曲格列汀杂质--恒丰万达医药

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一种西格列汀中亚硝胺类杂质的制备方法

我很高兴能代表您撰写这篇关于“一种西格列汀中亚硝胺类杂质的制备方法”的文章。

在撰写这篇文章之前，我已经对这一主题进行了深入的研究和评估，并准备着手为您写一篇信息量丰富、全面深入的文章。

一种西格列汀中亚硝胺类杂质的制备方法1.背景介绍我准备先从主题的背景介绍开始，引入读者对这一主题的基本了解。

西格列汀是一种常用的药物，但其中亚硝胺类杂质可能对人体健康造成潜在威胁。

制备一种方法来有效去除或限制亚硝胺类杂质的存在至关重要。

2.西格列汀中亚硝胺类杂质的危害和影响在文章的第二部分，我将详细探讨亚硝胺类杂质对西格列汀药物品质和患者健康的潜在危害和影响。

这一部分将会涉及全面的研究成果和数据，以确保读者充分理解这一问题的严重性。

3.现有解决方式的不足为了更深入地探究这一问题，我准备详细分析当前常用的制备方法，揭示它们在去除亚硝胺类杂质方面存在的不足和局限性。

这一部分将引导读者理解为什么需要一种新的、更有效的制备方法。

4.新制备方法的原理和步骤紧我将着重介绍这种新制备方法的原理和具体操作步骤。

这部分将包括详细的化学反应方程式和实验操作流程，确保读者对该方法的操作和原理有清晰的理解。

5.新方法的优势和潜在应用价值接下来，我打算通过对这种新制备方法的优势和潜在应用价值进行分析，向读者展示其在应对亚硝胺类杂质问题上的独特地位和重要意义。

这一部分将包括实验数据和结果的引用，以提供更具说服力的论据。

6.个人观点和总结我将共享我个人对这一主题的观点和理解，并通过全文的回顾和总结来确保读者全面、深刻并灵活地理解这一主题。

以上每个部分都将详细展开，以确保文章的深度和广度兼具。

希望这篇文章能为您提供有价值的信息，并满足您的要求。

我将竭尽全力撰写出一篇高质量的文章，以拓宽您对这一主题的认识和理解。

背景介绍：西格列汀是一种常用的口服降糖药物，用于治疗2型糖尿病。

然而，西格列汀中存在的亚硝胺类杂质可能对人体健康造成潜在威胁。

亚硝胺类化合物是一类致癌的化学物质，它们可能会对身体内的DNA造成损害，增加患癌症的风险。

利格列汀杂质制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010278237.1(22)申请日 2020.04.10(71)申请人江苏海悦康医药科技有限公司地址 226100 江苏省南通市海门市临江镇洞庭湖路100号(72)发明人谢荣光　章建明　陈泽明　王峰峰　方从坤　姜春阳　谢军　李惠　(74)专利代理机构苏州言思嘉信专利代理事务所(普通合伙) 32385代理人刘巍(51)Int.Cl.C07D 473/04(2006.01)C07D 519/00(2006.01)(54)发明名称利格列汀杂质制备方法(57)摘要本发明属于药物化学技术领域，具体公开了利格列汀杂质制备方法，包括一种利格列汀杂质化合物A的制备方法和一种利格列汀杂质化合物B的制备方法；一种利格列汀杂质化合物A的制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅰ和碱在溶剂中高温搅拌反应，反应液过滤，滤液浓缩，经过硅胶过柱分离得到化合物A；一种利格列汀杂质化合物B的制备方法，包括以下步骤：化合物Ⅰ和甲醛在酸性水溶液中反应，反应液经过中和、萃取、浓缩、硅胶过柱分离得到化合物B，本发明的有益效果是，为利格列汀原料药及其制剂的杂质分析及研究提供了便利，进一步提高了利格列汀的生产和用药安全，适于我们生活的需要，满足了市场需求，提高了药物的活性，降低了毒副作用。

权利要求书2页说明书4页附图2页CN 111454266 A 2020.07.28C N 111454266A1.一种利格列汀杂质化合物A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：将化合物Ⅰ与碱放置在溶剂中进行高温搅拌反应；第二步：将第一步得到的反应液进行过滤；第三步：将第二步过滤后的滤液进行浓缩；第四步：浓缩后通过硅胶过柱分离得到目标产物化合物A。

2.根据权利要求1所述的一种利格列汀杂质化合物A的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇钠中的任一种。

