肾上腺素激动剂、拮抗剂
第六章肾上腺素能药物
第六章肾上腺素能药物(Adrenergic Drugs)肾上腺素能药物包括肾上腺素能激动剂和肾上腺素能拮抗剂二类. 根据生理效应的不同,肾上腺素能受体可分为α受体和β 受体,α 受体又可分为α1 和α2 亚型,β 受体又可分为β1 和β2 亚型.一, 肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋,产生肾上腺素样作用的药物.也称为拟肾上腺素药.按化学结构分类可分为苯乙胺类和苯异丙胺类. (一)苯乙胺类肾上腺素能激动剂肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质, 为最早发现的肾上腺素能激动剂.进一步研究发现,交感神经兴奋时,神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素(Noradrenaline).去甲肾上腺素在酶的作用下,转变为肾上腺素.以后又发现了多巴胺(Dopamine), 多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体.三者都是内源性物质,对传出神经系统的功能起着主要的介导作用.他们的结构中都含有苯乙胺结构,苯环的 3 和 4 位有羟基取代,因此称为儿茶酚胺类.对其构效关系的研究,认识到苯乙胺结构是本类药物的基本结构.通过对苯环上取代基,侧链氨基上取代基的改变,发展了多种用于临床的肾上腺素能激动剂.例如:去氧肾上腺素(Phenylephrine),异丙肾上腺素(Isoprenaline), 克仑特罗(Clenbuterol),沙丁胺醇(Sulbutamol),氯丙那林(Clorprenaline) 等. 1.肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)化学名:(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚性质:(1)结构中有一个手性碳原子,为R 构型,具左旋光性.R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体. 肾上腺素水溶液在室温放置或加热后, 易发生消旋化反应, 使活性降低.pH4 以下消旋化反应速度较快. (2)稳定性:分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的肾上腺素红,进一步聚合成棕色多聚物.碱性条件下加速氧化,中性及酸性条件下,也易发生氧化,但相对碱性下较稳定.在相同条件下,温度越高,氧化速度越快.金属离子催化此反应.制备注射剂时应加抗氧剂,避免与空气接触并避光保存.去甲肾上腺素,异丙肾上腺素,多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构,也易被氧化变质.(3)溶于稀盐酸后,与过氧化氢试液反应被氧化,显血红色. (4)在pH3-3.5 时与碘试液反应,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退,溶液呈红色. (5)与三氯化铁试液反应,即显翠绿色(酚羟基与铁离子络合呈色);再加氨试液后变为紫色,最后变为紫红色. 用途: 肾上腺素对α 和β 受体均有较强的激动作用, 主要用于治疗过敏性休克, 心脏骤停的急救,支气管哮喘等.肾上腺素口服无效,常用剂型为盐酸肾上腺素注射液. 2.酒石酸去甲肾上腺素(Noradrenaline Bitartrate)化学名:(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物性质: (1)分子中氨基的β 位碳原子为不对称碳原子,有一对旋光异构体,临床上所使用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体,左旋体活性比右旋体大约27 倍. 去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后, 易发生消旋化反应, 使活性降低.(2)分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的去甲肾上腺素红, 进一步聚合成棕色多聚物.制备注射剂时应加抗氧剂,避免与空气接触并避光保存. (3)去甲肾上腺素在酒石酸氢钾饱和溶液中(pH3~3.5),比肾上腺素稳定, 几乎不被碘氧化,与碘试液反应后,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退, 溶液为无色或仅显微红色或淡紫色.(与肾上腺素,异丙肾上腺素相区别). (4)分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应,即显翠绿色;再加入碳酸钠试液即显蓝色,最后变成红色. 用途:去甲肾上腺素主要激动α 受体, 又很强的收缩血管作用,临床主要用于治疗各种休克. 3.盐酸异丙肾上腺素(Isoprenaline Hydrochloride)化学名:4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐性质: (1)分子结构中氨基的β 位碳原子为不对称碳原子,有一对旋光异构体, 临床上以其消旋体供药用.其R(-)-异构体的作用强于S(+)-异构体. (2) 分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,极易被氧化变质,生成红色的异丙肾上腺素红,进一步聚合成棕色多聚物. 制备注射剂时应加抗氧剂, 避免与空气接触并避光保存. (3) 与碘试液反应后,再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退,溶液为淡红色. (4) 分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应,即显深绿色;再加入碳酸钠试液即变为蓝色,然后变成红色. 用途:异丙肾上腺素为β 肾上腺素能受体激动剂.有舒张支气管作用和增强心肌收缩力,临床用于支气管哮喘和抗休克等. 4.盐酸多巴胺(Dopamine Hydrochloride)化学名:4-(2-氨基乙基)-1.2-苯二酚盐酸盐性质: (1)分子结构中具有儿茶酚(邻苯二酚)结构,与肾上腺素类似,性质不稳定,接触空气或受日光照射,色渐变深. (2)盐酸多巴胺水溶液与三氯化铁试液反应显墨绿色;加氨溶液转变成紫红色. (3)与三硝基苯酚试液反应,生成多巴胺三硝基苯酚盐结晶,熔点约为200℃. 用途:多巴胺为α 和β 受体激动剂;多巴胺受体激动剂.临床用于各种类型休克. 5.盐酸克仑特罗(Clenbuterol Hydrochloride)化学名:α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3,5-二氯苯甲醇盐酸盐性质: (1)分子结构中具有芳伯氨基,显芳香第一胺类的鉴别反应(重氮化-偶合反应). (2)克仑特罗可被20%硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化,生成的3,5-二氯-4-氨基苯甲醛,与2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反应,生成腙的沉淀.用途:为β2 受体激动剂,主要用于支气管哮喘. 6.硫酸沙丁胺醇(Salbutamol Sulfate)化学名:1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐性质: (1)分子结构中具有酚羟基,与三氯化铁试液反应显紫色;再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊.