构造体之外，生物多肽还是许多生物学重要过程的执行者和调节器。
因此，探究生物多肽折叠与自组装过程的机制，对于了解生命现象、理解生物体的结构和功能以及研发生物医学材料具有重要的科学意义和应用前景。
一、生物多肽折叠机理生物多肽的折叠机理是指其在生命体内或人工条件下变成具有特定三维结构的过程。
折叠使得生物多肽能够发挥具体的生物学功能，如催化酶反应、携带物质、传递信息等。
而生物多肽的折叠过程也是一种信息转移、能量转换和互作的过程。
其折叠机理的探究可以帮助人们了解蛋白质的三维结构及其对生命过程的影响，进而构建针对蛋白质相关疾病的研究和治疗方法。
当前，关于生物多肽折叠机理的研究主要依托于理论、仿真、实验等方法手段。
在理论方面，物理学、工程学、计算机科学、化学等学科组成的跨学科领域“蛋白质科学”致力于描绘蛋白质的结构和性质。
其主要手段是基于理论计算和分子模拟方法研究蛋白质溶液的物理性质和动力学行为，探究蛋白质折叠和聚集的机制。
常用的方法包括分子力学、量子化学、分子动力学模拟、Monte Carlo模拟、离散化模型等，其中分子动力学模拟被广泛应用于研究生物多肽分子的折叠机理。
二、生物多肽自组装过程生物多肽自组装是基于生物多肽的某些特定性质，通过一定条件的调控和刺激，使生物多肽分子自主组装成为具有特定形态的超分子结构。
生物多肽自组装结构广泛存在于生物体内外，如细胞膜、细胞骨架、DNA包裹、蛋白质酶、激素、免疫球蛋白等。
生物多肽自组装的研究不仅有助于揭示蛋白质分子在生命体内的储能转换、机械传送、信号传导和修复维护等生命过程中的作用机制。
而且可以用于结构材料领域的研究，如用生物多肽纳米纤维作为基底，制作功能性基材和纳米器件等。
在生物多肽自组装的研究方面，通常使用的方法是生物技术、化学合成、纳米技术等多种手段。
抗肿瘤多肽及其应用[发明专利]
![抗肿瘤多肽及其应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/859f92205fbfc77da369b15c.png)
专利名称：抗肿瘤多肽及其应用
专利类型：发明专利
发明人：陈钧辉,张冬梅,王新昌,李俊,李强申请号：CN03158296.6
申请日：20030923
公开号：CN1526725A
公开日：
20040908
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于生物化学中的多肽药物技术领域。
我们人工合成了一种具有抗肿瘤作用的多肽，定名为ND100。
ND100是由1Ala、1Glu、1Gly、1Leu、2Pro、1Thr、1Tyr组成的八肽，分子量为846.9，可应用ND100来治疗肿瘤。
ND100具有抗肿瘤作用，对人7721肝癌细胞和人MKN 胃癌细胞的生长和增殖有明显的抑制作用，且有剂效关系。
ND100还对小鼠S180肉瘤、H22肝癌和Lewis肺癌的生长有明显的抑制作用，并有剂效关系。
静脉注射时，ND100对S180肉瘤、H22肝癌和Lewis肺癌抑制的有效剂量为2.5mg/kg，当使用高剂量时(15mg/kg)，抑瘤率均达到70％以上。
ND100可作为在制备抗肿瘤药中的应用。
申请人：南京大学
地址：210093 江苏省南京市汉口路22号
国籍：CN
代理机构：南京知识律师事务所
代理人：胡锡瑜
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中华草龟生物活性肽的制备及其体内外抗肿瘤作用研究
中华草龟生物活性肽的制备及其体内外抗肿瘤作用研究癌症(亦称恶性肿痛)是一种在全球范围内产生严重不良影响的疾病,每年造成数百万人死亡。
目前为止,人类尚无治愈癌症的有效方法。
寻找新型、高效和低毒的抗癌药物仍是当前面临的一项重大课题。
生物活性多肽是一类由多个氨基酸通过肽键相连形成的化合物,具有调节人体多种生理功能如抗肿痛、提高免疫、抗病毒和降血压等作用。
而且肽类物质的结构类型十分丰富,有巨大的药物活性筛选潜力。
本文以珍贵传统中药材中华草龟肌肉蛋白为原料,以可控酶解技术为手段制备具有抗肿痛生物活性的多肽化合物。
首先比较蛋白酶解法与微生物发酵法制备活性多肽的优缺点,酶解法所用蛋白酶为复合蛋白酶、胰蛋白酶和木瓜蛋白酶,发酵法所用菌种为枯草芽孢杆菌。
酶解或发酵参数包括pH值、温度、时间、加酶量以及接种量等因素。
酶解法所得多肽产物活性高于发酵法,且具有操作简单,容易实现规模化生产等优势,最终选择了蛋白酶解法制备活性多肽。
