凝血功能障碍患者围术期血液管理PPT

抗凝血药物
抗凝血药物
间接作用
肝素和低分子肝素：通过“抗凝血酶” 香豆素类：华法林（抑制Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, Ⅹ合成）
直接作用
直接抑制Ⅱa：达比加群 直接抑制Ⅹa：利伐沙班、阿哌沙班
传统凝血“瀑布学说”
①
① ① ①
②③⑤
②③④
① 华法林 ② 肝素 ③ 低分子肝素 ④ 口服凝血酶直接抑制剂 ⑤ 口服Ⅹa直接抑制剂
华法林的抗凝效应主要通过PT和INR 判定 FFP （5 – 8 ml/kg）、rFVIIa和凝血酶原复合物
可迅速拮抗华法林的作用，静注VitK1 2.5 ~ 25mg 可在6 hr后拮抗华法林
新型的口服直接抗凝药
口服直接凝血酶抑制剂
达比加群
口服直接因子Xa抑制剂
利伐沙班 阿哌沙班
达比加群
血小板的作用机制
抗血小板药物的作用机制
Aspirin 的药理作用
不可逆地抑制血小板膜上的环氧合酶
抑制血小板中TXA2的合成与释放 抑制由于TXA2诱发的血小板聚集
口服吸收迅速完全，1 – 2小时血药浓度达到高峰， 血浆半衰期15 - 30min
对血小板环氧合酶的抑制是不可逆的，在血小板 的生存期内（7 ~ 10d），其功能始终处于抑制状 态，直至有新产生的血小板，才能够维持环氧合 酶功能正常
凝血功能障碍患者围 术期血液管理
凝血功能障碍病人的血液管理
凝血功能障碍
血液病
VW病 血友病 ……
获得性
手术前抗栓治疗 VitK缺乏 肝病 DIC
血液管理
术前评估和准备 自身输血 输血指征 血浆代用品 凝血功能维护 抗栓治疗 围术期床旁监测
2
抗栓治疗患者围术 期血液管理
复旦大学附属中山医院麻醉科 薛张纲
冠脉药物洗脱支架植入术后行非心脏外科手术，如果推迟手术的风险 大于支架内血栓形成的风险时，P2Y12可考虑在3个月后停用
放置DES，服用双抗病人术前决策
择期手术
等待DES放置> 12个月手术 出血风险小：服用双抗行非心脏手术 出血风险大：继续服用阿司匹林，停用波立
维5 – 7天。特殊类型手术，如神经外科、眼 底手术、前列腺手术和脊柱手术等停用阿司 匹林
低分子肝素（4000 ~ 6500 Da）
低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物， 也是依赖抗凝血酶（AT）的凝血酶抑制剂，通 过分子中特异的戊聚糖序列与抗凝血酶分子中赖 氨酸残基结合，加速抗凝血酶灭活凝血因子而产 生抗凝作用
低分子肝素
抗Xa增强，抗IIa作用弱，出血合并症减少， 常规使用无需监测 （ACT监测无法反应 LWMH的作用）
常范围后拔除硬膜外导管 至少拔管后60 min才可恢复肝素应用 避免同时使用其它抗凝药物
肝素的主要并发症
Heparin-induced thrombocytopenia, HIT
发生率：1.1% - 2.3% I 型：轻度血小板减少（很少低于100109/L）；
常常发生在治疗初期几天，继续使用则快速恢复 正常；患者通常没有症状，也无需治疗
IV
2.5 hours Renal 10 hours no/no
抗血小板药物的主要适应证：CAD, PVD, PCI, ACS, AMI
口服双重抗血小板药物的术前评估
病史、症状和体征为主 支架内血栓形成的风险
支架的类型 放置支架的时间
外科手术出血的风险
正确处理双抗的历史变迁
2002 – 2009年指南
TXA2
12
血小板在止血和凝血过程中的作用
血管损伤
血管内皮下成分暴露
血管收缩
5-HT, TXA2
血小板激活 黏附、释放、聚集
血小板止血栓（初步止血）
凝血系统激活 纤维蛋白形成
血凝块形成（加固止血）
传统凝血“瀑布学说”
Heparin, APTT
Warfarin, PT, INR
TT
INR
PT patie nt PTnormal
DES：365天双抗
2014年指南
DES：365天双抗，Urgent手术至少6个月
2016年ACC/AHA指南
DES：time sensitive手术至少90天（IIb）
冠脉支架植入术后服用双抗的病人，行外科手术且需要停用抗血小板 药物时，应继续阿司匹林治疗，并尽早恢复口服另一个P2Y12抑制剂