(2)沙丁胺醇溶在弱碱性的硼砂溶液中,可被铁氰化钾氧化,氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物. 用途:为β2 受体激动剂,主要用于支气管哮喘.口服有效,作用时间长. 7.盐酸氯丙那林(Clorprenaline Hydrochloride)化学名:α-[[(1-甲基乙基)氨基]甲基]-2-氯苯甲醇盐酸盐用途:为β2 受体激动剂,主要用于支气管哮喘.8.硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)化学名:(±)-α-[(叔丁氨基)甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐用途:为β2 受体激动剂,主要用于支气管哮喘. 9.盐酸去氧肾上腺素(Phenylephrine Hydrochloride)化学名:(R)-(-)-α-[(甲氨基)甲基]-3-羟基苯甲醇盐酸盐用途:为α 受体激动剂,用于治疗休克.(二)苯异丙胺类肾上腺素能激动剂临床常用的药物有麻黄碱(Ephedrine),伪麻黄碱(Pseudoephedrine),间羟胺(Metaraminol),甲氧明(Methoxamine)等. 1.盐酸麻黄碱(Ephedrine Hydrochloride)化学名:(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱. 结构中有两个手性碳原子,有四个光学异构体,手性碳原子的构型分别为(1R,2S),(1R,2R), (1S,2R), (1S,2S). 四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性. (+)-伪麻黄碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱,常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等. 性质: (1)麻黄碱与一般生物碱的不同处为氮原子在侧链上,结构属芳烃胺类. 与一般生物碱的性质不完全相同.碱性较强;与多种生物碱试剂不能生成沉淀. (2)分子中不含儿茶酚结构,性质较稳定. (3)麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜试液反应,生成蓝紫色的配位化合物, 加乙醚振摇,醚层显紫红色,水层呈蓝色. 用途:麻黄碱对α 和β 受体都有激动作用,具有松弛支气管平滑肌,收缩血管,兴奋心脏等作用.临床主要用于支气管哮喘,过敏性反应,低血压等. 2,盐酸伪麻黄碱(Pseudoephedrine Hydrochloride)化学名:(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐用途:作用比麻黄碱弱,常用于减轻鼻及支气管充血,过敏性反应等. 3.盐酸甲氧明(Methoxamine Hydrochloride)化学名:α-(1-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐性质:盐酸甲氧明水溶液在加热时可被氧化分解,制备注射剂灭菌时应注意控制温度.用途:为α 受体激动剂.有收缩血管,升高血压作用.临床用于低血压的急救等. 4.重酒石酸间羟胺(Metaraminol Bitartrate)化学名:(-)-α-(1-氨基乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐用途:α 受体激动剂.临床用于低血压和休克等.(三)肾上腺素能激动剂的构效关系肾上腺素能激动剂ü 肷錾舷偎厥芴褰岷闲纬梢┪?受体复合物发挥药效,药物的化学结构必须与受体的活性部位相适应.此类药物的构效关系简述如下: 1.具苯乙胺基本结构,任何碳链的延长和缩短都会使活性降低. 2. 苯乙胺类侧链氨基的β 位有羟基取代, 有一个手性碳原子(多巴胺除外), 存在旋光异构体,以R-构型异构体具有较大的活性.例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27 倍. 3.苯环3,4-二羟基(儿茶酚结构)的存在可显著增强α,β 活性,但是此类药物口服后,3 位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)甲基化而失活,因此肾上腺素,去甲肾上腺素不能口服.如改变为3,5-二羟基(例如特布他林), 或将3-羟基用氯取代(例如克仑特罗)口服均有效. 4.侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有密切关系.在一定范围内,N-取代基越大,例如为异丙基或叔丁基时,对β 受体的亲和力越强.例如异丙肾上腺素,克仑特罗等,临床主要用于支气管哮喘.5.侧链氨基α 位碳原子上引入甲基,为苯异丙胺类,由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶(MAO)脱氨氧化的失活作用,使药物作用时间延长.二,肾上腺素能拮抗剂根据肾上腺素能拮抗剂对α 和β 受体选择性的不同,可分为α 肾上腺素能拮抗剂(α 受体阻断剂)和β 肾上腺素能拮抗剂(β 受体阻断剂). (一)α 受体阻断剂α 受体阻断剂又可分为二类:短效的竞争性α 受体阻断剂和长效的非竞争性α 受体阻断剂. 短效类主要有酚妥拉明(Phentolamine)和妥拉唑啉(Tolazoline),而长效类主要有酚苄明(Phenoxybenzamine).在临床上这类药物主要用于改善微循环,治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等.(二)α1 受体阻断剂该类药物是20 世纪60 年代发展起来的一类降压药,且对血脂具有益影响.α1 受体阻断剂能选择性的阻断突触后膜α1 受体而不影响α2 受体,能松弛血管平滑肌,不引起反射性心动过速, 故副作用较轻且可口服, 主要有哌唑嗪(Prazosin) 特拉唑嗪, (Terazosin) , 多沙唑嗪(Doxazosin)和美他唑嗪(Metazosin)等.(三)β受体阻断剂β受体阻断剂临床上广泛用于治疗心绞痛,心肌梗塞,高血压,心律失常等.根据β受体阻断剂对不同亚型受体的亲和力不同, 可分为非特异性β阻断剂, 1 受体阻断剂和具有β α1 受体拮抗活性的β受体阻断剂. β受体阻断剂按化学结构可分为苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类两种类型.1.苯乙醇胺类苯乙醇胺类主要有索他洛尔(Sotalol),拉贝洛尔(Labetalol).其中拉贝洛尔临床上多用于治疗重症高血压.是具有α1 受体拮抗活性的β受体阻断剂.比单纯的β受体阻断剂更优越, 因为它的α受体阻断作用有效的产生血管舒张作用; 它的β受体阻断作用有效的阻止血管舒张伴随的心博过速. 索他洛尔是异丙肾上腺素苯环 4 位被甲基磺酰氨基取代的类似物,可作为K+通道阻滞剂,具抗心律失常作用.2.芳氧丙醇胺类临床常用的属于芳氧丙醇胺类的β 受体阻断剂有: 普萘洛尔(Propranolol),噻吗洛尔(Timolol),纳多洛尔(Nadolol), 美托洛尔(Metoprolol),阿替洛尔(Atenolol),比索洛尔(Bisoprolol), 艾司洛尔(Esmolol)和倍他洛尔(Betaxolol)等.β 受体阻断剂是在对异丙肾上腺素进行结构改造时发现的,芳氧丙醇胺类β 受体阻断剂结构上的特点为在芳环与侧链碳原子之间插入-OCH2-.β 受体阻断作用强于苯乙醇胺类.(1)盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride)化学名:1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐.又名心得安. 性质: 在稀酸中易分解,碱性时较稳定,遇光易变质.分子结构中有一个手性碳原子,有一对旋光异构体,左旋体活性强,右旋体活性弱.目前供药用为其外消旋体. 用途:为非特异性β 阻断剂,对β1 受体和β2 受体无选择性,阻断β2 受体可引起支气管痉挛和哮喘.临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常,也可用于心绞痛,高血压等. (2)马来酸噻吗洛尔(Timolol Maleate)化学名:(-)-1-(叔丁胺基)-3-[(4-吗啉基- 1,2,5-噻二唑-3-基)]-2-丙醇顺丁烯二酸盐用途:为非特异性β 阻断剂.作用强度约为普萘洛尔的8 倍.临床上常用于治疗心绞痛,高血压及青光眼. (3)酒石酸美托洛尔(Metoprolol Tartrate)化学名:1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-酒石酸盐性质:分子结构中有手性中心,供药用为其消旋体.因为是L(+)-酒石酸盐,故测得的比旋度为+6.5°至+10.5°. 用途:选择性β1 受体阻断剂,苯环 4 位取代的药物为β1 受体阻断剂的结构特点.临床用于治疗高血压,心绞痛,心律失常.(4)阿替洛尔(Atenolol)化学名:4-[3-[(1-甲基乙基)氨基-2-羟基]丙氧基]苯乙酰胺用途:选择性β1 受体阻断剂.临床用于治疗高血压,心绞痛,心律失常. 3.β 受体阻断剂的构效关系(1) 苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类的结构虽然不完全相同,但分子模型显示二者的芳环,羟基和氨基完全重叠,均符合与β 受体结合的空间要求. (2)β 受体阻断剂对芳环部分的要求不甚严格,苯,萘,芳杂环和稠环等均可.在芳氧丙醇胺类中,芳环和环上取代基的位置与β 受体阻断作用的选择性存在一定关系,如芳环为萘基或其类似物的邻位取代化合物,一般为非特异性β受体阻断剂例如普萘洛尔(Propranolol),噻吗洛尔(Timolol),;而苯环的对位取代化合物,通常对β1 受体具较好的选择性例如美托洛尔(Metoprolol),阿替洛尔(Atenolol).(3)β 受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与β 激动剂的结合部位相同,其立体选择性是一致的,在苯乙醇胺类中,与醇羟基相连的β 位碳原子以R-构型活性较强,而在芳氧丙醇胺类中,S-构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R-构型相当. (4)侧链氨基上常以异丙基或叔丁基取代的仲醇结构活性较好.复习测试题见:仉文升,雷小平主编《药物化学应试指南》61～70 页. 复习题(平时作业) 1. 写出肾上腺素的化学结构,指出去甲肾上腺素,去氧肾上腺素与肾上腺素相比,在化学结构上有何区别? 2. 写出异丙肾上腺素的化学结构,指出与肾上腺素相比在化学结构上的改变,对其生物活性有何影响? 3. 肾上腺素及去甲肾上腺素,异丙肾上腺素的水溶液为什么易被氧化变色(从化学结构上分析原因)? 4. 举出二个以其R 构型左旋体供药用的苯乙胺类拟肾上腺素药的名称. 5. 化学名为(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物的拟肾上腺素药的名称.指出结构中手性碳原子的位置. 6. 盐酸克仑特罗, 盐酸氯丙那林结构中侧链上的氨基被异丙基或叔丁基取代对生物活性有何影响? 7. 写出麻黄碱的化学结构,指出含有几个手性碳原子,有几个光学异构体?具有显著活性的是哪个异构体? 8. 根据对受体选择性不同,肾上腺素能拮抗剂分为那几类? 9. 写出化学名为1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐的β受体阻断剂药物名称及其化学结构式.指出芳氧丙醇胺类β受体阻断剂的结构特点?。
药理学中的受体激动剂和拮抗剂
?药理学中一系列受体（肾上腺素受体α1、α2，β1、β2?、β3?，胆碱受体M1、M2、M3……；N1（NN）、N2（NM）），被激动时，什么时候什么地方哪些收缩哪些舒张，一直没有没搞清楚，也一直没贯通的去总结过，困惑了我五年，问过同学问过度娘，没有一个满意的答案。
? ? ??现在纵览各受体，突然发现了一点大体的规律，有少数特殊的不符合这个规律，有些地方有点另类或牵强，能方便记忆才是王道！把兴奋性质的，如收缩、收缩增强、自律性增高、心率加快、传导加快、瞳孔开大肌收缩所致的散瞳，瞳孔括约肌收缩所致的缩瞳，统一归为收缩把其它相反性质的，如舒张、松弛、收缩减弱、自律性降低、心率减慢、传导减慢?，统一归为舒张那么有如下规律：激动??β（β1、β2）、M2?的效应为舒张但激动??β（β1、β2）对心脏、括约肌（胃）为收缩激动其它受体：?α（α1、α2）、M（M、M1、M3）、N2的效应均为收缩??但激动α对胃肠运动和张力为减弱，激动M3对除瞳孔括约肌外的胃肠、膀胱括约肌为舒张?α1、β、M、N1均为增加分泌但α1对体内腺体（支气管、肠）的作用为抑制分泌α1、β2、β3对肝脏各项代谢均为增加代谢肾上腺素受体?、胆碱受体M 在心脏和胃肠处的效应相反更精简的话就一句话了：激动??β、M2?舒张，其它的为收缩，激动各受体均为增加分泌与代谢。
（但有红色的那些例外，要注意）PS：α?受体主要分布于血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏等β?1受体主要分布于心脏、肾小球旁系细胞β?2受体主要分布于平滑肌、骨骼肌、肝脏M受体主要分布于胆碱能神经节后纤维支配的效应器：心脏、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌、各种腺体N1（N N）受体分布于神经节、肾上腺髓质N2（N M）受体主要分布于神经肌肉接头（骨骼肌）多巴胺受体主要分布于肾、肠血管平滑肌肾上腺受体、M胆碱受体均为G蛋白偶联型受体N受体为配体门控离子通道型受体典型药物：M激动－毛果芸香碱N激动－烟碱M、N激动－卡巴胆碱抗胆碱酯酶－溴新斯的明、有机磷酸酯类M 拮抗－阿托品N1 拮抗－美卡拉明N2 拮抗－筒箭毒碱、琥珀胆碱胆碱酯酶复活－氯解磷定α、β?激动－肾上腺素?α?激动－去甲肾上腺素β?激动－异丙肾上腺素α1?激动－去氧肾上腺素α2?激动－可乐定β1?激动－多巴酚丁胺β2?激动－沙丁胺醇α、β?拮抗－拉贝洛尔α?拮抗－酚妥拉明（短效）、酚苄明（长效）β?拮抗－普萘洛尔?α1?拮抗－哌唑嗪α2?拮抗－育享宾β1?拮抗－阿替洛尔β2?拮抗－布他沙明间接激动－麻黄碱其他机制－利舍平（利血平）（耗竭周围交感神经末梢的肾上腺素，心、脑及其他组织中的儿茶酚胺和5-羟色胺达到抗高血压、减慢心率和抑制中枢神经系统的作用）融会发散：关于肾上腺素的细节在皮肤、肾脏、胃肠道的血管平滑肌（大多数血管）上α受体占优势，骨骼肌、肝的血管上β2受体占优势，小剂量肾上腺素以兴奋β2为主，引起血骨骼肌、肝的血管舒张（降压），大剂量时对α受体作用明显，引起大多数血管收缩，总外周阻力增大（升压），由此可以得出，如果同时使用α受体阻断药，因为α受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的α受体，留下与血管舒张有关的β受体；所以能激动α、β?受体的肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用得以充分地表现出来，由升压作用翻转为降压作用，此乃肾上腺素作用的翻转，氯丙嗪，酚妥拉明有此作用，使用时应注意。
临床常用β-肾上腺素受体激动剂和拮抗剂对β-arrestin2招募作用的研究