通过单因素和正交实验优化,实验最终选用了木瓜蛋白酶酶解龟肉蛋白制取活性肽的酶解工艺条件为：酶解时间8h,pH7.5,温度60℃,加酶量0.5%,液料比3mL/g。
以人乳腺癌细胞株MCF-7为实验对象,采用MTT法考察活性肽的抗肿瘤生物活性。
采用超滤分级(截留分子量为10 KDa)和sephadex G-75、sephadex G-50、sephadex LH-60柱层析法对酶解产物进行分离纯化,最终得到一个活性较高的组分TP-1,具有明显的药物浓度依赖性和时间梯度依赖性,其IC50值约为2.5 mg/mL,且该组分对正常成纤维细胞L929毒性极小。
RP-HPLC谱图表明,该组分主成分单一,纯度较高。
通过红外吸收、紫外扫描和圆二色谱等方法对其理化性质进行表征,证明该组分符合多肽类物质一般特点,且分子内含有一定量的p-转角和无规卷曲等二级构象,该组分的生物活性极有可能与这些二级结构有直接关系。
最后经LC-MS/MS分析测得该组分(TP-1)中主成分多肽分子量约为 8 KDa,其氨基酸序列为QYSTKEDKYEEEIKLLTDKLKEAETRAEFAERSVAKLEKTIDDLEENLASA KEENVGIHQVLDQTLLELNNL,在NCBI中的登录号为K7FRA9。
多肽自组装结构的设计及应用
多肽自组装结构的设计及应用多肽自组装是指由多肽分子自发地通过非共价相互作用力（如氢键、π-π叠合、疏水相互作用等）形成具有一定空间结构和功能的超分子自组装结构。
相比于传统材料，多肽自组装材料具有独特的低维度结构、高稳定性、可编程性和多功能性，因而具有广泛的应用前景。
本文将介绍多肽自组装结构的设计及在材料科学、生物医学等领域的应用。
一、多肽自组装结构的设计多肽是一类天然具有高度结构可控性的生物大分子，由氨基酸分子组成。
与其他聚合物材料相比，多肽具有组成结构任意性、多样性、施加外界刺激（如光、温度、离子等）响应度高等优势，这使得多肽成为自组装材料的理想平台。
多肽自组装材料是由多肽分子自行组装而成的一种新型超分子材料。
多肽自组装材料具有微米尺度的空间尺度，因此具有许多独特的物理和化学特性。
而多肽自组装结构的形态、稳定性、功能等均取决于多肽的序列、长度、氨基酸残基、链端修饰等因素。
因此，多肽自组装材料的设计是实现其应用的关键。
多肽自组装结构的设计中，最常用的手段是通过改变多肽分子间的非共价相互作用力以及多肽的分子结构，从而调控其自组装形态和稳定性。
比如，增加多肽分子内部的氢键、π-π叠合等相互作用，可以促进多肽自组装结构的形成；更换氨基酸残基或对多肽链端进行化学修饰，也可以调制多肽自组装行为。
此外，基于多肽在生命科学中的重要作用，近年来，基因工程技术已经成为了多肽自组装结构的一个设计重点。
通过基因重组技术，可以设计与生物体内天然蛋白类似的多肽，从而获得具有更复杂结构和多功能性的多肽自组装材料。
二、多肽自组装材料的应用多肽自组装材料具有广泛的应用前景，主要涉及材料科学、生物医学、生物传感器等研究领域。
1. 材料科学多肽自组装材料在材料科学中的应用主要包括纳米材料合成、模板制备、荧光探针等。
在这些应用中，多肽自组装材料可作为模板、催化剂、荧光标记物等作用。
比如，多肽自组装纳米材料具有巨大的比表面积和特殊的表面沟道结构，因此可以用作高效的催化剂，在化学反应、光电子学等领域有广泛的应用。
一种抗肿瘤多肽及其制备方法与用途[发明专利]
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专利名称：一种抗肿瘤多肽及其制备方法与用途专利类型：发明专利
发明人：屠志刚,刘晗青
申请号：CN202010762683.X
申请日：20200731
公开号：CN111825749B
公开日：
20220311
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于生物技术领域，具体涉及一种抗肿瘤多肽及其制备方法与用途。
本发明将CLDN18.2的胞外片段的目的基因导入原核表达载体，经诱导后带有载体标签的重组蛋白大量表达。
经纯化后，得到较纯的重组蛋白(His)6‑CLDN18.2。
随机十二肽噬菌体文库中的噬菌体与之结合，经过淘选，富集得到具有高亲和力的噬菌体。
将淘选到的单克隆噬菌体扩增提取后进行测序，筛选出现频率最高的多肽。
本发明所提供的抗肿瘤多肽具有显著的抗肿瘤活性，没有急性或慢性毒性作用。
