逆转卵巢癌化疗耐药性的研究进展
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多 药 耐 药 相 关 基 因－１（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｇｅｎｅ－１，ＭＤＲ１）是第一个 被 确 定 的 多 药 耐 药 相 关 基 因，基 因 编 码 Ｐ－糖 蛋 白 （Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ－ｇｐ）。 Ｐ－ｇｐ 为能量依赖型药泵，能将多种结构和作用 机制 不同的天然药物如 紫 杉 醇、多 柔 比 星 等 药 物 排 出 细 胞 外 ，使 细 胞 内 蓄 积 浓 度 下 降 ，从 而 阻 碍 化 疗 药 物 作 用的发挥而产生耐 药。 将 ＭＤＲ１ 特 异 性 ｓｉＲＮＡ 转 染后，卵巢癌阿 霉 素 耐 药 ＯＶＣＡＲ／ＡＲ 细 胞 ＭＤＲ１ ｍＲＮＡ 和 Ｐ－ｇｐ的 表 达 减 少；转 染 ｍｄｒ１ａ和 ｍｄｒ１ｂ ｓｉＲＮＡ 可不同 程 度 地 逆 转 ＯＶＣＡＲ／ＡＲ 细 胞 对 阿 霉素、泰素的耐药性，ＯＶＣＡＲ／ＡＲ 细胞对顺铂也有 交叉耐 药，而 ＭＤＲ１ 特 异 性 ｓｉＲＮＡ 不 能 逆 转 其 对 顺 铂 的 耐 药 ，说 明 耐 药 机 制 较 为 复 杂 ，有 多 重 耐 药 机 制，应 用 ＭＤＲ１ 特 异 性 ｓｉＲＮＡ 能 部 分 逆 转
关 键 词 ：卵 巢 癌 ；逆 转 耐 药 ；化 疗 耐 药 中 图 分 类 号 ：Ｒ７３７．３１ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１０００－２２９４（２０１２）０５－００８７－０４
பைடு நூலகம்
卵巢恶性肿瘤是女性生殖道最常见的三大恶性 肿瘤之一，恶性程 度 高，极 易 发 生 浸 润 和 远 处 转 移， 尽管进行肿瘤细胞减灭术和术后联合化疗等综合治 疗在一定 程 度 上 延 长 了 晚 期 卵 巢 癌 患 者 的 生 存 时 间，但其５年 生 存 率 仅 为 ３０％ 左 右，病 死 率 居 妇 科 癌症首位 。 ［１］ 随着宫颈癌以及子宫内膜癌的诊断 和 治疗取得的进展，卵 巢 癌 成 为 严 重 威 胁 妇 女 生 命 的 肿瘤。治疗的难点为卵巢癌细胞对化疗药物尤其是 一 线 化 疗 药 顺 铂 、紫 杉 醇 等 产 生 耐 药 性 ，严 重 阻 断 了 化 疗 药 物 的 抗 肿 瘤 效 应 ，从 而 导 致 综 合 治 疗 的 失 败 。 有 研 究 表 ［２］ 明，肿 瘤 细 胞 内 有 效 药 物 浓 度 的 降 低、 ＤＮＡ 分子损伤修复系统的改变、药物作用的靶点异 常、细胞凋 亡 调 控 的 异 常 等 均 可 引 起 卵 巢 癌 耐 药。 因此，寻求预防或逆 转 卵 巢 癌 化 疗 耐 药 的 治 疗 方 法 成为目前研究的热 点 之 一，本 文 对 近 几 年 国 内 外 的 研究成果进行综述。
收 稿 日 期 ：２０１２－０２－２１ 基 金 项 目 ：江 西 省 科 技 支 撑 计 划 （２００９ＪＸ０１０８１）；江 西 省 卫 生 厅 课 题 （２０１０１８１４６） 通 信 作 者 ：万 福 生 ，教 授 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｆｓ０１＠１６３．ｃｏｍ。