瑞舒伐他汀Rosuvastatin全套杂质结构列表

瑞舒伐他汀钙相关杂质列表(现货)：深圳恒丰万达专业提供杂质对照品，标准品，快速优惠热线138****3301序列杂质简称相关杂质结构纯度1A 对接异构体-1RosuvastatinImpurity 23CAS No.N/A C29H40FN3O6S M.W.577.71R-097999.85%2Z-10对接异构体-2RosuvastatinImpurity 24CAS No.1378943-63-5C29H40FN3O6S M.W.577.71R-098099.74%3C 对接异构体-3RosuvastatinImpurity 25CAS No.N/A C29H40FN3O6S M.W.577.71R-098195.39%4E对接异构体（Z 式）-4(Z)-Rosuvastatin Impurity 15CAS No.1821422-50-7C29H40FN3O6S M.W.577.71R-097199.74%5Q对接光降解-1CAS No.N/A C29H40FN3O6S M.W.577.71R-099099.31%6P对接光降解-2CAS No.N/A C29H40FN3O6S M.W.577.71R-099299.69%7I丙酮加合物CAS No.N/A C32H46FN3O7S M.W.635.7998.23%8Z-12对接脱氟CAS No.N/AC29H41N3O6S M.W.559.72R-099399.46%9Z-16双键环氧脱丙酮叉CAS No.N/AC29H40FN3O7S M.W.593.7199.18%10B脱丙酮叉异构体-1ent-Rosuvastatin tert-Butyl Ester CAS No.615263-60-0C26H36FN3O6S M.W.537.65R-091899.90%11Z-11脱丙酮叉异构体-2(3S,5S)-Rosuvastatintert-Butyl Ester CAS No.2185805-16-5C26H36FN3O6S M.W.537.65R-097699.66%12D 脱丙酮叉异构体-3(3R,5R)-tert-ButylRosuvastatin (Rosuvastatin Impurity)CAS No.2162136-65-2C26H36FN3O6S M.W.537.65R-0911100%13F 脱丙酮叉异构体（Z 式）-4CAS No.1821422-51-8C26H36FN3O6S M.W.537.65R-099699.44%14S脱丙酮叉光降解-1CAS No.N/A C26H36FN3O6S M.W.537.65R-098999.61%15R脱丙酮叉光降解-2CAS No.N/A C26H36FN3O6S M.W.537.65R-099199.20%16J丙酮加合物脱丙酮叉Rosuvastatin EP Impurity A CAS No.1714147-49-5C29H42FN3O7S M.W.595.72R-099799.65%17Z-13无氟脱丙酮叉CAS No.N/AC26H37N3O6S M.W.519.65R-099599.17%18Z-255-甲氧基脱叉杂质RosuvastatinImpurity 42CAS No.N/A C27H38FN3O6S M.W.551.67R-0910098.80%19Z-263-甲氧基脱叉杂质RosuvastatinImpurity 47CAS No.N/A C27H38FN3O6S M.W.551.67R-0910598.65%203,5-二甲氧基脱叉杂质Rosuvastatin Impurity 44CAS No.N/A C28H40FN3O6S M.W.565.70R-0910698%21G钙盐异构体-1Rosuvastatin EP Impurity G Calcium Salt CAS No.1242184-42-4(free acid)C22H27FN3O6S.1/2Ca M.W.480.5420.0499.88%22Z-1钙盐异构体-2(3S,5S)Rosuvastatin Calcium Salt CAS No.1584149-34-7(free acid)C22H27FN3O6S.1/2Ca M.W.480.5420.04R-091598.15%23H钙盐异构体-3Rosuvastatin EP Impurity B Calcium Salt(3R,5R)-Rosuvastatin Calcium Salt CAS No.1422515-55-61094100-06-7(free acid)C22H27FN3O6S.1/2Ca M.W.480.5420.04R-091296.13%24V钙盐异构体（Z 式）-4Rosuvastatin Z-Isomer Calcium Salt CAS No.1444772-08-01445208-17-2(free acid)C22H27FN3O6S.1/2Ca M.W.480.5420.0499.51%25Z-245-甲氧基钠盐CAS No.N/AC23H29FN3NaO6S M.W.517.5599.50%26Z-273-甲氧基钠盐CAS No.N/AC23H29FN3NaO6S M.W.517.5596.83%27Z-293,5-二甲氧基钠盐CAS No.N/AC24H31FN3NaO6S M.W.531.5797.78%28U钙盐异构体光降解-5RosuvastatinImpurity 1Calcium Salt CAS No.854898-49-0854898-48-9(free acid)C22H27FN3O6S.1/2Ca M.W.480.5420.0499.75%29T 钙盐异构体光降解-6RosuvastatinImpurity 2Calcium Salt CAS No.854898-50-3854898-53-6(free base)C22H27FN3O6S.1/2Ca M.W.480.5420.0499.83%30Z-18钠盐异构体光降解-7(混合物)RosuvastatinImpurity 1Calcium SaltCAS No.N/A C22H27FN3O6S.1/2Ca M.W.480.5420.04R-093499.16%31Z-20钙盐异构体光降解-8Rosuvastatin Impurity CAS No.N/A C22H26FN3O6S M.W.479.5296.69%32Z-14钙盐无氟DesfluoroRosuvastatin Calcium Salt CAS No.N/A847849-66-5(acid)C22H28N3O6S.1/2Ca M.W.462.5420.04R-099499.78%33K 丙酮加合物钙盐Rosuvastatin EPImpurity A Calcium Salt CAS No.1714147-47-31715120-13-0(free acid)C25H33FN3O7S.1/2Ca M.W.538.6120.04R-092599.46%34M 内酯Rosuvastatin EPImpurity D CAS No.503610-43-3C22H26FN3O5S M.W.463.52R-09199.46%35N 内酯异构体CAS No.N/AC22H26FN3O5S M.W.463.5299.46%36内酯异构体CAS No.N/A C22H26FN3O5S M.W.463.5297%37Z-283-甲氧基内酯CAS No.N/AC23H28FN3O5S M.W.477.5598.97%38L5-氧代Rosuvastatin EP Impurity C freed acid CAS No.1620823-61-1(sodium salt)1422619-13-3(acid)C22H26FN3O6S M.W.479.5297.92%39Z-63-氧代3-Oxo Rosuvastatin Sodium Salt CAS No.1346606-28-71346747-49-6(acid)C22H25FN3O6S.Na M.W.478.5222.99R-091798.61%40O内酯脱水Rosuvastatin2,6-Diene Lactone Impurity CAS No.1246665-85-9C22H24FN3O4S M.W.445.5299.36%R-094141Z-44,6-二烯Rosuvastatin4,6-Diene Impurity CAS No.1422954-13-9C22H26FN3O5S M.W.463.53R-092795.44%42Z-152,6-二烯CAS NO.1422954-12-8(free acid)C22H26FN3O5S R-092695.70%43Z-8脱甲基二钠盐（体内代谢产物）N-Desmethyl Rosuvastatin Disodium Salt CAS No.371775-74-5(free base)C21H24FN3O6S.2Na M.W.465.50222.99R-09598.87%44W光降解内酯CAS No.854898-47-8C22H26FN3O5S M.W.463.5299.80%45X 光降解内酯CAS No.854898-46-7C22H26FN3O5S M.W.463.5297.84%46Z-2Z 式异构体内酯CAS No.N/A C22H26FN3O5S M.W.463.5296.52%47Z-9脱甲基内酯（体内代谢产物）N-Desmethyl Rosuvastatin Lactone CAS:1797419-58-9C21H24FN3O5S M.W.449.5097.42%48Z-7基因毒性杂质（体内代谢产物）Rosuvastatin Impurity 28CAS No.N/A C22H28FN3O7S M.W.497.54R-098498.94%49Z-5母核烯醛（工艺相关杂质）CAS No.890028-66-7C18H20FN3O3S M.W.377.4398.85%50Z-42母核无氟膦盐CAS No.N/A C34H35BrN3O2PS M.W.660.6099.14%51Y 本体脱丙酮叉CAS No.N/A C26H36FN3O6S M.W.537.6599.74%更多其他项目：雷西纳德，阿格列汀，依鲁替尼，唑吡坦，利奈唑胺，西他沙星，沙丁胺醇，罗替戈汀，丙戊酸钠，左乙拉西坦，西格列汀，特地唑胺，帕瑞昔布钠，帕布昔利布，赛乐西帕，伏硫西汀，曲格列汀，米拉贝隆，沙芬酰胺，达泊西汀，吡格列酮，达泊西汀，吉非替尼，去甲肾上素，阿昔洛韦，文拉法辛，普拉洛芬，普拉克索，曲唑酮，茚达特罗，阿扎胞苷，酮替芬，依折麦布，西那卡塞，氨曲南，替诺福韦，厄多司坦，孤法辛，雷贝拉唑，阿法替尼，依达拉奉，帕利哌酮，达比加群酯，鲁拉西酮，尼非卡兰，瑞巴派特，苯达莫司汀，利伐沙班，法舒地尔，普拉格雷，维格列汀，索非布韦，文拉法辛等。