本发明所提供的多肽序列较短，在体内容易运输；整个多肽生产过程耗时短、成本低、操作易行，易于实现规模化生产，具有广阔的临床应用价值和前景。
申请人：江苏莱森生物科技研究院有限公司
地址：212004 江苏省镇江市京口区新区丁卯经十五路99号30幢
国籍：CN
代理机构：南京智造力知识产权代理有限公司
代理人：陈佳佳
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抗肿瘤小分子多肽的研究进展
抗肿瘤小分子多肽的研究进展
张冉;劳兴珍;郑珩
【期刊名称】《氨基酸和生物资源》
【年(卷),期】2012(34)4
【摘要】抗肿瘤小分子多肽具有分子量小、低毒性、高活性、易于穿透肿瘤细胞等特点,一些抗肿瘤小分子多肽已进入临床研究,成为肿瘤药物研发的新热点。
本文从抗肿瘤小分子多肽的不同来源途径、结构改造及生物活性等方面,对其近年来的研究进展作简要概述。
【总页数】5页(P42-46)
【关键词】抗肿瘤;小分子多肽;噬菌体肽库;化学合成肽库
【作者】张冉;劳兴珍;郑珩
【作者单位】中国药科大学生命科学与技术学院
【正文语种】中文
【中图分类】R93
【相关文献】
1.蝮蛇毒小分子多肽的分离、纯化及其抗肿瘤作用研究 [J], 张及禄;文慧民;孙德军
2.小分子多肽抗肿瘤作用的研究进展 [J], 陆融;王卓;姚智
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4.抗肿瘤小分子多肽的来源及抗肿瘤机制 [J], 马丽;蔡在龙;毛积芳
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多肽药物的合成与抗肿瘤作用机制
多肽药物的合成与抗肿瘤作用机制随着医学技术的不断发展，多肽药物在医学领域中扮演着越来越重要的角色，展现出了其独特的优势。
多肽是由两个或更多的氨基酸通过肽键连接而成的短链生物分子。
与传统的小分子化合物药物相比，多肽药物具有更高的选择性、亲和力和生物活性，可通过特异性肽配体选择性结合靶分子，发挥更加准确的药理作用。
采用化学合成和重组DNA技术等方法可以制备出各种多肽药物，其中包括抗肿瘤药物。
本文将着重介绍多肽药物在抗肿瘤领域中的合成与作用机制。
一、多肽药物的合成方法（一）化学合成法多肽化学合成法是一种将重复的挂载和离散的酸响应机制结合起来的方法，这种方法可以生成高度纯净、结构精确的多肽药物。
化学法合成多肽的步骤通常包括脱保护、偶联、纯化和结构鉴定等步骤。
虽然化学合成的优点在于能够生成规模较大的产物，但是其中也存在许多的缺点，如繁琐、复杂、高成本、低产率和高污染比等等。
（二）重组DNA技术法重组DNA技术是一种通过重组DNA技术将多肽基因序列转化为真核细胞表达所需的DNA序列的方法。
一般通过PCR扩增、克隆、转化等步骤来实现重组DNA技术法。
重组DNA技术法与化学合成法相比，具有更为便捷、简单、快速和低成本的优点。
但是，其局限性在于其需要较长的多肽基因序列和更长的表达时间，具有免疫原性和生物毒性等。
二、多肽药物在抗肿瘤作用中的机制多肽药物通过活性结合到不同的靶点而显示出其抗肿瘤的作用。
具体涉及到的机制包括亲和、攻击和MM系数。
亲和性是指多肽与肿瘤细胞表面的特定成分之间的结合能力。
针对不同的靶点，多肽药物可以作用于不同的细胞膜受体，例如肿瘤细胞表面显示过量 HER2 受体，多肽药物将能够介入与 HER2 的相互作用，并促进其内部化。
攻击性是指多肽药物的毒性，即其能够干扰细胞内部的生化代谢通路，破坏肿瘤细胞的正常分裂生长。
多肽与生物大分子的相互作用能够降低生物大分子的稳定性，改变其结构，阻碍生物大分子的功能。
生物多肽材料的制备和表征
生物多肽材料的制备和表征随着生物技术的不断发展和应用，生物多肽材料逐渐成为一种重要的研究领域。
生物多肽材料的制备和表征涉及到许多方面，包括不同生物多肽的合成方法、材料的物理特性和化学特性等等。
在本文中，我们将讨论生物多肽材料的制备和表征方法，以及这些材料在生物医学和纳米技术等方面的应用。
生物多肽材料的制备生物多肽材料可以通过化学合成、酶催化、自组装等方法来制备。
其中最常用的是化学合成法。
化学合成法主要分为聚合法和固相合成法。
聚合法是将单体在特定条件下自由基聚合成高分子。
这种方法的优点是反应条件温和，反应速度快，适合多肽合成。
在聚合法中，控制高分子的肽键组成和序列是至关重要的。
