羟乙基淀粉类血浆代用品的研究进展_李星霞

#综 述#

羟乙基淀粉类血浆代用品的研究进展

李星霞,余 奇,郭 澄

[摘 要] 羟乙基淀粉是一种新型血容量扩充剂,具有快速、强效的扩容效应,但同时会导致对凝血系统和肾功能的损害。为了减少其不良反应,研究人员通过优化其理化性质和溶媒性质,研发上市了许多新产品。本文通过参阅近期国内外的相关文献,对羟乙基淀粉的理化性质、药理作用、不良反应及新产品研发进展作一综述,为其临床应用及进一步研究提供参考。[关键词] 羟乙基淀粉;血浆代用品;理化性质;药物副反应报告系统;综述

[中图分类号] R 973.5 [文献标识码] A [文章编号] 1671-2838(2010)02-0138-04

Advance in research on hydroxyethyl starch:a kind of plasma substitute

L I Xing xia,YU Q i,G U O Cheng *(Department of Phar macy ,the Sixth Peo ple 's Ho spita l affiliated to Shanghai Jiaot ong U niv er sity ,Shang hai 200233,China)

[ABSTRAC T] H ydro xy ethyl star ch is a new plasma ex pander with quick and pow erful ex panding effect,but simult aneously it may int erfere with blood coag ulatio n and impair r enal function.T o r educe t he adverse drug r eactions,r esear cher s developed va rio us pro ducts by optimizing its physico chemical pr operties and solvent char act eristics.In this art icle,pro gr ess in r esear ch on physicochemical pro per ties,phar maco lo gical effects,adverse drug reactio ns and new pr oducts of hydrox y et hy l star ch are r ev iew ed fo r the pur po se o f pr ov iding some refer ence for its clinical use and fur ther study.

[KEY WORDS] hydrox y ethy l star ch;plasma subst itute;physico chemical pro per ty;adv erse drug reaction repor ting systems;r ev iew

[Pharm Car e R es,2010,10(2):138-141]

基金项目 吴孟超医学科技基金会容量治疗专项基金资助项目(No.P H -A 2008056)

作者简介 李星霞(女),硕士,药师.E -mail:chray san@

通讯作者:郭 澄,E -mail:g bo ss@

作者单位 200233上海,上海交通大学附属第六人民医院药剂科

羟乙基淀粉(hy dro xy ethyl starch,H ES)是近年较受关注的一类胶体性血容量扩充剂,具有快速、强效的扩容效应,主要用于大出血、大面积烧伤、重症监护或手术病人,用以扩充血容量,改善微循环。但由于该类产品对凝血系统和肾功能具有一定的副作用,限制了其临床应用。为了减小其副作用,人们不断优化其理化性质,开发了众多具有不同扩容效应的H ES 产品。本文主要对H ES 的理化性质、药理作用、不良反应及新产品研发进展等作一综述,为其临床应用及进一步研究提供参考。1 HES 的理化性质及分类

H ES 是由支链淀粉的葡萄糖环经羟乙基化形成的高分子复合物。天然支链淀粉易被内源性的A -淀粉酶快速水解而通过肾脏排泄,羟乙基化可以减缓这一过程,从而延长其在血管内的停留时间,维

持其扩容效应。

1.1 H ES 的理化性质 H ES 的理化性质与分子

质量、取代级和取代方式等密切相关。1.1.1 平均分子质量 H ES 是由分子质量不同的微粒组成的一种多分散性溶液。H ES 溶液输入人体后,低分子质量微粒迅速从肾脏排除,而中/高分子质量微粒不断被细胞内和血管内的淀粉酶水解为较小的分子,使得循环内H ES 的分子质量分布范围很快变小,体内平均分子质量很快低于输入溶液的平均分子质量。淀粉酶的这种水解作用在一定时间内保持了血管内H ES 分子的数目,保证了其扩容效应的维持时间。因此,中/高分子质量H ES 溶液的扩容效果优于低分子质量H ES 溶液。1.1.2 取代级和取代方式 取代级是指葡萄糖环羟乙基化的程度,即总羟乙基数与总糖基数的比值,用平均每克分子的取代级表示,取代级越高,被A -淀粉酶降解的数量就越少。取代级反映了H ES 抵抗淀粉酶水解的能力,而C2位羟乙基基团的取代使H ES 对淀粉酶的抵抗力最强,因此分子质量相同的H ES 溶液,取代级越高、C2/C6比率越大,则其在血管内停留时间越长,消除半衰期越长,相应地也越容易在体内蓄积,凝血系统和肾脏的不良反应发生率也越高。H ES 的降解速度主要取决于取代级,其次为C2/C6比率。

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1.1.3体内分子质量体内分子质量是H ES重要的药动学参数,决定其治疗效果和副作用。体内分子质量与H ES的体外分子质量、取代级、C2/C6比率相关,这三个参数值越大,体内分子质量越大。最佳的H ES溶液体内分子质量接近肾阈值(50~ 60ku),既能保证充分适度的扩容效应,又能较快地代谢和排泄,在血浆和组织积聚较少,对凝血系统影响较小[1,2]。