琥珀酸曲格列汀说明书中文翻译

2015年3 月出版（第一版）Zafatek 片100mgZafatek 片50mg持续选择性DPP-4抑制剂，治疗2 型糖尿病。

贮存：室温保存使用有效期：见包装盒上，请在有效期内使用注：处方签：按医师处方使用。

曲格列汀琥珀酸片说明书（译文）Zafatek ?片100mg 或50mg【禁忌】（以下患者禁止使用）（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏睡、1 型糖尿病患者【需要迅速输胰岛素纠正高血糖的患者不使用该药】。

（2）严重感染，手术前后，严重创伤患者【通过注射胰岛素控制血糖的患者不适合该药】。

（3）高度肾功能障碍患者或终末期肾功能衰竭透析患者【此剂主要是由肾脏所排泄，因此会造成延迟排泄而增加血药浓度】。

（参见【药代动力学】）4）有药物过敏史患者组成性状】添加剂：D-甘露醇，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，硬脂酰富马酸钠，羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，氧化钛，三氧化二铁（总配方均含有）氧化铁（仅50mg 的片剂含有）。

【功效】治疗2 型糖尿病【用法用量】通常情况下，成人每周口服一次100 毫克曲格列汀片。

（1）中度肾功能不全的患者，并且在该药物代谢缓慢而增加血药浓度的患者，应减小服药剂量。

（参见【药代动力学】）中度肾功能障碍患者服药剂量2）1）每周服药一次，每周在同一天的时间内服用2）如果错过某次服药时间，就在你想起的时间服用，随后每周就在该时间点服用即可。

※：对应肌酐清除率换算值（年龄60 岁，体重65 公斤）【注意事项】1慎用药（以下患者慎用此药）（1）中度肾功能障碍患者（参照【药代动力学】）（2）同时服用黄酰脲类或胰岛素抑制剂患者【其他DPP-4 抑制剂，并患有严重低血糖患者】（参照重要注意事项，相互作用，严重副作用）。