临床常用β-肾上腺素受体激动剂和拮抗剂对β-arrestin2招募作用的探究引言：β-肾上腺素受体（β-adrenergic receptor，β-AR）是一个广泛分布在多个组织和细胞中的受体蛋白。
β-AR可以被体内的肾上腺素和去甲肾上腺素激活，并调整心脏、肺、血管和其他许多细胞的功能。
然而，β-肾上腺素受体激动剂和拮抗剂对β-AR的调整机制还不完全清晰。
近年来，探究发现，β-AR的激动剂和拮抗剂通过招募β-arrestin2这个蛋白参与信号传导途径的调控，对于理解β-AR的功能及其与疾病的干系具有重要意义。
β-AR的激动剂和拮抗剂对β-arrestin2的招募：β-arrestin2是一种被广泛探究的细胞内信号适配器蛋白，在β-AR信号传导中起着重要的调整作用。
探究发现，β-AR的激动剂（如异丙肾上腺素）可以增进β-arrestin2的招募。
一旦β-arrestin2与β-AR结合，会导致β-arrestin2与G蛋白耦联的位点发生变化，使得原本与G蛋白结合的部位释放出来，从而干扰传统的G蛋白介导的信号传导路径。
相比之下，β-AR的拮抗剂（如阿替洛尔）对β-arrestin2的招募作用相对较弱。
这表明不同类型的β-AR激动剂和拮抗剂在对β-arrestin2的调整上存在一定的差异。
β-arrestin2的多功能调整作用：β-arrestin2不仅仅是β-AR信号传导的调整因子，也参与了多个其他信号通路的调控。
例如，β-arrestin2可以与多种细胞膜受体如肿瘤坏死因子受体（TNFR）、血管紧张素II受体（ATII）等结合，并调控它们的信号传导。
此外，β-arrestin2还可以介导细胞内信号通路如MAPK和Akt等的激活或抑止。
这些结果表明，β-arrestin2具有多功能调整作用，参与了细胞信号转导的多个环节。
β-arrestin2的招募与信号传导的干系：β-arrestin2的招募与β-AR信号传导的干系复杂而多变。
肾上腺素能药物分类与机理
4、β –位羟基通过氢键与受体 HO
结合，R（-）活性好，易
发生消旋失活
OH
NH2
*
肾上腺素能药物分类和机理
β－碳原子消旋化：pH（4）或加热介质中，消旋速度加快
OH
OH2
H2O
OH2
HO
H
NHR HO
H
NHR
HO
H NHR
δ
HO
HO
HO
H2O
H
HO
NHR
HO
HO
H
HO
NHR
HO
肾上腺素能药物分类和机理
肾上腺素能药物分 类和机理
肾上腺素能药物分类和机理
•
肾上腺素能药物
• 肾上腺素能激动剂
(化学结构均为胺类,也 称拟交感胺,儿茶酚胺)
肾上腺素能拮抗剂
使肾上腺素能受体兴奋 拮抗激动剂的作用
肾上腺素能药物分类和机理
根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：
α受体 α1
激动剂 （拟似）
血管平滑肌收缩 心脏正性变力，心肌收缩 胃肠道平滑肌松弛
肾上腺素能药物分类和机理
儿茶酚胺的生物合成途径
P234
HO
L-tyrosine
多巴脱羧酶
COOH
HO
酪氨酸羟化酶
NH2
HO
HO
COOH
NH2
L-doba
NH2
多 巴 胺 － β－ 羟 化 酶
HO
dobamine
OH
OH
HO
NH2
HO
NHCH3
HO
norephephrine
苯 乙 醇 胺 － N－ 甲 基 转 移 酶
脂肪组织 激肾上动腺时素分能药解物脂分类肪和，机理增加氧耗，减肥和糖尿病
肾上腺素激动剂、拮抗剂
肾上腺素(药理作用)
v 心脏:兴奋心脏β1，使心脏兴奋,收缩力、传导、 自律性都增强，心排出量、耗氧量均增加，可提 高心肌代谢率和兴奋性。易引起心律失常！
v 血管：激动血管α受体，使皮肤、粘膜、内脏血 管显著收缩；激动β2受体，使冠脉和骨胳肌血 管舒张。
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NA
v 作用机制：激动α受体为主，对β1受体也有 较弱的激动作用。
v 药理作用： (1)收缩血管(α1)：小动脉、小静脉。皮肤粘膜血管
>肾>心脏>脑>肝、肠系膜>骨胳肌。
(2)兴奋心脏(β1 )，作用较弱。心肌收缩力加 强，心率加快，传导增强，心排出量增加。
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【体内过程】
1．吸收 在胃内因局部作用使胃粘膜血管收 缩，在肠内易被碱性肠液破坏，余者又在肠 粘膜和肝被代谢，故口服不能产生吸收作用。 皮下注射时，因血管剧烈收缩，吸收很少， 且易发生局部组织坏死，一般采用静脉滴注 法给药。
•代谢：激动α和β受体，使糖原和脂肪分 解，血糖和游离脂肪酸增加，细胞耗氧量
增加。
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临
床
1.心脏骤停
应
① 溺水、麻醉意外、药物中毒、传染病
2023年初级药师考试复习笔记药理学胆碱能受体激动剂和拮抗剂肾上腺素受体激动剂和拮抗剂
药理学 胆碱能受体激动剂和拮抗剂、肾上腺素受体激动剂和拮抗剂
胆碱能受体激动剂和拮抗剂
1.是瞳孔括约肌收缩, 缩瞳, 减少眼压；睫状肌收缩, 晶状体变突, 调节痉挛。
2.激动血管内壁的M 受体引起血管扩张；克制心脏、血压下降, 随着反射性心率加快；大剂量可引起心率减慢和房室传导减慢。
M 样作用
3.使胃肠道平滑肌张力增高, 收缩幅度和蠕动频率增长, 并可促进胃肠分泌, 导致恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。
4.是尿道平滑肌兴奋, 膀胱逼尿肌收缩, 尿道括约肌松弛, 促进膀胱排空；
5.是泪腺、呼吸道腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增长
N胆碱受体激动剂: 尼古丁。
肾上腺素能药物
NH2
盐酸异丙肾上腺素
OH * HO OH H N
CH3 CH3 , HCl
4-［(2-异丙氨基-1-羟基)乙基］-1，2-苯二酚盐酸盐 (2-异丙氨基- 羟基)乙基］
口服无效，经注射或制成喷雾剂给药,容易吸收。 口服无效，经注射或制成喷雾剂给药,容易吸收。吸收后主要在 肝脏或其它组织中被代谢。其作用持续时间比肾上腺素较长。 肝脏或其它组织中被代谢。其作用持续时间比肾上腺素较长。 临床上，仅作为支气管扩张剂用于呼吸道疾患， 临床上，仅作为支气管扩张剂用于呼吸道疾患，作为心脏兴奋 剂作用于传导阻滞，心肌梗塞后的心源性休克和败血性休克。 剂作用于传导阻滞，心肌梗塞后的心源性休克和败血性休克。 异丙肾上腺素的急性毒性比肾上腺素小得多，常见心悸， 异丙肾上腺素的急性毒性比肾上腺素小得多，常见心悸，心动 过速，头痛及皮肤潮红。吸入过量的异丙肾上腺素可以致命。 过速，头痛及皮肤潮红。吸入过量的异丙肾上腺素可以致命。 受体的激动剂， 受体的激动作用。 β-受体的激动剂，无α-受体的激动作用。
甲基苯丙胺 冰毒) (冰毒)
摇头丸
盐酸伪麻黄碱
(1S,2S)-(+)苏阿糖型异构体 (1S,2S)-(+)苏阿糖型异构体 伪麻黄碱碱性比麻黄碱强
草酸（ 草酸（+）伪麻黄碱盐在水中溶解性好，草 伪麻黄碱盐在水中溶解性好， 酸（-）麻黄碱难溶 支气管扩张作用弱于麻黄碱，但副作用也小。 支气管扩张作用弱于麻黄碱，但副作用也小。 用于减轻鼻粘膜和支气管充血， 用于减轻鼻粘膜和支气管充血，控制支气管哮 过敏性反应等。 喘、过敏性反应等。
盐酸多巴胺
HO HO
肾上腺素受体激动拮抗剂
肾上腺素受体激动拮抗剂肾上腺素受体激动拮抗剂（Arb）是一类药物，通过阻断肾上腺素受体，降低交感神经功能，从而对高血压和其他心血管疾病产生治疗效果。
一、简介肾上腺素受体激动拮抗剂是一种治疗高血压和其他心血管疾病的药物。
它通过与肾上腺素受体结合而发挥作用。
肾上腺素受体激动拮抗剂可以分为选择性和非选择性两种，选择性的作用于特定的亚型受体，而非选择性的作用于多种亚型受体。