有两种方法可以控制高分子的肽键组成和序列：一是合成肽现有功能组，如保护基、侧链保护基、官能基等；二是使暂时加入的原料肽键积累肽链，控制肽的长度和残基组成，然后通过脱保护等操作来构建目标肽。
固相合成法是将低分子量单体与载体连接合成短链前驱体并在载体上逐步合成多肽。
固相合成法可方便地合成长肽，包括合成蛋白和其他生物多肽。
固相合成法中的载体采用具有高吸附力和光密度的高负载聚合物，与其他多肽结构的亲和相对较小，使多肽吸附缓慢向主链方向迁移。
固定在聚合物上可通过水解或激光来分离。
除了化学合成法，还有一种常见方法是酶催化法。
这种方法是利用酶来催化单体之间的肽键形成，并将它们接成重复序列。
这种方法主要用于合成某些特定的、具有生物活性的多肽。
生物多肽材料的表征生物多肽材料的表征主要包括物理特性和化学特性。
物理特性包括形态学、光学、力学等方面。
化学特性包括羰基含量、氨基含量、肽键含量等方面。
形态学主要包括电子显微镜、原子力显微镜、透射电镜等技术。
电子显微镜可以观察到生物多肽材料的微观形貌，包括结构和形态。
原子力显微镜具有高分辨率和高信号。
它可以用来观察生物多肽材料的表面形貌和表面结构。
透射电镜主要用于观测液相中的纳米固体颗粒和生物材料。
光学包括紫外-可见吸收光谱、荧光光谱、圆二色光谱等技术。
多肽自组装材料的制备与应用前景展望
多肽自组装材料的制备与应用前景展望自组装材料是一种将分子或纳米材料通过非共价相互作用组装成有序结构的方法，具有独特的性质和广泛的应用前景。
多肽自组装材料作为一种重要的自组装材料，具有许多优势，如生物相容性、可调控性、生物功能性以及可持续性等，因此在生物医学、纳米技术和材料科学等领域具有巨大的应用前景。
本文将从多肽自组装材料的制备方法、研究进展与应用前景进行探讨。
一、多肽自组装材料的制备方法多肽是由氨基酸组成的生物大分子，具有丰富的结构和功能。
多肽自组装材料的制备方法可以通过调控多肽序列、溶液条件和外界刺激等来实现。
以下是几种常见的多肽自组装材料的制备方法。
1. 静电相互作用：多肽的氨基酸残基带有正电荷或负电荷，可以通过调节pH值来改变多肽的电荷状态，从而利用静电相互作用实现自组装。
例如，正电荷的多肽可以与负电荷的多肽形成稳定的自组装结构。
2. 氢键作用：多肽中氨基酸残基之间可以通过氢键相互作用来实现自组装。
氢键作用是一种弱相互作用力，但多肽的氢键相互作用可以积累到足够的数量，从而形成稳定的自组装结构。
3. 疏水效应：多肽中的某些氨基酸残基是疏水性的，他们通常趋向于互相挤出水分子而聚集在一起。
通过调节多肽的序列和疏水性氨基酸残基的数量，可以实现疏水效应引导的自组装。
这种自组装结构在药物传递和材料表面涂层方面具有重要应用。
二、多肽自组装材料的研究进展多肽自组装材料的研究进展主要体现在以下几个方面。
1. 结构调控：通过调节多肽的序列和溶液条件，可以控制多肽自组装材料的结构和性质。
例如，改变多肽序列中的亲疏水性氨基酸残基的比例可以调节自组装材料的疏水性和生物相容性。
2. 功能化改性：通过引入功能性基团或化学改性，可以赋予多肽自组装材料更多的功能。
例如，将多肽与药物分子结合，可以实现多肽自组装材料在药物传递方面的应用。
3. 多功能性：多肽自组装材料具有可调控性和多功能性。
通过将不同的多肽组装在一起，可以构建具有多种功能的自组装材料。
多肽作为抗肿瘤纳米药物中作用片段的研究进展
多肽作为抗肿瘤纳米药物中作用片段的研究进展*郭鑫昊禄秀娟潘杰万冬*(天津工业大学化学与化工学院天津300387)摘耍：近年来，由于多肽的体内降解能力强、代谢终产物无毒等优势，以及多肽类纳米药物的结构多样性，基于肽的抗肿瘤纳米材料逐渐成为生物医学、材料学等领域的研究热点，在抗癌领域中有着良好的应用前景.为了更好地对抗肿瘤纳米材料中多肽的功能进行概述，对常见的多肽嵌段进行了分类介绍，总结了目前国内外基于肽的抗癌纳米载体的研究进展及发展现状，同时也就多肽的作用机制和澎响因素进行了分析和探讨”关键词：多肽；药物传递；抗肿瘤；纳米材料中阖分类号：R文献标识码：AResearch Progress of Peptides as Action Fragments in Anti-tumor NanodrugsGuo Xinhao,Lu Xiujuan,Pan Jie,Wan Dong*(School of Chemistry and Chemical Engineering,Tiangong University,Tianjin,300387) Abstract:In recent years,peptide-based