抗凝血药物
肝素、低分子肝素 双香豆素类：华法林 直接口服抗凝药：达比加群、利伐沙班等
纤维蛋白溶解药
链激酶、尿激酶、t-PA
止血和凝血
Hemostatic System
止血系统有四个主要的组成部分
1. 血管内皮 2. 血小板 3. 凝血系统 4. 纤溶系统
抗血小板药物作用机制
血小板致聚剂：ADP, TXA2
II 型：延迟发生的重度血小板减少，血小板技术 <100109/L，常常<50109/L；停用肝素后症状缓 解，重新使用肝素症状再发；发病机制被认为是 肝素和血小板第4因子结合，诱发IgG抗体的产生， 并产生两个后果①血小板被网状内皮系统所清除， ②血小板被激活，产生高凝状态和栓塞并发症
诊断II型肝素诱导血小板减少症的评分系统
Drug Aspirin
Site of action
COX-1, 2
Route
Oral
Plasma half-life
20 min
Metabolism
Stop before procedure
Prolongatio n of
PT/APTT
Hepatic 7 days no/no
Clopidogrel
处理此类患者应该谨慎 建议术前5 - 7天停药
目前临床常用的P2Y12抑制剂
药物
作用
是否可逆
起效
作用消失
血小板功 能抑制
氯吡格雷 prodrug 不可逆
慢
慢
部分
普拉格雷 prodrug 不可逆
快
慢
更来自百度文库全
替卡格雷 Direct
可逆
快
快
更完全
坎格雷罗 Direct
可逆
中等 非常快 更完全
抗血小板药物（预防支架内血栓形成）
刺激血管内皮细胞大量释放TFPI和其它抗凝物质 和血小板结合，抑血小板的聚集和释放
肝素的作用机制
肝素本身并无抗凝作用，必须借助于辅助因子抗凝 血酶（antithrombin, AT ）发挥抗凝作用
抗凝血酶本身是一个慢反应的弱抗凝剂，当和肝素 结合后立即变成了快反应的强抗凝剂
From David Royston ： Pharmacology and Physiology for Anesthesia, P 645
起效： 8 – 12 hrs
给药后 36 – 72 hr 作用达高峰
半衰期：48 hours 拮抗剂
Vitamin K 凝血酶原复合物（PCC） FFP rFVIIa
华法林（ Warfarin ）
抑制VitK环氧化物还原酶，导致VitK缺乏，抑 制 II，VII，IX，X因子的活化和C蛋白，S蛋白 的羧化（治疗剂量华法林使其减少30 ~50%）
肝素（ Unfractionated Heparin ）
药理（3,000 ~ 30,000 Da，平均15,000 daltons）
和抗凝血酶核心蛋白的丝氨酸残基特异地结合，使 抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，活性 中心与相关活化凝血因子作用，灭活血浆中的凝血 因子IIa（凝血酶）、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨 酸蛋白酶类，而产生抗凝作用
肝素的代谢和排泄
快速饱和相
巨噬细胞吞噬并降解肝素，直至受体饱和 这一理论解释了低剂量皮下注射肝素生物利用
度较低的原因
慢清除相
肾脏直接排除肝素
肝素的半衰期与剂量相关
25 U/kg 400 U/kg
t1/2 30 min t1/2 150 min
普通肝素
皮下注射肝素后至少6 hr可穿刺置管 置管后至少60 min才能使用静脉肝素 停用肝素2 – 4 hr，且ACT或aPTT达到正
放置DES，服用双抗病人术前决策
限期手术（推迟外科手术风险大）
出血风险小，则可以口服双抗下实施手术 出血风险大，则尽可能推迟手术至放置DES
后 > 6个月。至少应推迟至DES后 > 3个月 继续服用阿司匹林，停用波立维5 – 7天。特
殊类型手术，如神经外科、眼底手术、前列 腺手术和脊柱手术等停用阿司匹林
药物
平均分子量 抗Xa : 抗IIa
半衰期 min
生物利用度 %
肝素
15000
1
30 - 150 10 - 20