1.2分类各种H ES产品可分别依据浓度、平均分子质量、取代级和C2/C6比率分类[3,4]。(1)依据浓度分为低膨胀压H ES(3%)、等膨胀压H ES (6%)和高膨胀压H ES(10%);(2)依据平均分子质量分为低分子质量H ES(40~70ku)、中分子质量H ES(130~260ku)和高分子质量H ES (>450ku);(3)依据取代级分为低取代级H ES (014/0142)、中取代级H ES(0.5)和高取代级H ES (0162~0175);(4)依据C2/C6比率分为低C2/C6比率(<8)H ES和高C2/C6比率(>8)H ES。

2HES的药理作用

2.1改善血流动力学多项动物实验显示,H ES 能够快速、持续、可靠地纠正低血容量,保证体循环和微循环的灌注,维持器官氧供和正常功能,具有较强扩容效应,能显著改善血流动力学参数[5,6]。Ku-i tunen等[7]和Friedman等[8]分别对心脏手术病人和脓毒症病人进行扩容治疗,指出H ES200/0.5 (即平均分子质量200ku,取代级0.5)与清蛋白具有相似的扩容效应,而高膨胀压H ES溶液尤能增加病人的心脏指数、心输出量和氧气输送。Zo rko 等[9]研究报道,H ES溶液在蛛网膜下腔麻醉时能较长时间增加心输出量。

2.2改善血液流变学研究表明,各种胶体溶液由于血液稀释作用均能明显减小血液黏滞度,但低分子质量、低取代级H ES溶液对红细胞聚集和血浆黏滞度等血液流变学指标的改善作用优于高分子质量H ES溶液。Woessner等[10]研究发现,H ES 130/014能明显降低急性缺血性脑卒中病人的血液黏度。H offmann等[11]发现,H ES130/0.4能显著提高血压正常的内毒素血症病人的小静脉红细胞运行速率、壁切率和毛细血管后静脉血流速度,改善微循环。

2.3防止和堵塞毛细血管漏败血症、休克等疾病往往会导致毛细血管通透性增加,加重微循环灌注障碍,产生组织间隙水肿,甚至全身炎症反应和多器官功能障碍综合征(multiple org an dysfunction syndrome,M ODS)。而中分子质量H ES溶液具有独特的防止和堵塞毛细血管漏的效应,机制可能与其机械堵塞和抗炎作用相关。Feng等[12]比较H ES 130/0.4和琥珀酰明胶(商品名佳乐施)对脓毒症大鼠模型毛细血管渗漏的作用,发现两者均可明显减少毛细血管的渗漏,而H ES130/0.4还可以减少大鼠肺组织TNF-A、IL-1b、巨噬细胞炎性蛋白-2和细胞间黏附分子-1mRNA的表达,可以降低髓过氧化物酶的活性,减少中性粒细胞的浸润和NF-J B的活化等,提示H ES可能通过抗炎作用抑制毛细血管的渗漏。M atharu等[13]研究发现,H ES抑制中性粒细胞的趋化反应与减少黏附因子和趋化因子有关,从而可减少再灌注损伤。

3HES的不良反应

3.1影响凝血功能研究者们普遍认为H ES对凝血功能有损害作用,会增加术后出血的风险。目前认为其作用机制主要有以下几种。(1)血液中的H ES大分子可以结合血管假性血友病因子/凝血因子Ø(von Willebrand facto r/factorØ,vWF/FØ)复合体,使其失活或加快消除,从而影响凝血功能;

(2)H ES可能减少血小板膜糖蛋白Òb/Óa(glyco-proteinÒb/Óa,GPÒb/Óa)受体的表达和活化,从而导致血小板功能下降,血凝块形成减慢;(3) H ES可能通过与血小板非特异性的结合,阻断配体与血小板表面受体的结合,或非特异性地改变GPÒb/Óa受体的构象,从而抑制血小板的功能;

(4)H ES的溶媒中缺少钙离子,使得钙离子依赖的血小板活化、聚集功能障碍,从而影响凝血。目前有关H ES对纤溶作用的影响仍有争议,有研究认为, H ES分子可参与血凝块的形成,可能促进纤维蛋白原转化为纤维素,从而形成易碎的血凝块[2,4]。

H ES对凝血功能的影响主要与其取代级和体内分子质量有关。H w ang等[14]对比研究低分子质量和高分子质量H ES溶液治疗35例脑血管痉挛病人时对凝血作用的影响,研究结果认为,高分子质量H ES溶液对凝血功能的影响明显大于低分子质量H ES溶液,凝血紊乱与H ES溶液的分子质量和剂量直接相关。H ES130/0.4(商品名万汶)的体内分子质量接近于理想的肾阈水平,具有较低的血浆和组织积聚作用,对血小板聚集、凝血作用和vWF/FØ复合体影响较小[1]。

3.2影响肾功能H ES由淀粉酶水解后主要经肾脏排泄。连续大剂量使用高浓度或高体内分子质量的H ES溶液,可产生高黏度尿,肾小管上皮细胞因

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