并启动 错 配 修 复 途 径 的 关 键 基 因，被 视 为 ＤＮＡ 损 伤 的 传 感 器 。 ［４］ 舒 丹 等［５］实 验 证 实，在 ＳＫＯＶ３／ ＤＤＰ 细胞 中，ｈＭＬＨ１ 基 因 的 表 达 水 平 明 显 低 于 ＳＫＯＶ３ 细 胞 ，将 ｈＭＬＨ１ 基 因 转 染 入 卵 巢 癌 耐 顺 铂 ＳＫＯＶ３／ＤＤＰ 细 胞 中，发 现 转 染 重 组 质 粒 后，ＳＫ－ ＯＶ３／ＤＤＰ 细胞的ＩＣ５０值明显 降 低，对 顺 铂 的 敏 感 性增强，凋亡率 明 显 增 加，同 时 凋 亡 抑 制 蛋 白 Ｂｃｌ－２ 的表达受到抑 制，表 明 ｈＭＬＨ１ 基 因 能 够 增 强 耐 药 细胞对 顺 铂 的 敏 感 性，可 能 与 降 低 该 耐 药 细 胞 内 Ｂｃｌ－２基因的表 达 水 平 有 关。 腺 苷 二 磷 酸 核 糖 聚 合 酶－１［Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ－１，ＰＡＲＰ－１］是 存在于多数真核细 胞 中 的 蛋 白 质 翻 译 后 修 饰 酶，在 ＤＮＡ 损伤 修 复 和 细 胞 凋 亡 中 发 挥 至 关 重 要 的 作 用 。 ［６］ 通过使用靶向 ＰＡＲＰ－１ 基 因 的 ｓｉＲＮＡ，不 仅 有效抑制 了 ＰＡＲＰ－１ 基 因 在 转 录 和 翻 译 水 平 的 表 达，还能在体外逆转 卵 巢 癌 耐 药 细 胞 对 顺 铂 的 耐 药 性 。 ［７］
ＤＮＡ 损伤修复 能 力 的 增 强 是 导 致 卵 巢 癌 铂 类 药 物 耐 药 的 主 要 原 因 ，其 机 制 主 要 包 括 直 接 修 复 、碱 基切除修复、错配 修 复、核 苷 酸 切 除 修 复、重 组 修 复 等 ５ 类。 错 配 修 复 基 因 能 够 识 别 并 修 复 ＤＮＡ 复 制 、基 因 重 组 以 及 外 源 性 损 伤 时 产 生 的 错 配 碱 基 ，起 着防止 基 因 突 变、维 持 ＤＮＡ 复 制 保 真 度 和 基 因 组 稳定性的作 用［３］。ｈＭＬＨ１ 是 识 别 ＤＮＡ 错 配 位 点
南 昌 大 学 学 报 （医 学 版 ）２０１２ 年 第 ５２ 卷 第 ５ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｃｈａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）２０１２，Ｖｏｌ．５２ Ｎｏ．５
８７
逆转卵巢癌化疗耐药性的研究进展
吴 金 兰ａ，万 福 生ａ，ｂ （南 昌 大 学 基 础 医 学 院 ａ．生 物 化 学 与 分 子 生 物 学 教 研 室 ；ｂ．实 验 动 物 科 学 部 ，南 昌 ３３０００６）
１ 靶 向 基 因 治 疗
肿瘤化疗耐药 过 程 是 一 个 多 基 因、多 因 素 参 与 形成的复杂过程，基 因 治 疗 是 逆 转 卵 巢 癌 化 疗 耐 药 的一种新手段。靶向基因治疗是通过分子生物工程 手段使正 常 基 因 或 治 疗 基 因 特 异 地 作 用 于 肿 瘤 细 胞 ，抑 制 致 瘤 基 因 或 修 复 缺 陷 基 因 ，使 肿 瘤 细 胞 生 长 受到抑制而不影响其他正常细胞。
关 键 词 ：卵 巢 癌 ；逆 转 耐 药 ；化 疗 耐 药 中 图 分 类 号 ：Ｒ７３７．３１ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１０００－２２９４（２０１２）０５－００８７－０４
பைடு நூலகம்
卵巢恶性肿瘤是女性生殖道最常见的三大恶性 肿瘤之一，恶性程 度 高，极 易 发 生 浸 润 和 远 处 转 移， 尽管进行肿瘤细胞减灭术和术后联合化疗等综合治 疗在一定 程 度 上 延 长 了 晚 期 卵 巢 癌 患 者 的 生 存 时 间，但其５年 生 存 率 仅 为 ３０％ 左 右，病 死 率 居 妇 科 癌症首位 。 ［１］ 随着宫颈癌以及子宫内膜癌的诊断 和 治疗取得的进展，卵 巢 癌 成 为 严 重 威 胁 妇 女 生 命 的 肿瘤。