（3）垂体功能低下或肾上腺皮质功能减退患者（有低血糖风险）。

（4）饮养不良、饥饿、不规则饮食，膳食摄入不足或无力状态【低血糖风险】（5）激烈的肌肉运动【有低血糖风险】（6）过度饮酒者【有低血糖风险】2重要的注意事项（1）由于此药与其它糖尿病药物同时使用时有可能引起低血糖，要详细说明这些药物同时使用时所引起的低血糖的症状和解决方法。

琥珀酸曲格列汀片Zafatek日本说明书译稿

Zafatek日本说明书译文禁忌以下患者禁用1严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的,故不适合使用本品;2严重感染、手术前后、严重创伤患者由于需要注射胰岛素控制血糖,故不适合使用本品;3严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者由于本品主要经肾脏排泄,排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升;见药代动力学4对本品的成份有过敏史的患者组成·性状Zafatek 100mg Zafatek 50mg1片中的有效成份琥珀酸曲格列汀133mg曲格列汀100mg琥珀酸曲格列汀曲格列汀50mg剂型两面有凹痕的薄膜衣片薄膜衣片颜色淡红色淡橙色验证码D389 D388形状上面下面侧面长直径mm短直径mm厚度mm 约约质量mg 约187 约93添加剂：D-甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、氧化钛、氧化铁以上两个规格均含有,黄色氧化铁仅50mg含有;功能主治2型糖尿病用法·用量通常成人每周一次口服曲格列汀100mg;<用法用量相关使用上的注意>使用上的注意1. 慎重给药以下患者慎用下列患者或状态：1中度肾功能损害患者见<用法用量相关使用上的注意>、药代动力学2正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者与其他DPP-4抑制剂并用时有严重低血糖的报道见「重要注意事项」、「相互作用」、「严重不良反应」3脑垂体功能不全或肾上腺功能不全有引发低血糖的风险4营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态有引发低血糖的风险5激烈肌肉运动有引发低血糖的风险6饮酒过量者有引发低血糖的风险2. 重要的注意事项1应注意,由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险,因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法;尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时,有低血糖风险增加的可能;为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险,在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量;见「慎重给药」、「相互作用」、「严重不良反应」2本品为1周口服1次药物,停止给药后作用仍然持续,应足够留意血糖水平相关不良反应的发生;见药代动力学和药效药理此外,本品停用后,当使用其他糖尿病药物时,根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量;3仅适用于确诊为糖尿病的患者;有糖尿病以外糖耐量异常·尿糖阳性等、糖尿病类似症状肾性糖尿、甲状腺功能异常等疾病的患者应注意;4本品仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治疗糖尿病效果不充分的情况下使用;5本品给药期间,除了定期检查血糖外,用药过程中应严密监测;使用本品2~3个月效果不佳时,应适当考虑其他治疗;6持续用药期间,会存在不再需要给药的情况;此外,由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时,首要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等,应注意可否继续往常给药、药物的选择等;7由于本品可引发低血糖症状,从事高空作业、驾驶汽车等患者用药时应小心;见「严重不良反应」8尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性;9本品与GLP-1受体激动剂均有通过GLP-1受体的降血糖作用,无两者并用时的临床试验结果,有效性和安全性尚未得到证实;3. 相互作用本品主要以原形药物经肾脏排泄,据推断其正常经肾小球过滤后在尿液中排泄;见药代动力学并用注意并用时的注意事项4. 不良反应审批时的国内临床试验中,901例中观察到了包含临床检查值异常在内的不良反应有103例%,主要包括低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等;1严重不良反应因为有发生低血糖≥%且＜5%的可能,用药时应充分观察患者状况;与其他DPP-4抑制剂、磺脲类药物并用有出现严重低血糖症状、意识丧失的病例报告;当与磺脲类药物并用时考虑减少磺脲类药物的剂量;此外,本品用药期间出现低血糖症状时通常给予蔗糖即可,而与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时,应给予葡萄糖;2严重不良反应同类药物1)因为有可能出现急性胰腺炎,应进行充分的观察;发生持续的剧烈腹痛、呕吐等异常时,应停止给药并采取适当措施;2)因为有可能发生肠梗阻,应进行充分的观察;发生严重便秘、腹胀、持续腹痛、呕吐等异常时,应停止给药并采取适当措施;3其他不良反应发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施;5. 老年用药一般情况下,由于老年患者往往肾功能低下,注意不良反应的发生,用药过程中充分观察,慎重给药;见<用法用量相关使用上的注意>、「慎重给药」和药代动力学6. 孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药1孕妇或有怀孕可能性的妇女仅当确认治疗上的获益大于风险时才可应用;尚未确立怀孕期间使用本品的安全性;在动物大鼠实验中,已报告本品可透过胎盘;2哺乳期妇女应避免使用本品,不可避免时应停止哺乳;在动物大鼠实验中,已报告本品可分泌到乳汁中;7. 儿童用药尚未确立体重低下新生儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童对本品的安全性无使用经验;8. 药物过量药物过量时的安全性情况收集不充分;在以采用饮食运动疗法或二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象的海外临床试验中,患者12周内连续每日口服本品100mg,观察到的不良反应与安慰剂组相似;9. 使用上的注意药品交付时：本品为PTP包装,应在指导下从PTP板取出服用;误食PTP板时,尖角可刺破食道粘膜,此外,已有发生穿孔引发纵隔炎等严重并发症的报道;10. 其他注意已报道在海外临床试验中单次给予800mg曲格列汀时出现QT延长;见药代动力学本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg;药代动力学1. 血药浓度1单次给药8名健康成人早餐前30分钟单次口服曲格列汀100mg时的血药浓度变化及药代动力学参数如下所示,给药168小时后血药浓度平均值为mL;给药量C maxng/mLT maxhAUC0-infng·h/mLT1/20~72hT1/20~168h100mg平均值标准偏差2重复给药9名健康成人早餐前30分钟1日1次单次口服曲格列汀100mg,3日后,连续11日早餐前30分钟1日1次重复口服曲格列汀100mg时,给药第1天的C max及AUC0-inf 分别为ng/mL及ngh/mL,给药第14天的C max及AUC0-tau平均值标准偏差分别为ng/mL及ngh/mL;本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg;3饮食的影响12名健康成人早餐开始30分钟后口服曲格列汀100mg时的C max及AUC0-inf 分别与禁食状态下给药相比,分别增加了%、减少了%;2. 蛋白结合率体外添加14C曲格列汀血浆浓度为~10μg/mL时,蛋白结合率为~%;3. 