二、作用机制肾上腺素受体激动拮抗剂通过阻断肾上腺素受体，降低交感神经的兴奋性，进而减少心脏输出和血管收缩，降低血压。
具体来说，肾上腺素受体激动拮抗剂作用于血管平滑肌细胞上的肾上腺素α1受体，使其发生拮抗作用，从而扩张血管、降低血压。
这种药物还可以通过抑制肾上腺素β1受体产生正性肌力作用，减少心脏的负荷，从而对心脏疾病产生治疗效果。
三、临床应用由于肾上腺素受体激动拮抗剂具有良好的降压效果和心脏保护作用，广泛应用于临床治疗。
主要适用于以下情况：1. 高血压：肾上腺素受体激动拮抗剂是一线降压药物，适用于各种原因引起的高血压患者。
2. 心衰：肾上腺素受体激动拮抗剂可以通过减少心脏的负荷和抑制肾上腺素β1受体，改善心脏收缩功能，降低心脏舒张压，从而改善心衰症状。
3. 心肌缺血：肾上腺素受体激动拮抗剂可以通过扩张冠状动脉和改善心肌氧供需平衡，从而改善心肌缺血症状。
4. 心律失常：肾上腺素受体激动拮抗剂可以通过调节心脏电生理，减少心律失常的发生。
5. 降低心血管事件风险：肾上腺素受体激动拮抗剂还可以通过改善血管功能和抑制炎症反应，降低心血管事件的发生风险。
四、药物副作用肾上腺素受体激动拮抗剂的副作用较为轻微，但仍需注意以下几点：1. 低血压：由于药物降压作用，可能导致低血压的发生。
患者在使用期间可能会感觉头晕、乏力等症状。
2. 血钾异常：肾上腺素受体激动拮抗剂可能影响肾脏对钾离子的调节作用，导致血钾水平异常，患者需定期检测血钾水平。
3. 肾功能损害：肾上腺素受体激动拮抗剂对肾脏的血流动力学产生影响，长期使用可能对肾功能产生不良影响，因此需要密切监测肾功能。
肾上腺素药与抗肾上腺素药对血压的作用
肾上腺素药与抗肾上腺素药对血压的作用肾上腺素是一种重要的激素，它在调节人体的生理功能方面起着重要作用。
肾上腺素药和抗肾上腺素药是对肾上腺素作用的调节药物，它们对血压的作用也具有重要意义。
本文将从肾上腺素的作用机制、肾上腺素药对血压的作用以及抗肾上腺素药对血压的作用三个方面进行探讨。
第一篇：肾上腺素的作用机制肾上腺素是由肾上腺髓质细胞分泌的激素，也被称为肾上腺素或肾上腺髓质素。
它主要通过对α1、α2、β1和β2肾上腺能受体的作用来调节机体的各种生理功能。
肾上腺素在体内的浓度受到交感神经系统的调节，当机体处于应激状态或运动时，交感神经兴奋会导致肾上腺素的分泌增加。
肾上腺素的作用机制主要分为两个方面：心血管作用和代谢作用。
在心血管作用方面，肾上腺素通过刺激β1受体增强心肌收缩力和心率，使心输出量增加，从而提高血压。
此外，肾上腺素还能刺激α1受体收缩小动脉和静脉，增加外周阻力和静脉回流，进一步提高血压。
在代谢作用方面，肾上腺素通过刺激β2受体来促进脂肪分解和血糖升高，从而为机体提供能量。
此外，肾上腺素还能刺激β3受体，提高胃肠道和膀胱的松弛度，促进胃肠运动和尿液排泄。
综上所述，肾上腺素在心血管和代谢方面的作用机制，使其在调节血压方面具有重要地位。
第二篇：肾上腺素药对血压的作用肾上腺素药是通过增加或减少肾上腺素的作用来调节血压的药物。
肾上腺素药主要包括肾上腺素拮抗剂和肾上腺素受体激动剂。
肾上腺素拮抗剂主要是通过竞争性地结合肾上腺素受体来阻断肾上腺素的作用。
其中，α1受体拮抗剂能够减少小动脉和静脉的收缩，降低外周阻力和血压。
而β受体拮抗剂主要作用于β1受体，能够减慢心率、降低心输出量，从而降低血压。
肾上腺素受体激动剂则是通过刺激肾上腺素受体来模仿肾上腺素的作用。
β受体激动剂能够增强心肌收缩力和心率，提高心输出量，增加血压。
而α受体激动剂能够收缩小动脉和静脉，增加外周阻力，进一步提高血压。
肾上腺素药对血压的作用主要取决于其对α受体和β受体的选择性。
神经递质受体激动剂和拮抗剂的类型
2、神经递质、受体、激动剂和拮抗剂的类型神经递质受体激动剂拮抗剂胆碱类：M-受体：M1-M5M:M:N-受体：N1、N2毒菌碱阿托品乙酰胆碱毛果芸香碱N1:槟榔碱六烃季胺氧化震颤素十烃季胺N:美加明烟碱N2:M N:刖毒杀虫剂促使Ach释放：蝎毒黑寡妇蜘蛛毒液a-银环蛇毒Ca2+ Mg2+抑制Ach合成：密胆碱-3 三乙基胆碱4-吡啶抑制Ach释放：^=^*1 ^=^*1 -=^1肉毒毒糸胆碱酯酶抑制剂：新斯的明毒扁豆碱腾喜龙有机磷脂类河豚毒单胺类：去甲肾上腺素受多巴胺激动剂：多巴胺拮抗剂：(1)儿茶酚胺：体：左旋多巴AMPTa去甲肾上腺素 a 1、a 2苯丙胺(安非他氯内嗪b多巴胺 B 1、B 2明) 氯氮平c肾上腺素可卡因利血平(2)吲哚胺:多巴胺受体：哌甲酯(利他灵) 肾上腺素拮抗剂: 5-羟色胺D1—D5受体司来吉米镰刀菌酸血清紧张素肾上腺素激动剂：5-羟色胺拮抗剂:5-羟色胺受体：咪唑克生PCPA5-HT1—5-HT7 受5-羟色胺激动剂：去甲肾上腺素拮体氟西汀抗剂：芬氟拉明 a :MDMA酚妥拉明LSD B :去甲肾上腺素激心得安动剂：心得平a :心得静异丙肾上腺素、NEB : NE E氨基酸类:谷氨酸门控离子谷氨酸激动剂：谷氨酸拮抗剂: (1) 抑制性氨基酸通道受体：NMDA AP5类:NMD/受体AMPA酒精甘氨酸非NMD受体红藻氨酸PCP( 2) 兴奋性氨基(AMP/受体、KA Y氨基丁酸激动剂：Y氨基丁酸拮抗剂酸类:受体) 毒蝇蕈醇荷牡丹碱谷氨酸G蛋白耦联谷氨受巴氯芬CGP335348天冬氨酸体：苯二氮卓类印防己毒素ACPD受体巴比妥酸盐烯丙基甘氨酸L-AP4 NMDA S体类固醇甘氨酸拮抗剂：士的宁多肽类: 神经肽类阿片肽类受体：阿片肽类激动剂：阿片肽类拮抗剂：阿片肽类K & 3吗啡纳洛芬胃肠肽类海洛因纳洛酮激肽类杜冷丁纳曲酮芬太尼美沙酮其他：前列腺素组胺内皮源性舒张因子(NO CO)核苷类核苷类的阻断剂：咖啡因NO的拮抗剂：L-NAME。
药理学中的受体激动剂和拮抗剂
药理学中一系列受体（肾上腺素受体α1、α2，β1、β2、β3，胆碱受体M1、M2、M3……；N1（NN）、N2（NM）），被激动时，什么时候什么地方哪些收缩哪些舒张，一直没有没搞清楚，也一直没贯通的去总结过，困惑了我五年，问过同学问过度娘，没有一个满意的答案。
现在纵览各受体，突然发现了一点大体的规律，有少数特殊的不符合这个规律，有些地方有点另类或牵强，能方便记忆才是王道！把兴奋性质的，如收缩、收缩增强、自律性增高、心率加快、传导加快、瞳孔开大肌收缩所致的散瞳，瞳孔括约肌收缩所致的缩瞳，统一归为收缩把其它相反性质的，如舒张、松弛、收缩减弱、自律性降低、心率减慢、传导减慢，统一归为舒张那么有如下规律：激动β（β1、β2）、M2的效应为舒张但激动β（β1、β2）对心脏、括约肌（胃）为收缩激动其它受体：α（α1、α2）、M（M、M1、M3）、N2的效应均为收缩但激动α对胃肠运动和张力为减弱，激动M3对除瞳孔括约肌外的胃肠、膀胱括约肌为舒张α1、β、M、N1均为增加分泌但α1对体内腺体（支气管、肠）的作用为抑制分泌α1、β2、β3对肝脏各项代谢均为增加代谢肾上腺素受体、胆碱受体M 在心脏和胃肠处的效应相反更精简的话就一句话了：激动β、M2 舒张，其它的为收缩，激动各受体均为增加分泌与代谢。