anti-tumor nanomaterials have attracted much attention in the f ields of b iomedicine and materials science because of t he strong degradation ability of i n vivo,the end p roducts of m etabolism are non-toxic of p eptides,and the structural diversity of peptide nanomedicines,have a good application prospect in the f ield of a nti-cancer.In order to better understand the J unction of p eptides in tumor nanomaterials,the classification of common peptide blocks were introduced,the research progress and development status of p eptide-based anticancer nanocarriers at home and abroad were summarized.Meanwhile,the response mechanism and influencing f actors ofpeptides were analyzed and discussed.Key words；peptides\drug delivery^anti-tumor^nanomaterials近年来，癌症已成为世界上导致人类死亡的重要原因，严重威胁人类生命健康，制约社会经济的发展。
抗肿瘤多肽药物的作用机制及研究进展_王淑静
的高效、靶向、特异的抗肿瘤作用。 1 促进肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤多肽
肿瘤的发生不但与细胞的异常增殖和分化有关，也与细 胞的凋亡异常有关。促进肿瘤细胞凋亡是目前药物最重要及 最普遍的抗肿瘤机制之一［2］。通过诱导肿瘤细胞凋亡而实现 抗肿瘤作用的多肽来源多种多样，最常见的有从动植物、微生 物中提取的多肽、生物及化学合成方法得到的多肽［3］。 1．1 提取分离获得的促凋亡抗肿瘤多肽 海洋生物是抗肿 瘤多 肽 的 重 要 来 源，目 前 已 分 离 出 300 多 种 环 肽 类 化 合 物［4］。膜海鞘素类环状缩肽是从加勒比海的被囊动物 Trididemnum solchrm 中分离出来一组多肽化合物，经研究证实 其具有细胞毒活性，尤其是膜海鞘素 B（ didemnin B） 的体内
中并不是所有突变基因都能导致其抗原性，因此提取并筛选 突变抗原成为研究者们的首要工作［17］。由于人类肿瘤蕴含 了大量体细胞突变，如果一种多肽存在组织相容性复合体基 因Ⅰ（ MHCⅠ） 突变，就会被当做外来抗原而产生免疫反应。 最近研究表明，突变肽可以成为 T 细胞表位，然而这种突变 被描述的非常少，因为突变表位的筛选非常困难，需要识别 抗原库并进行外显子测序［18］。Mahesh 等［19］ 将全外显子组 序列分析技术与质谱技术联合使用，来识别两种广泛应用的 小鼠肿瘤模型中的抗原决定簇。首先利用免疫沉淀反应将 小鼠结肠癌细胞（ MC－38） 和小鼠前列腺癌（ TＲAMP －C1） 肿 瘤细胞具有抗原性的多肽分离并提取，然后测量其 ＲNA 序 列，经比较分析，MC－38 中筛选出外显子突变的多肽 28 439 种，进一步分析其编码突变，预测出 1 290 种与 MHCⅠ相关 的突变肽，接着用 MS 鉴定，有 7 种多肽经光谱确认为存在 MHCⅠ基因。通过分析这 7 种多肽野生型和突变型基因的 IC50 值以及突变位点，预测出可在机体内引起 T 细胞免疫应 答的突变肽有 2 种： Ｒeps1 和 Adpgk。经过体内实验验证两 种多肽确实引起机体免疫应答，与对照组相比出现了脾脏中 CD8 显著增多的现象。另有研究者通过生物信息学电脑模 拟并分析所有错义突变基因，分析基因与 T 细胞表面抗体的 亲和度以初步筛选突变基因。 2．3 免疫增强多肽 免疫治疗的另一重点是增加免疫细 胞、免疫因子活性，提升免疫应答的强度，从而特异、迅速杀 伤肿瘤。目前肿 瘤 疫 苗 的 研 究 激 起 了 科 学 家 们 的 兴 趣［20］。 