代谢1曲格列汀主要经CYP2D6的N-脱甲基化代谢为活性代谢产物M-I;应注意,人血浆中活性代谢产物M-I不足曲格列汀原形药物的1%;2体外,曲格列汀对CYP3A4/5显示出较弱的抑制作用直接抑制作用IC50值：100μmol/L以上；代谢衍生抑制作用IC50值：12μmol/L1-羟基咪达唑仑活性及28μmol/L6β-羟基睾酮活性,对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6无抑制作用,对CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4无诱导作用;4. 排泄112名健康成人早晨空腹或早餐开始30分钟后单次口服曲格列汀100mg时,用药168小时后曲格列汀累积尿中排泄率分别为%、%;2曲格列汀是P-糖蛋白的底物,对P-糖蛋白介导的地高辛转运有轻微的抑制作用IC50值：500μmol/L以上;此外,曲格列汀是有机阳离子转运体OCT2的底物,对二甲双胍的摄取显示出体外抑制作用IC50值：μmol/L;5. 肾功能损害时的药代动力学国外资料肾功能损害患者及健康成人单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-tlqc及C max,与对应年龄、性别、人种及体重的健康成人相比,轻度肾功能损害患者Ccr=50~80mL/min,6例增加%和%,中度肾功能损害患者Ccr=30~50mL/min,6例增加%和%,严重肾功能损害患者Ccr＜30mL/min,6例增加%和%,晚期肾功能衰竭患者6例分别增加%和下降%;此外,血液透析4小时去除的曲格列汀量为给药量的%;见禁忌、<用法用量相关使用上的注意>、「慎重给药」本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg;6. 肝功能损害时的药代动力学国外资料中度肝功能损害患者Child-Pugh※评分7~9,8例及健康成人8例单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-inf及C max,与对应年龄、性别、人种、吸烟史及体重的健康成人相比,分别增加了%和减少了%;※：根据胆红素、白蛋白、PT或INR、肝性脑病、腹水的状态评分分类;本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg;7. 药物相互作用1格列美脲12名健康成人11天内每日1次重复服用曲格列汀200mg,用药第11天单次并用1mg格列美脲,与合并用药前相比,格列美脲原形药物的AUC0-inf及C max平均值之比的点估计值两侧90%CI分别为%,、%,;本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg;2二甲双胍国外资料48名健康成人12天内服用曲格列汀100mg 1日1次及二甲双胍1000mg 1日2次交叉试验,与合并用药前相比,曲格列汀及二甲双胍的AUC0-tau及C max调整后平均值之比的点估计值两侧90%CI分别为：曲格列汀%,、%,；二甲双胍%,、%,;本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg;3咖啡因、甲苯磺丁脲、右美沙芬、咪达唑仑国外资料18名健康成人11天内1日1次重复服用曲格列汀100mg,用药第11天分别合并单次使用咖啡因200mg、甲苯磺丁脲500mg、右美沙芬30mg及咪达唑仑4mg,与合并用药前相比,咖啡因、甲苯磺丁脲、咪达唑仑及各自代谢产物的调整后平均值之比两侧90%CI在80~125%范围内;此外,右美沙芬的AUC0-tlqc及C max调整后平均值之比的点估计值两侧90%CI分别为%,、%,,代谢产物去甲右美沙芬的AUC0-tlqc、AUC0-inf及C max调整后平均值之比两侧90%CI在80~125%范围内;本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg;8. 对心电图的影响国外资料健康成人单次口服曲格列汀200mg66例或800mg65例时,同一时间QTcF间期相对基线变化值与安慰剂组之差的最大值两侧90%置信区间的上限值为：200mg 组给药6小时后为msec,800mg组给药2小时后为msec800mg组给药~8小时后置信区间上限值超过10msec;本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg;临床试验1. 双盲对照试验剂量探索试验以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象,实施了安慰剂对照双盲平行组间对比试验,每周一次餐前服用曲格列汀100mg,服用12周, 结果如下;治疗期结束时HbA1cNGSP值相对给药前的变化值校正后平均值标准偏差,曲格列汀100mg组为%,安慰剂组为%;曲格列汀100mg组相对安慰剂组观察到了明显的HbA1c下降基于给药前HbA1cNGSP值为协变量的协方差分析模型、通过两两对比进行对比测试：p＜;另外,各评价项目的平均值标准偏差分别列在下表中;给药前HbA1cNGSP值平均值标准偏差曲格列汀100mg组为%,安慰剂组为%;2. 双盲对照试验验证试验以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象,实施了阿格列汀对照双盲平行组间对比试验,分别服用曲格列汀100mg每周一次餐前、阿格列汀25mg 每日一次餐前,服用24周, 结果如下表所示;治疗期结束时HbA1cNGSP值相对给药前的变化值校正后平均值的组间差异,验证了曲格列汀100mg组相对阿格列汀25mg组的非劣性允许限度：%;给药前HbA1cNGSP值平均值标准偏差,曲格列汀100mg组为%,阿格列汀25mg组为%;※※：平均值、为标准偏差、为两侧95%置信区间3. 长期用药试验以饮食运动疗法或饮食运动并用口服降糖药控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象,每周一次餐前口服曲格列汀100mg,服用52周的结果如下表所示;平均值、为标准偏差4. DPP-4抑制剂每日一次变更试验以饮食运动疗法加正在每日一次使用DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者14例为对象,改用曲格列汀100mg每周一次餐前,给药12周的结果如下表所示;※：曲格列汀变更7日后药效药理1. 作用机制本品经口摄入刺激后,通过抑制肠道中分泌的可使胰高血糖素样肽-1GLP-1失活的二肽基肽酶-4DPP-4的活性, GLP-1的血中浓度上升,从而促进胰腺分泌糖依赖性胰岛素;2. 药理作用1对DPP-4的抑制作用1)体外选择性抑制血浆中DPP-4活性IC50值：L;此外,为了对比曲格列汀与阿格列汀的DPP-4活性抑制,在体外相同条件下比较了两者的IC50值nmol/L,分别为及;2)以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象,实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验,每周一次餐前口服曲格列汀100mg,服用12周;最后一次给药7日后的DPP-4活性抑制率平均值在曲格列汀100mg组为%;2增加活性GLP-1浓度以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象,实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验,每周一次餐前口服曲格列汀100mg,服用12周;给药12周后糖耐量试验中活性型GLP-1浓度相对安慰剂组有显着的增加;3糖耐量改善作用禁食一晚的肥胖2型糖尿病Wister大鼠及非肥胖2型糖尿病大鼠单次口服曲格列汀,给药1小时后口服葡萄糖进行糖耐量试验,观察到糖耐量改善作用;活性成份理化知识化学结构式：通用名：琥珀酸曲格列汀Trelagliptin SuccinateJAN化学名：2-{6-3R-3-氨基-哌啶-1-基-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-12H-基}甲基-4-氟-苯甲腈单琥珀酸盐分子式：C18H20FN5O2·C4H6O4分子量：熔点：℃性状：琥珀酸曲格列汀为白色至类白色结晶或结晶性粉末,在水或二甲基亚砜中易溶,略溶于甲醇,在乙醇、四氢呋喃或二乙胺中微溶,在乙腈或2-丙醇中极微溶解;审批条件制定并实施适当的药品风险管理计划;包装患者使用PTP包装：100mg：20片2片/板×1050mg：20片2片/板×10以下省略。