（但有红色的那些例外，要注意）PS：α受体主要分布于血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏等β 1受体主要分布于心脏、肾小球旁系细胞β 2受体主要分布于平滑肌、骨骼肌、肝脏M受体主要分布于胆碱能神经节后纤维支配的效应器：心脏、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌、各种腺体N1（N N）受体分布于神经节、肾上腺髓质N2（N M）受体主要分布于神经肌肉接头（骨骼肌）多巴胺受体主要分布于肾、肠血管平滑肌肾上腺受体、M胆碱受体均为G蛋白偶联型受体N受体为配体门控离子通道型受体典型药物：M激动－毛果芸香碱N激动－烟碱M、N激动－卡巴胆碱抗胆碱酯酶－溴新斯的明、有机磷酸酯类M 拮抗－阿托品N1 拮抗－美卡拉明N2 拮抗－筒箭毒碱、琥珀胆碱胆碱酯酶复活－氯解磷定α、β激动－肾上腺素α激动－去甲肾上腺素β激动－异丙肾上腺素α1 激动－去氧肾上腺素α2 激动－可乐定β1 激动－多巴酚丁胺β2 激动－沙丁胺醇α、β拮抗－拉贝洛尔α拮抗－酚妥拉明（短效）、酚苄明（长效）β拮抗－普萘洛尔α1 拮抗－哌唑嗪α2 拮抗－育享宾β1 拮抗－阿替洛尔β2 拮抗－布他沙明间接激动－麻黄碱其他机制－利舍平（利血平）（耗竭周围交感神经末梢的肾上腺素，心、脑及其他组织中的儿茶酚胺和5-羟色胺达到抗高血压、减慢心率和抑制中枢神经系统的作用）融会发散：关于肾上腺素的细节在皮肤、肾脏、胃肠道的血管平滑肌（大多数血管）上α受体占优势，骨骼肌、肝的血管上β2受体占优势，小剂量肾上腺素以兴奋β2为主，引起血骨骼肌、肝的血管舒张（降压），大剂量时对α受体作用明显，引起大多数血管收缩，总外周阻力增大（升压），由此可以得出，如果同时使用α受体阻断药，因为α受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的α受体，留下与血管舒张有关的β受体；所以能激动α、β受体的肾上腺素的血管收缩作用被取消，而血管舒张作用得以充分地表现出来，由升压作用翻转为降压作用，此乃肾上腺素作用的翻转，氯丙嗪，酚妥拉明有此作用，使用时应注意。
肾上腺素受体激动剂和抗组胺药
H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临 床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种 还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防 偏头痛等。
H1受体拮抗剂的分类
3. 临床用途
抗组胺作用较强，用量少，副作用 小，适用于小儿。
临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘 膜过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎， 枯草热，接触性皮炎以及药物和食物 引起的过敏性疾病。 副作用有嗜睡、口渴、多尿等。
4. 结构特点
Cl
*
H N
N
S(+) -Chlorphenamine
含有一个手性中心，存在一对光学异构体。
乙二胺类
氨基醚类
丙胺类：马来酸氯苯那敏
三环类：氯雷他定
哌嗪类：盐酸西替利嗪 哌啶类：咪唑斯汀 其他类
三、丙胺类H1受体拮抗剂
乙二胺类中的Ar’CH2（Ar）N-被Ar（Ar’）CH-置 换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组 胺药。 R' Ar Ar' 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相 比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱， 产生嗜睡现象较轻。 N R
S-构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍， 急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅为 消旋体的1/90。 扑尔敏为消旋体。
四、三环类H1受体拮抗剂
Y
X
N R R'
X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排 体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定
肾上腺素受体拮抗剂
其它作用：
• 拟胆碱作用→胃肠平滑肌兴奋
• 组胺样作用→胃酸↑，皮肤潮红
短效α受体拮抗剂-酚妥拉明
1.用于诊断嗜铬细 胞瘤及治疗其所致 高血压发作 2.治疗左心室衰竭
3.静脉给药外溢 （去甲肾上腺素）
适应症
短效α受体拮抗剂-酚妥拉明
心率和心输出量轻度抑制或保持不变
降低血压的同时不产生反射性心动过速 静脉给药后5分钟内达到药物作用高峰
混合型拮抗剂-拉贝洛尔
各种类型 高血压 外科手术前 控制血压 妊娠高 血压 嗜铬细胞瘤 的降压治疗
适应症
混合型拮抗剂-拉贝洛尔
用 法 用 量
静脉注射：初始剂量0.1-0.25mg/kg，注射时 间应超过2分钟，间隔10分钟以上可以再次给 予两倍以上的剂量，直至达到期望的血压 持续输注：200mg溶入5%的葡萄糖溶液250ml 中以2mg/ml速度 由于消除半衰期较长（大于5小时），所以不 推荐长时间持续输注
β受体拮抗剂：β1，β2（普萘洛尔） β1（美托洛尔） β2（布他沙明）
混合型拮抗剂：拉贝洛尔
α受体拮抗剂
Α受体拮抗剂
药理作用：竞争性阻断α1，α2受体
扩张血管，BP↓：对静脉的作用较强
• 机制：对α1受体的拮抗作用；对平滑肌的直接松弛作用；组 胺样作用
兴奋心脏：心肌收缩力↑，HR↑，CO↑
5.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强
β受体拮抗剂
盐酸艾司洛尔注射液
1.一种快速起效作用时间短的选择性β 1 肾上腺素受体阻滞剂 2.主要作用于心肌的β 1肾上腺素受体， 大剂量时对气管和血管平滑肌的β 2肾
上腺素受体也有阻滞作用
8 肾上腺素能药物
以后又发现了多巴胺(Dopamine), 多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺 素和肾上腺素的前体。
HO NH2 HO
三者都是内源性物质，对传出神经系统的功能起着主要的介导作用。他们的 结构中都含有苯乙胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。
HO
NH2
HO
对其构效关系的研究，认识到苯乙胺结构是本类药物的基本结构。通过对苯环 上取代基、侧链氨基上取代基的改变，发展了多种用于临床的肾上腺素能激动 剂。例如：去氧肾上腺素（Phenylephrine）、异丙肾上腺素(Isoprenaline)、克 仑特罗（Clenbuterol）、沙丁胺醇(Sulbutamol)、氯丙那林(Clorprenaline)等。
Ph
O
CH3
O
CH3
Ph
O
O
Ph OH Fe/HCl EtOH Ph O H2N N CH3 HCO2H, Ac2O CH3 Ph O O NH OH N
Ph
O
CH3
O
CH3
OH O H2/Pd/C HO CH3 O CH3 NH NH
班布特罗 Bambuterol
CH3 N H3C O NH HO O CH3 CH3 CH3 O O CH3 N CH3
肾上腺素(Epinephrine; Adrenaline)是肾上腺髓质分泌的主要神经递质，为 最早发现的肾上腺素能激动剂。
OH HO NH HO CH3
进一步研究发现，交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的主要递质是去 甲肾上腺素(Noradrenaline)。去甲肾上腺素在酶的作用下，转变为肾上腺素。
非诺特罗氢溴酸盐 Fenoterol hydrobromide
神经递质、受体、激动剂和拮抗剂的类型
毒蕈碱：在30-60分钟内可出现毒蕈碱样中毒症状。
毒蕈碱样中毒症状是有机磷农药中毒的主要表现.表现为体内多种腺体分泌增加和平滑肌收缩所产生的症状和体征,如多汗，流涎，流泪，鼻溢，和肺部干湿啰音，呼吸困难。
恶心呕吐，腹痛腹泻，肠鸣音亢进，尿频尿急，大小便失禁。
瞳孔缩小，视力模糊，抑制血管平滑肌，血压下降。
毛果芸香碱：对眼和腺体的作用最为明显。
治疗原发性青光眼，包括开角型与闭角型青光眼。
①引起缩瞳，眼压下降，并有调节痉挛等作用。
通过激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，使瞳孔括约肌收缩。
缩瞳引起前房角间隙扩大，房水易回流，使眼压下降。