肿瘤特异性疫苗加上相应的免疫佐剂能显著提高肿瘤疫苗 的疗效。这种免疫佐剂即 Hp91，是从 HMGB1 的 B box 区提 取的短肽。具有免疫增强的作用。Diahnn 等［21］用多聚乳酸 纳米粒免疫刺激肽刺激内皮生长因子转基因模型鼠，发现肿 瘤疫苗加免疫佐剂加纳米剂型能够有效地预防和治疗小鼠 HEＲ－2 阳性乳腺癌［22］。 3 其他机制抗肿瘤多肽 3．1 诱发溶酶体去极化的抗肿瘤多肽 Bastiaan 等［23］从海 蛤蝓中提取分离了 Kahalalide F 环酯肽，体内外研究证实其 具有抗肿瘤作用，现已进入Ⅱ期临床。其抗癌机制与触发溶 酶体去极化而引起的细胞肿胀有关。Sewell 等［24］在研究中 进一步证明 ATP 耗竭在 KF 环酯肽抗癌机制中的核心地位。 3．2 抑制肿瘤血管生成的抗肿瘤多肽 海兔毒素 10（ dolastatin 10） 是从海洋软体动物海兔中分离得到的一种抗肿瘤线 性五肽，是一种天然毒性短肽［25］。研究发现，其能够显著降 低肿瘤血管高达 90%的血流量，其作用机制可能是抑制微管 聚合，促进微管解聚，从而影响肿瘤血管的微管功能，进一步 干扰肿瘤细胞的有丝分裂［26］。 3．3 抑制肿瘤细胞增殖抗肿瘤多肽 许多研究表明，从海 洋软体动物文蛤中可提取出多种多肽，并普遍具有抑制肿瘤 细胞增殖，激活超氧化物歧化酶、碱性磷酸酶的作用［27］。有 人经过一系列的分离纯化步骤从文蛤体液中提取到一种多 肽 Mere15，MTT 比 色 结 果 显 示 其 能 在 体 外 抑 制 肺 癌 细 胞 A549 增殖，IC50 值达到 34．90 μg·mL－ 。 1［28］
基于多肽分子的抗肿瘤药物开发
基于多肽分子的抗肿瘤药物开发肿瘤是一种极为复杂且难以治愈的疾病，近年来，针对肿瘤的药物研究成为了热点话题。
多肽分子由于其较短的分子链和与生物方面的亲和性而广泛用于治疗癌症，具有良好的抗肿瘤作用。
基于多肽分子的抗肿瘤药物开发成为一种备受瞩目的前沿领域，本文将详细介绍这一领域的发展现状和研究进展。
一、多肽分子的抗肿瘤作用机制多肽分子是由氨基酸构成的短链生物分子，其分子量相对较小。
多肽分子具有良好的水溶性、组织相容性和生物活性，这使得它们作为抗肿瘤药物开发的理想选择。
目前，多肽分子作为抗癌药物的研究已取得了一定的成果。
多肽分子抗肿瘤机制从肿瘤生长的各个环节入手，主要包括：1. 抑制肿瘤生长多肽分子具有抑制肿瘤生长的作用。
通常情况下，多肽分子能够针对肿瘤细胞表面的抗原进行结合，并通过抑制血管生成来抑制肿瘤的生长。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡多肽分子可以诱导肿瘤细胞凋亡，这一作用主要通过多肽分子与肿瘤细胞中的凋亡相关基因进行结合实现。
这些基因负责调节肿瘤细胞外部环境对细胞死亡的影响，因此多肽分子的结合会影响基因表达，最终导致细胞凋亡。
3. 激活免疫反应多肽分子可以通过激活免疫细胞来加强它们的活性，并使它们有效地消灭肿瘤细胞。
这种免疫反应通常由多肽分子与肿瘤细胞表面的抗原结合激活T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞等免疫细胞来实现。
二、基于多肽分子的抗肿瘤药物发展现状目前，基于多肽分子的抗肿瘤药物的开发正在全球范围内迅速发展。
这些药物通常是使用成簇抗原（cluster of differentiation）和相应原型肿瘤细胞的序列来定向开发的。
它们通过特异性识别和定向杀伤癌细胞而获得抗肿瘤效果。
相关的研究表明，多肽分子的抗肿瘤活性和靶向特异性与它们的序列、二级结构和空间构象有关。
因此，制备高效低毒多肽分子及其物理-化学性质控制是基于多肽分子的抗肿瘤药物开发的关键。
在基于多肽分子的抗肿瘤药物研究中，主要的研究方向包括：1. 新型多肽分子开发新型多肽分子的研究是基于多肽分子的抗肿瘤药物开发的先决条件。
多肽类化合物抗肿瘤作用机制的研究进展
多肽类化合物抗肿瘤作用机制的研究进展李悦; 高欢; 金芳; 张永凯【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)017【总页数】6页(P3486-3490,3496)【关键词】肿瘤; 多肽类化合物; 靶向作用【作者】李悦; 高欢; 金芳; 张永凯【作者单位】吉林大学第一医院药剂科长春130021【正文语种】中文【中图分类】R730.5; R917在全球范围内，恶性肿瘤的发病率和死亡率均较高，给人类生命健康造成了严重威胁[1]。