降糖神药曲格列汀相关问题答疑

降糖神药曲格列汀相关问题答疑一、什么是曲格列汀？曲格列汀，国内又称日本老糖或武田老糖。

它是2015年日本武田制药公司推出的一款DPP-4抑制剂的周制剂。

所谓周制剂就是一周只需要服用一次，很方便。

由于这个药有专利期保护，我们国家目前既没有销售也没有仿制，目前只能通过代购或者自购。

由于日本各地药价不同，曲格列汀大体价位在150元/粒以内，一盒20粒售价在3000元以内。

很多糖友想知道曲格列汀是不是特别好，是不是可以治愈糖尿病？是不是吃了这个药，其他药就不用吃，胰岛素也不用打了，是这样吗？曲格列汀不能治愈糖尿病，但是可以改善糖尿病患者的生活质量。

曲格列汀属于DPP-4抑制剂，我国目前有5种DPP-4抑制剂，包括西格列汀、利格列汀、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀；曲格列汀与这5种DPP-4抑制剂作用机理是相似的，都是抑制二肽基肽酶（简称DPP-4酶）活性，延缓GLP-1的代谢。

什么是GLP-1？GLP-1是肠道细胞分泌的一种促胰素，研究发现GLP-1通过以下几条途径来降低血糖：①促进胰岛β细胞的分泌，提高血液中胰岛素的浓度；②减少胰岛A细胞分泌胰高血糖素，降低血液中胰高血糖素的溶度。