那曲肝素 4200 3.6 : 1 132 – 162 89
依诺肝素 3900 3.8 : 1 129 – 180 91
达肝素
5700 2.7 : 1 119 - 139 87
华法林（ Warfarin ）
病例1
76岁男性，患有右上肺癌 既往史
有高血压、冠心病史、COPD和糖尿病史 六个月前行PCI手术，目前口服波立维和阿
司匹林
外科准备行“胸腔镜辅助右上肺叶切除术” 应该如何处理波立维和阿司匹林？
病例2
女性，76岁，体重75kg。合并非瓣膜性心 房颤动、高血压，并且在6个月前发生脑 卒中，目前使用华法林，需要在椎管内麻 醉下择期行髋关节置换手术，肾功能正常。
请问：术前应如何处理华法林？
病例3
男性，70岁。患有非瓣膜性心房颤动、糖 尿病及高血压(CHA2DS2-VASc评分为3分)， 肾功能正常
口服达比加群 因结肠癌拟行结肠切除术 请问：该如何管理“达比加群”？
我们感兴趣的问题
麻醉科医师经常遇到病人正在口服哪些抗 栓药物？这些药物有哪些特性？
口服为前体药，在肝脏转化为达比加群 起效迅速，口服后2小时血药浓度达峰 肾功能正常时的半衰期约12 – 17 小时 按照固定剂量服用，无需进行监测 主要的消除途径：原型药物经肾排泄 达比加群是P-糖蛋白的底物。P-糖蛋白的诱
在体内不易被血浆蛋白等清除，作用时间长 使用方便，生物利用度高达90%（肝素10 -
30%） ，半衰期延长至2 – 4 hr
低分子肝素
伊诺肝素（克塞）：40 mg 那曲肝素（速碧林）：4100 u 达肝素（法安明）：5000 u 平均分子量 4500，分子量分布略有不同
肝素和常用低分子肝素的比较
如何评估病人围术期血栓栓塞的风险和外 科手术出血的风险？
如何决定是否需要停用“抗栓药物”和抗 栓药物停用的时机？
是否需要以及如何“桥接抗栓”？ 紧急情况下如何逆转“抗栓”效果？
临床常用抗栓药的分类
抗血小板药物
阿司匹林 ADP 受体抑制药物（氯吡格雷……） GP IIb/IIIa抑制剂（t-PA……）
ISI
外源性和内源性凝血系统
外源性 内源性
纤溶过程和纤溶、抗纤溶药物
PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂；t-PA：组织纤溶酶原激活物
抗血小板药物
双重抗血小板药物常用于PCI后
冠脉药物支架
出血
栓塞
非心脏外科手术
术中、术后出血
不停药
高凝状态
停药
支架内血栓形成和心 脏缺血性并发症
Banerjee S, et al. J Am Coll Cardiol. 2017; 68(14): 1861-70
术前4h停用替 术后2h恢复使 罗非班，手术 用替罗非班i.v.
结果
心脏：支架内血栓形成，心肌缺血和心梗：NO 外科：需要重新手术探查的术后出血：NO 1例半结肠切除病人术后第7天（恢复波立维4天后）
大出血，输血4U，肠镜下放置夹子2枚，停阿司匹林 和波立维1天
Savonitto S, et al. Br J Anaesth 2010; 104: 285–91
ADP
Prasugrel
ADP
Tirofiban
GPⅡb/Ⅲa
Oral Oral IV
7 hours Hepatic 5-7 days
7 hours
Serum & Hepatic
7-10 days
2.0 hours Renal 10 hours
no/no no/no no/no
Eptifibatide GPⅡb/Ⅲa
是否需要“桥接”治疗？
皮下注射低分子肝素 无效，不合理 静脉注射短效GP IIb/IIIa拮抗剂
缺乏可靠的临床证据的支持 迄今仍然处于探索阶段
放置DES 限期非心脏手术
术前5天
1天后
口服阿司匹林 阿司匹林 阿司匹林 口服波立维 停波立维 替罗非班 i.v.
手术当天。术后恢复进食后 改为口服波立维和阿司匹林
氯吡格雷（Clopidogrel，Plavix，波立维）
前体药， 在肝脏经CYP450激活。 口服2h显效。首剂量300 mg，维 持剂量75 mg/天
不可逆的阻断ADP受体。3 – 7天 后达到稳定的血小板抑制水平 （约抑制40% - 60%）
抗血小板效能的检测：ADP诱导 的血小板聚集抑制率