寻找安全有效的抗肿瘤药物是中国乃至世界医学界面临的难题。
手术切除联合放化疗是目前临床常用的治疗肿瘤方法，具有一定的治疗效果，但不良反应强且易复发[2]。
临床常用的抗肿瘤药物存在靶向性弱、不良反应强、易产生耐药性等缺点。
因此，筛选安全有效、选择性高、不良反应小的新型抗肿瘤药物成为研究重点。
多肽类物质是一类与动植物和微生物关系密切的肽类混合物，可作用于机体的细胞、神经、激素等，调节体内细胞、器官及系统的功能活动。
小分子多肽类化合物因靶向性强、安全性高、来源广泛等特点受到研究者的广泛关注[3]。
研究发现，小分子抗肿瘤多肽的种类较多，结构多样，其结构多样性决定了抗肿瘤途径及机制的多样性[4-5]。
多肽类化合物可直接或间接作用于肿瘤细胞，调控肿瘤细胞的生长和凋亡，抑制与肿瘤生长相关的物质或信号，促进与肿瘤凋亡相关的物质或信号[6-7]。
现对近年来多肽类化合物抗肿瘤作用机制的研究进展予以综述。
1 免疫功能调节作用机制肿瘤细胞由受物理、化学、基因、辐射等因素影响发生突变的体细胞转化而来，肿瘤细胞分泌的相关细胞因子可影响机体免疫系统对肿瘤细胞的识别及清除。
免疫功能调节可通过自身免疫系统对肿瘤细胞起作用，达到消除肿瘤细胞的目的[8]。
除手术治疗和放化疗外，免疫疗法作为一种生物治疗方法已成为临床肿瘤治疗的重要手段[9]。
研究发现，大豆蛋白肽可刺激免疫系统的活性、增强巨噬细胞的吞噬能力、提高淋巴细胞的增殖功能[10]。
肿瘤治疗中多肽药物的研究
肿瘤治疗中多肽药物的研究肿瘤是当前困扰人类健康的重大疾病之一，其高发和高致死率给社会带来了巨大的负担。
多年来，科学家们致力于研究和开发新型的药物，以期治疗这种疾病。
现在，多肽药物作为一种新型的抗肿瘤药物，已经成功地被引入临床实验，成为一种备受关注的前沿研究领域。
一、多肽药物的定义和分类多肽药物是由多肽链组成的化合物，是一种不含核苷酸、脂质和糖类的抗肿瘤药物。
多肽药物按照结构可以分为两种：一种是线性多肽，也称为寡肽。
另一种是环状多肽，也称为多肽环。
线性多肽是由一些氨基酸构成，没有环状结构，而多肽环则是由多个氨基酸挤压成环状结构。
目前，已经有数百种多肽药物被发现并用于治疗各种不同的疾病，包括肿瘤、心血管、神经系统、免疫系统和代谢紊乱。
二、多肽药物在肿瘤治疗中的作用多肽药物在肿瘤治疗中扮演着重要的角色，首先，多肽药物比传统的化学药物更具有选择性，因为多肽药物具有目标组织特异性，能够选择性地识别肿瘤细胞并在其中积累。
其次，多肽药物还能够渗透到肿瘤内部，并产生抑制肿瘤细胞生长和增殖的效果，从而达到治疗的目的。
此外，多肽药物还具有较少的毒副作用，不会影响人体健康。
三、多肽药物研究的现状1. 多肽药物的发现和研究多肽药物的研究一直是热门的前沿研究领域之一，其研究和发现过程十分复杂。
通常的研究方法是通过筛选和评估数千次不同于肿瘤细胞的多肽库，从中筛选出对目标肿瘤细胞具有高亲和力的多肽，这就是所谓的靶向多肽。
之后，这些多肽会进行进一步的生物活性和毒副作用的评估，以确保其安全和有效性。
最后，如果一切证明无误，这些多肽就进入临床试验和上市销售。
2. 多肽药物的应用领域多肽药物目前已经应用于许多不同的领域，尤其是在肿瘤治疗方面取得了显著的进展。
根据目标肿瘤细胞的不同，多肽药物可分为肿瘤血管生成抑制剂、肿瘤细胞成像剂、肿瘤细胞毒素以及免疫调节剂。
另外，在抗癌药物的联合应用中，多肽药物也是一种不可或缺的角色。
3. 多肽药物在临床治疗中的应用目前，多肽药物在肿瘤治疗中已经实现了显著的突破，在一些临床试验中已经表现出良好的疗效和安全性。
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自组装抗肿瘤多肽的设计合成、表征和作用机制研究
癌症是人类健康的一大杀手,具有难以治愈、致死率高等特点。
对于癌症的治疗,目前应用最广泛的小分子化疗药物往往具有溶解性不佳、细胞选择性差、毒副作用明显等缺点,且容易使细胞产生多重耐药性,进一步提高了肿瘤治疗的
难度。
因此,人们亟待研发出一类能够有效解决或避免上述问题的新型抗肿瘤药物。
抗肿瘤多肽是一类可以抑制肿瘤细胞生长或者杀死肿瘤细胞的多肽,主要来源于抗菌肽。
大多数抗肿瘤多肽都属于裂解肽,其作用位点在细胞膜上,它们不需进入细
胞内部即可裂解细胞膜杀死细胞,从而能够有效克服细胞的多重耐药性;同时,它的化学本质是多肽,具有生物活性高、生物相容性好、合成方法成熟等优点,因此,抗肿瘤多肽为肿瘤治疗提供了新的方案。