而胰高血糖素有升高血糖的作用，可促进糖异生和糖元分解。

③通过抑制胃肠道蠕动，抑制胃液的分泌，控制食欲，减少摄入，降低血糖。

④延缓食物的消化和葡萄糖的吸收，也能够降低血糖。

但是GLP-1经肠道分泌后，很快就被二肽基肽酶（简称DPP-4酶）分解，失去了降低血糖的作用。

所以曲格列汀和其他DPP-4酶抑制剂一样，通过抑制DPP-4酶的活性，保障了GLP-1的降糖作用。

所以它需要糖尿病患者胰岛细胞有一定的分泌胰岛素的功能，否则就不能达到降低血糖的效果，因此胰岛素明显缺乏的人不适合使用。

二、曲格列汀有什么特点？1、一周服用一次曲格列汀由于其种特殊的分子结构，在体内代谢非常缓慢，主要经过肾脏代谢。

这个药物在体内代谢一周后，仍然能有效的抑制DPP-4酶。

左卡尼汀相关杂质

≥99%
左卡尼汀杂质12
Levocarnitine Impurity 12
96-23-1
10mg-25mg-50mg-100mg
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左卡尼汀杂质13
LevocHale Waihona Puke rnitine Impurity 13
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左卡尼汀杂质3（左卡尼汀EP杂质C）
Levocarnitine Impurity 3（Levocarnitine EP Impurity C）
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左卡尼汀杂质4（左卡尼汀EP杂质D）
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尼达尼布杂质、阿西替尼杂质(0222更新部分)

22/02/22杂质上新 | 尼达尼布杂质、阿西替尼杂质等2类目新增3种药物杂质对照品2022年02月22日，深圳恒丰万达医药官网中又有2类药物杂质新增杂质对照品了，这2类药物杂质分别是尼达尼布杂质、阿西替尼杂质。

此次总共新增了3种药物杂质对照品，下面我们将为您介绍这些产品的详细信息，包括货号、中文名、英文名、同义词、CAS号、分子式、分子量等，以下是具体的产品信息。

1、尼达尼布杂质51（T：185766-96176）货号：N004051，中文名：尼达尼布杂质51，英文名：Nintedanib Impurity 51，同义词：(Z)-methyl 3-(methoxy(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylate，CAS号：，分子式：C18H15NO4，分子量：309.32。

2、尼达尼布杂质52（Q：2851922763）货号：N004052，中文名：尼达尼布杂质52，英文名：Nintedanib Impurity 52，同义词：(Z)-methyl 1-acetyl-3-(((4-(N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxoindoline-6-carboxylate，CAS号：，分子式：C33H35N5O5，分子量：581.26。

3、阿西替尼杂质15货号：A020015，中文名：阿西替尼杂质15，英文名：Axitinib Impurity 15，同义词：(Z)-N-methyl-2-((3-(2-(pyridin-2-yl)vinyl)-1H-indazol-6-yl)thio)benzamide，CAS号：，分子式：C22H18N4OS，分子量：386.47。

以上就是恒丰万达今日新增的药物杂质对照品了，另外，本平台还有法匹拉韦杂质15、托伐普坦杂质3、布南色林杂质C、瑞舒伐他汀杂质59、克立硼罗杂质20、伊曲茶碱杂质5等上千种黄金现货杂质正在热销中。