由于睫状肌收缩，悬韧带松弛，使晶状体屈光度增加，故视近物清楚，看远物模糊，称为调节痉挛。
②增加外分泌腺分泌。
对汗腺和唾液腺作用最为明显，尚可增加泪液、胃液、胰液、肠液及呼吸道黏液细胞分泌。
③引起肠道平滑肌兴奋、肌张力增加，支气管平滑肌、尿道、膀胱及胆道肌张力也增加。
槟榔碱在医疗上用于治疗青光眼，能使绦虫瘫痪，所以也用作驱绦虫药，与南瓜仁效果更好。
临床用于治疗产后子宫出血、子宫复旧不良、月经过多等。
烟碱对中枢神经系统尼古丁可与尼古丁乙酰胆碱接受器结合，增加神经传递物的量，脑中的多巴胺增加，产生幸福感和放松感，最后可能会因吸食而有成瘾的现象。
烟草燃烧产生的烟中包含了单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitor），单胺氧化酶会分解单胺类神经传递物、多巴胺、正肾上腺素和血清素。
透过吸烟长期暴露于尼古丁中的人，尼古丁会正向调节小脑和脑干中α4β2尼古丁乙酰胆碱受体。
对周边神经系统尼古丁会刺激交感神经，借由刺激内脏神经影响副肾髓质，释放肾上腺素。
副交感神经节前纤维释放乙酰胆碱，作用在烟碱酸乙酰胆碱接受器上，使之释放肾上腺素和正肾上腺素至血液中。
对副肾髓质尼古丁与肾上腺髓质的烟碱接受器结合后，会增加血液中肾上腺素的含量。
透过与接受器结果，尼古丁使细胞去极化，钙离子由钙离子通道流入，钙离子促使神经细胞以胞泌作用的方式，释出肾上腺素和正肾上腺素至血液中，血液中肾上腺素增加，造成心跳加快，血压升高，呼吸加快，就像高血糖的情形一样。
第九章 肾上腺素受体拮抗剂
第九章肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体激动剂是指一类能与肾上腺素受体特异性结合又不产生或较少产生肾上腺素样作用，但可阻断去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动剂的药物，这样一类药物又称为抗肾上腺素药。
根据药物对受体的选择性不同可分为α受体拮抗剂、β受体拮抗剂、Α、β受体拮抗剂三类。
第一节α受体拮抗剂α受体阻断药能选择性地与α受体结合，其本身不激动或较弱激动α受体，但能阻止神经递质去甲肾上腺素或拟肾上腺素药与α受体的结合而产生抗肾上腺素作用。
α受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的α受体，对能激动α受体和β受体的肾上腺素，其血管收缩作用被取消，留下了与血管舒张有关的β受体，所以血管舒张作用得以充分地表现出来，此现象即为“肾上腺素升压作用的翻转”。
对主要激动血管α受体的去甲肾上腺素，它们只能取消或减弱其升压效应而无“翻转作用”。
对于主要激动β受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响。
α受体阻断药具有广泛的药理作用，根据这类药物对α1、α2受体的选择性不同，可将其分为三类：1．非选择性α受体阻断药短效类如酚妥拉明、妥拉唑林；长效类如酚苄明2．选择性α1受体阻断药如哌唑嗪3．选择性α2受体阻断药如育亨宾一、非选择性α受体阻断药酚妥拉明（phentolamine）和妥拉唑林（tolazoline)【体内过程】口服给药生物利用度低，其效果仅为注射给药的20%，故临床常采用肌内注射或静脉给药，体内代谢迅速，大多以无活性代谢产物形式自尿中排出。
肌内注射作用维持30 ～45 分钟。
妥拉唑林口服吸收缓慢，排泄较快，以肌肉注射给药为主。
【药理作用】能竞争性阻断α受体，对α1、α2受体有相似的亲和力，妥拉唑林作用稍弱于酚妥拉明。
1．血管与血压酚妥拉明能阻断α1受体并直接松弛血管平滑肌。
静脉注射能使血管舒张，静脉和小静脉扩张明显，小动脉也舒张使肺动脉压下降，外周阻力下降，血压也下降。
2．心脏酚妥拉明对心脏有兴奋作用，表现为心肌收缩力加强，心率加快，心输出量增加。
肾上腺素能药物
● 儿茶酚胺类(catecholamines) 肾上腺素(AD)，去甲上腺素(NA)，异丙肾上腺素，多巴胺(DA)
HO 4
3 HO
H
β
α
CH CH N
H HH
儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被MAO、COMT灭活
● 非儿茶酚胺类 ： 沙丁胺醇， 甲氧明，间羟胺，去氧肾上腺素，麻黄碱 非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被MAO 、 COMT灭活
肾上腺素能药物
• 掌握儿茶酚胺的结构，性质。 • 掌握异丙肾上腺素，麻黄碱，肾上腺素，去甲肾
上腺素，间羟胺结构，理化性质，临床用途
肾上腺素能药物
分类 • 肾上腺素受体激动剂（拟肾上腺素
药）
• 肾上腺素受体拮抗剂（抗肾上腺素 药）
拟肾上腺素药
a、β受体激动剂：肾上腺素、盐酸麻黄碱 a 受体激动剂（ a 1、 a2 、非选择性a 受体激动剂）
肌，骨骼肌，肝脏肪细胞
脂肪分解
治疗肥胖症
儿茶酚胺类结构
• 肾上腺素能神经递质去甲肾上腺素和肾上腺 素均为儿茶酚胺类化合物，为内源性生物胺。
OH
HO
NHR
HO
去甲肾上腺素的代谢途径
HO
胞浆
HO
MAO
OH
HO CHO
HO
去胺氧化产物
COMT
H3CO
氧位甲基化产物产物 HO
OH
H
HO
N
CH3
CH3 HO
➢结构中有儿茶酚结构，易被COMT酶代谢
➢化学性质不稳定，具有儿茶酚胺累的共性，遇光和空气被氧化 变色
药理作用（异丙肾上腺素）
➢ 作用于心脏β1受体 心收缩力增强，心传导加速，心排血量和 心肌耗氧量增加 ➢ 作用于血管平滑肌β2受体 冠脉和骨骼肌血管舒张，血管总外周阻力降低
肾上腺素能药物—肾上腺素能受体拮抗剂(药物化学课件)
肾上腺素受体拮抗剂简介
肾上腺素能受体拮抗剂:
是一类与肾上腺素能受体结合，从而能拮抗肾上腺 素能神经递质或肾上腺素能激动剂作用的药物。
α受体拮抗剂 分 类
β受体拮抗剂
一、α受体拮抗剂
短效的竞争性α受体拮抗剂 分 类
长效的非竞争性α受体拮剂
1.短效的竞争性α受体拮抗剂
2.长效的非竞争性α受体拮剂
美托洛尔
阿替洛尔
β受体阻断 作用强于 苯乙醇胺
比索
外周血管痉挛性疾病及血栓闭
塞性脉管炎
典型药物---盐酸哌唑嗪
→本品为选择性α1受体拮抗剂，对α2受体无明显阻断作用， 对心脏兴奋作用较轻。具有松弛血管平滑肌，降低外周血管阻 力，松弛膀胱，前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗 高血压和良性前列腺增生。
其他选择性α1受体拮抗剂
二、β受体拮抗剂
苯乙醇胺类
分 类
芳氧丙醇胺类
临床应用：心绞痛 心肌梗塞 高血压 心律失常
β受体拮抗剂可竞争性的与受体结合而拮抗肾上腺素能神 经递质或β激动剂的效应，主要包括心脏的抑制作用和对 血管平滑肌的舒张作用。
1.苯乙醇胺类
索他洛尔
拉贝洛尔
2.芳氧丙醇胺类
普萘洛尔
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•代谢：激动α和β受体，使糖原和脂肪分 解，血糖和游离脂肪酸增加，细胞耗氧量
增加。
2008-10-11Fra bibliotek30PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 试用版本创建
临
床
1.心脏骤停
应
① 溺水、麻醉意外、药物中毒、传染病
用
② 电击：应先除颤，再用肾上腺素
(3)升高血压：小剂量脉压加大：心脏兴奋，使收缩
压升高，而舒张压升高不明显。大剂量脉压变小： 血管强烈收缩，外周阻力明显增高，收缩压和舒张 压同时升高。
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1%-2.5% 滴眼
优点：作用小于阿托品，维持短，
少见眼内压升高和调节麻痹