然而,抗肿瘤多肽也有许多缺点,如药效有待提高、作用机制不明确、稳定性差等,需要我们对其进行针对性地优化,以提升其应用潜力。
分子自组装行为广泛存在于自然环境和生命体系中,具有自组装能力的分子种类繁多,多肽是其中一个重要的组成部分。
多肽的自组装过程受多种非共价作用力的影响,且对环境条件的改变具有响应性,因此它们被视为一类“智能型”生物材料,在细胞培养、药物载体、组织工程等方向均显示出巨大的应用潜力。
自组装行为对抗肿瘤多肽性质和功能的改变也具有重要作用,它可以通过改变多肽的结构和电荷分布而对抗肿瘤多肽的环境响应性、细胞选择性、稳定性等方面产生影响,因而被视为抗肿瘤多肽的有效优化手段。
为了解决抗肿瘤多肽的应用问题,我们尝试从两方面对其进行改进。
一方面,我们对抗肿瘤多肽的细胞活性进行优化,并深入了解其作用机制,在提高其抗肿瘤活性的同时,对其结构与功能之间的关系进行分析总结,为高效抗肿瘤多肽的设计和发展提供有益的指导;另一方面,我们通过引入多肽自组装,针对性地解决抗肿瘤多肽的稳定性问题,同时进一步了解多肽的结构、活性和稳定性三者之间的关系,以期为无载体抗肿瘤多肽药物的设计和优化提供有效方案。
最后,我们利用多肽的自组装性质尝试构建一种环境响应性多肽水凝胶材料,拓展自组装多肽的应用方向。
在本论文中,我们采取生物化学、细胞生物学等方面的实验手段,对抗肿瘤多肽序列进行优化并深入了解了其细胞作用机制,并将自组装的思路引入了抗肿瘤多肽的优化设计和环境响应性生物材料的构建当中,主要取得了以下进展:1.新型抗肿瘤多肽的序列设计、优化及作用机制研究。
以多肽Maurioporin为模板设计并合成了一条抗肿瘤多肽ZXR-1(FKIGGFIKKLWRSKLA),通过将赖氨酸有目的地突变为丙氨酸,得到了亲疏水面界限更加分明的多肽ZXR-2 (FKIGGFIKKLWRSKLA),MTT结果显示突变后多肽整体抗肿瘤活性明显增强;通过激光共聚焦观察、Western Blot、流式细胞仪分析等手段对多肽的细胞作用机制进行表征,发现两条序列上高度相似的多肽在突变前后,细胞作用机制发生明显变化:ZXR-1能够进入细胞,破坏线粒体电位,最终诱导细胞凋亡,而ZXR-2则直接作用于细胞膜,裂解细胞。
我们分析,二者的作用机制差异一方面来源于两亲性和电荷分布的区别,另一方面,多肽序列中“异亮氨酸-亮氨酸”对(I3-L10,I7-L14)也对多肽的抗肿瘤活性和作用机制产生了一定影响。
这一氨基酸对的发现以及它对抗肿瘤多肽在活性和作用机制上的影响在前人的研究中鲜有报道,对ZXR-1和ZXR-2的结构功能
关系的分析能够为后续新型抗肿瘤多肽和多肽相关药物的设计及优化提供有益指导。
2.抗肿瘤多肽的自组装改造与结构功能研究。
将多肽自组装机制应用于抗肿瘤多肽的改造上,通过在无自组装能力的抗肿瘤裂解肽PTP-7(FLGALFKALSKLL)的氮端和碳端分别加入谷氨酸和天冬酰胺,成功构建了两条序列高度相似的自组装抗肿瘤多肽EN(ENFLGALFKALSKLL)和 NE (FLGALFKALSKLLNE)。
这一方法在改变多肽两亲模式和二级结构的同时,有效调控了多肽的自组装过程。
电镜结果显示,不同的两亲结构模式使二者形成了不同纳米结构,EN倾向于形成纳米纤维而NE倾向于形成胶束。
尽管二者都显示出了长效的抗肿瘤活性和稳定性,但微观形态对其抗肿瘤活性具有重要影响,它能够直接控制单分子聚集以及单分子从聚集体上解离的难易程度,进而能够调控抗肿瘤多肽的生物活性。
不同两亲模式的构建可以有效控制抗肿瘤多肽药物的细胞活性和稳定性,这一机制的引入可被应用于多种多肽药物的设计中,提高无载体多肽药物的稳定性和活性,为后续抗肿瘤多肽药物的设计和临床应用提供参考。
3.利用多肽自组装性质构建环境响应性水凝胶材料,拓展多肽自组装的应用方向。
以RTX序列(GGXGXDXUX)为模板设计合成了一条具有pH和钙离子双重响应性的多肽两亲分子,通过降低pH或者加入钙离子可以引发分子自组装,形成支撑性的多肽水凝胶。
从二级结构、微观形貌和宏观成胶行为等方面对其响应性进行表征,发现多肽的宏观成胶行为与β-折叠结构的形成和纳米纤维网络的出现有着直接联系。
同时,我们通过序列突变,确定了多肽中的天冬氨酸对分子的响应性具有关键作
用。
我们对多肽二级结构、微观形态、宏观行为之间关系的理解为后续利用自组装构建多重响应性多肽水凝胶提供了有益指导,拓展了多肽自组装的应用方向。