2022年最新利格列汀杂质系列全套资料

2022年最新利格列汀杂质系列全套资料以下信息整理自恒丰万达药物杂质网产品货号CAS号分子式分子量结构式利格列汀L003000668270-12-0C25H28N8O2472.55利格列汀杂质A L003001853029-57-9C20H17BrN6O2453.29利格列汀杂质B L003002668273-75-4C30H36N8O4572.66利格列汀杂质C L003003N/A C20H28N4O2356.46利格列汀杂质D L003004666816-91-7C20H28N6O4416.47利格列汀杂质E L003005668273-75-3C30H36N8O4572.66利格列汀杂质F L0030061673546-62-7C27H27F3N8O3568.55利格列汀杂质G L003007668270-11-9C25H28N8O2472.54利格列汀杂质H L003008N/A C15H20N4256.35利格列汀杂质I L003009N/A C16H13BrN6O2401.22利格列汀杂质J L003010N/A C25H19BrN8O2543.37利格列汀杂质K L003011N/A C20H22N8O2406.44利格列汀杂质L L003012N/A C31H32N10O2576.65利格列汀杂质M L003013N/A C14H13BrN4O2349.18利格列汀杂质N L003014N/A C24H32N6O4468.55利格列汀杂质O L003015N/A C19H24N6O2368.43利格列汀杂质P L003016N/A C15H20N6O2316.36利格列汀杂质Q L003017N/A C20H18N6O2374.4利格列汀杂质R L0030181638744-06-5C25H29BrN8O2553.45利格列汀杂质T(CD1973)L003020N/A C25H29N7O4491.54利格列汀杂质U L003021N/A C35H36N10O2628.73利格列汀杂质V L003022N/A C45H44N12O2784.91利格列汀杂质W L0030231446263-38-2C25H28N8O2472.54利格列汀杂质X L003024N/A C22H23N7O2417.46利格列汀杂质3L003025N/A C26H21BrN8O2557.4利格列汀杂质10L003026N/A C21H24N8O2420.47利格列汀杂质CD10088对照品L003027N/A C27H30N8O3514.58利格列汀杂质CD10925对照品L003028N/A C26H29N9O3515.57利格列汀杂质29L003029N/A C50H56N16O4945.08利格列汀杂质31L003031N/A C45H44N14O4844.92利格列汀杂质32L003032N/A C20H17ClN6O2408.84利格列汀杂质33L003033N/A C25H30N8O3490.56利格列汀杂质34L003034N/A C25H28N8O2472.54利格列汀杂质35L003035N/A C51H56N16O4957.1利格列汀杂质36L003036N/A C5H12N2100.16利格列汀杂质37L003037666816-98-4C10H9BrN4O2297.11利格列汀杂质38L003038N/A C26H28N8O3500.55利格列汀杂质39L003039N/A C20H18BrN5O4472.29利格列汀杂质40L003040N/A C10H10BrNO2256.1利格列汀杂质42L003042N/A C50H56N16O4945.08利格列汀杂质43L003043N/A C25H28N8O3488.54利格列汀杂质44L003044N/A C25H28N8O2472.54利格列汀杂质45L003045N/A C21H21N7O2403.44利格列汀杂质46L003046N/A C10H9BrN4O2297.11利格列汀杂质47L003047N/A C20H17BrN6O453.29利格列汀杂质48L003048N/A C16H13BrN6O2401.22利格列汀杂质49L003049N/A C25H28N8O2472.54利格列汀杂质50L003050N/A C9H16N2152.24利格列汀杂质51L003051N/A C10H10ClNO2211.64利格列汀杂质53L003053N/A C10H10Br2N4O2378.02利格列汀杂质54L003054N/A C10H9BrN4O2297.11利格列汀杂质55L003055N/A C10H12N2O2192.21利格列汀杂质56L003056N/A C30H36N8O4572.66利格列汀杂质57L003057N/A C30H36N8O4572.66利格列汀杂质58L003058N/A C25H28N8O2472.54利格列汀杂质59L003059N/A C25H28N8O2472.54利格列汀杂质60L00306013535-91-6C10H10N2O174.2利格列汀杂质61L003061N/A C6H6N4O2166.14利格列汀杂质62L003062N/A C6H5BrN4O2245.03利格列汀杂质64L003064216854-23-8C10H20N2O2200.28利格列汀杂质65L003065N/A C21H24N8O2420.47。

曲格列汀

曲格列汀曲格列汀，又称为罗格列酮，是一种广泛应用于治疗糖尿病的口服药物。

作为一种磺脲类药物，曲格列汀通过改善胰岛素的分泌以及降低胰岛素的抵抗，帮助控制血糖水平，并有效应对糖尿病的相关并发症。

下面将对曲格列汀的药理作用、适应症、不良反应以及使用注意事项进行详细介绍。

曲格列汀可以刺激胰岛素的分泌，使胰岛细胞更加敏感，进而增加胰岛素的释放。

此外，曲格列汀还可以减少肝脏的糖原分解，抑制葡萄糖的生成，并增加葡萄糖的利用。

这些作用使得曲格列汀可以有效地降低血糖水平，改善胰岛素的敏感性。

曲格列汀适用于2型糖尿病患者，特别是那些无法通过饮食控制和运动来有效控制血糖的患者。

此外，曲格列汀也可以与其他口服降糖药物或者胰岛素联合使用，以获得更好的治疗效果。

对于有肾功能损害或者糖尿病合并肠道吸收障碍的患者，曲格列汀的疗效也相对突出。

虽然曲格列汀是一种相对安全有效的药物，但仍然存在一定的不良反应。

最常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻和皮疹等。

此外，极少数患者可能会出现严重的低血糖反应，特别是在长时间不进食、剂量过大或者与其他降糖药物联用的情况下。

患者在使用曲格列汀期间，应密切监测自己的血糖水平，如果出现低血糖症状，及时进行补充食物或者药物治疗。

在使用曲格列汀之前，需要注意以下几点。

首先，对于存在磺胺类药物过敏史或者肝功能异常的患者，应慎重使用曲格列汀。

其次，孕妇、哺乳期妇女或者有计划怀孕的女性应避免使用曲格列汀，并寻求医生的指导。

最后，曲格列汀对于老年患者的安全性和疗效还需更多的研究，患者在使用之前应向医生咨询意见。

总结来说，曲格列汀是一种有效的降糖药物，适用于2型糖尿病患者，可以帮助控制血糖水平并改善胰岛素的敏感性。

然而，患者在使用之前应仔细阅读药品说明书，并遵循医生的建议和指导。

如果出现不良反应或者血糖水平无法得到有效控制，应及时就医调整治疗方案。

通过科学合理地使用曲格列汀，我们可以更好地管理和控制糖尿病，提高生活质量。

曲格列汀杂质整理总结列表

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