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构效关系
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基本结构： β-苯乙胺由 三部分组成： 苯环、碳链、 氨基。
盐酸麻黄碱
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化学结构与药代动力学的关系
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按对受体亚型选择性分为三类
去甲肾上腺素
α
肾上腺素 异丙肾上腺素
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甚至脑出血
心律失常 心室纤颤
禁忌证
不良反应
高血压、 脑动脉硬化、 器质性心脏病、
糖尿病、 甲亢等。
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麻黄碱(ephedrine)
与肾上腺素比较其特点是：作用机制除直接激 动α和β受体外，还能促进NA能神经末稍释 放递质。
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肾上腺素(药理作用)
v 心脏:兴奋心脏β1，使心脏兴奋,收缩力、传导、 自律性都增强，心排出量、耗氧量均增加，可提 高心肌代谢率和兴奋性。易引起心律失常！
v 血管：激动血管α受体，使皮肤、粘膜、内脏血 管显著收缩；激动β2受体，使冠脉和骨胳肌血 管舒张。
v 血压：小剂量和治疗量使收缩压升高，舒张压不 变或下降，脉压增大，大剂量使收缩压和舒张压 均升高。
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治疗量
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第十章 拟肾上腺素药
v 肾上腺素受体激动剂(adrenoceptor agonists)：与肾上腺素受体结合，激动受 体，产生肾上腺素样作用。
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本章要点
v 掌握肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺 素的药理作用，不良反应，临床应用。
v 临床应用：取代NA用于某些休克早期
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α1受体激动药:
v 去氧肾上腺素(苯肾上腺素phenylephrine, 新福林neosynephrine)
v 甲氧明(methoxamine) 甲氧明与去氧肾上腺素均能收缩血管，升 高血压，通过迷走神经反射地使心率减 慢，故也可用于阵发性室上性心动过速。 去氧肾上腺素还能兴奋瞳孔扩大肌，一般 不引起眼内压升高（老年人前房角狭窄者 可能引起眼内压升高）。用其1%～2.5%溶 液滴眼，在眼底检查时作为快速短效的扩 瞳药。
•平滑肌：激动支气管平滑肌的β2受体，舒 张支气管平滑肌，尤其对处于痉挛状态的支 气管平滑肌，解痉作用更明显。AD尚能激 动支气管粘膜的α受体，使之收缩，有利 于消除哮喘时的粘膜水肿。此外，AD尚可 作用于支气管粘膜层和粘膜下层肥大细胞 上的β 受体，抑制抗原引起的肥大细胞释
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放组胺和其他过敏性物质。
4.与局麻药配伍
① 延缓局麻药吸收 延长局麻时间 ② 减少麻药吸收 减少中毒反应 ③ 止血:用法：1：25万, 一次用量不超 过 0.3mg
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心悸、烦躁、 头痛、血压升高
作用于α受体的拟肾上腺素药
去甲肾上腺素(noradrenaline，NA)
【来源及化学】
去甲肾上腺素是去甲肾上腺素能神经末梢释放的 主要递质，也可由肾上腺髓质少量分泌。药用的 是人工合成品。
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NA
v 临床应用： (1)休克：休克早期血压骤降时，禁止长期大剂量使
用.
(2)上消化道出血：口服
v 不良反应： (1)局部组织缺血坏死 (2)急性肾功能衰竭：肾血管收缩
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NA
v 作用机制：激动α受体为主，对β1受体也有 较弱的激动作用。
v 药理作用： (1)收缩血管(α1)：小动脉、小静脉。皮肤粘膜血管
>肾>心脏>脑>肝、肠系膜>骨胳肌。
(2)兴奋心脏(β1 )，作用较弱。心肌收缩力加 强，心率加快，传导增强，心排出量增加。
过敏性休 克的的特点
肾上腺素为治 过敏性休疗克
的首选药物
① 收缩血管，使血压上升 ② （+）心脏，扩张冠脉， 改善心功能 ③ 扩张支气管，收缩支气管粘膜血管 ， 减轻支气管粘膜水肿，解除呼吸困难
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〖药理作用〗
肾、肠系膜、冠脉
(1) (+) DA受体
心
血管扩张
血 ①小剂量(10μg/kg/分)
管
作 ② 20μg/kg/分, 用
(+)心β1受体
β
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2．分布 静脉内注射去甲肾上腺素后， 很快自血中消失，较多分布于受去甲肾上 腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺 髓质中。外源性去甲肾上腺素很少到达脑 组织，不易透过血脑屏障。
α2受体激动药:可乐定
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作用于α和β受体的拟肾上腺素药
肾上腺素（adrenaline，epinephrine）： NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD
肾上腺髓质的主要激素（肾上腺髓质：Ad 85%，NA15%）。药用AD可从家畜肾上腺 提取或人工合成。 作用机制：激动α和β受体，敏感性β>α
3. 代谢 大多经囊泡摄取而贮存(摄取1);被 摄取入非神经细胞内的,大多被COMT和 MAO代谢而失活(摄取2),代谢产物为3-甲 氧-4-羟扁桃酸(VMA)
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肾上腺素
儿
非
间羟胺
茶
去甲上腺素 儿
麻黄碱
酚 胺
异丙肾上腺素
茶 酚
甲氧明
多巴胺
胺
苯肾上腺素
作用强 维持时间短 易被COMT灭活
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作用弱
维持时间长
不易被COMT灭活
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•胺基上的氢 被不同基团取 代后，药物对 α、β受体选择 性产生改变。
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【体内过程】
1．吸收 在胃内因局部作用使胃粘膜血管收 缩，在肠内易被碱性肠液破坏，余者又在肠 粘膜和肝被代谢，故口服不能产生吸收作用。 皮下注射时，因血管剧烈收缩，吸收很少， 且易发生局部组织坏死，一般采用静脉滴注 法给药。
2. 支气管哮喘
3.过敏性休克
4. 与局麻药配伍
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