治疗的难点为卵巢癌细胞对化疗药物尤其是 一 线 化 疗 药 顺 铂 、紫 杉 醇 等 产 生 耐 药 性 ，严 重 阻 断 了 化 疗 药 物 的 抗 肿 瘤 效 应 ，从 而 导 致 综 合 治 疗 的 失 败 。 有 研 究 表 ［２］ 明，肿 瘤 细 胞 内 有 效 药 物 浓 度 的 降 低、 ＤＮＡ 分子损伤修复系统的改变、药物作用的靶点异 常、细胞凋 亡 调 控 的 异 常 等 均 可 引 起 卵 巢 癌 耐 药。 因此，寻求预防或逆 转 卵 巢 癌 化 疗 耐 药 的 治 疗 方 法 成为目前研究的热 点 之 一，本 文 对 近 几 年 国 内 外 的 研究成果进行综述。
收 稿 日 期 ：２０１２－０２－２１ 基 金 项 目 ：江 西 省 科 技 支 撑 计 划 （２００９ＪＸ０１０８１）；江 西 省 卫 生 厅 课 题 （２０１０１８１４６） 通 信 作 者 ：万 福 生 ，教 授 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｆｓ０１＠１６３．ｃｏｍ。
并启动 错 配 修 复 途 径 的 关 键 基 因，被 视 为 ＤＮＡ 损 伤 的 传 感 器 。 ［４］ 舒 丹 等［５］实 验 证 实，在 ＳＫＯＶ３／ ＤＤＰ 细胞 中，ｈＭＬＨ１ 基 因 的 表 达 水 平 明 显 低 于 ＳＫＯＶ３ 细 胞 ，将 ｈＭＬＨ１ 基 因 转 染 入 卵 巢 癌 耐 顺 铂 ＳＫＯＶ３／ＤＤＰ 细 胞 中，发 现 转 染 重 组 质 粒 后，ＳＫ－ ＯＶ３／ＤＤＰ 细胞的ＩＣ５０值明显 降 低，对 顺 铂 的 敏 感 性增强，凋亡率 明 显 增 加，同 时 凋 亡 抑 制 蛋 白 Ｂｃｌ－２ 的表达受到抑 制，表 明 ｈＭＬＨ１ 基 因 能 够 增 强 耐 药 细胞对 顺 铂 的 敏 感 性，可 能 与 降 低 该 耐 药 细 胞 内 Ｂｃｌ－２基因的表 达 水 平 有 关。 腺 苷 二 磷 酸 核 糖 聚 合 酶－１［Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ－１，ＰＡＲＰ－１］是 存在于多数真核细 胞 中 的 蛋 白 质 翻 译 后 修 饰 酶，在 ＤＮＡ 损伤 修 复 和 细 胞 凋 亡 中 发 挥 至 关 重 要 的 作 用 。 ［６］ 通过使用靶向 ＰＡＲＰ－１ 基 因 的 ｓｉＲＮＡ，不 仅 有效抑制 了 ＰＡＲＰ－１ 基 因 在 转 录 和 翻 译 水 平 的 表 达，还能在体外逆转 卵 巢 癌 耐 药 细 胞 对 顺 铂 的 耐 药 性 。 ［７］
ＤＮＡ 损伤修复 能 力 的 增 强 是 导 致 卵 巢 癌 铂 类 药 物 耐 药 的 主 要 原 因 ，其 机 制 主 要 包 括 直 接 修 复 、碱 基切除修复、错配 修 复、核 苷 酸 切 除 修 复、重 组 修 复 等 ５ 类。 错 配 修 复 基 因 能 够 识 别 并 修 复 ＤＮＡ 复 制 、基 因 重 组 以 及 外 源 性 损 伤 时 产 生 的 错 配 碱 基 ，起 着防止 基 因 突 变、维 持 ＤＮＡ 复 制 保 真 度 和 基 因 组 稳定性的作 用［３］。ｈＭＬＨ１ 是 识 别 ＤＮＡ 错 配 位 点
南 昌 大 学 学 报 （医 学 版 ）２０１２ 年 第 ５２ 卷 第 ５ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｃｈａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）２０１２，Ｖｏｌ．５２ Ｎｏ．５
８７
逆转卵巢癌化疗耐药性的研究进展
吴 金 兰ａ，万 福 生ａ，ｂ （南 昌 大 学 基 础 医 学 院 ａ．生 物 化 学 与 分 子 生 物 学 教 研 室 ；ｂ．实 验 动 物 科 学 部 ，南 昌 ３３０００６）
１ 靶 向 基 因 治 疗
肿瘤化疗耐药 过 程 是 一 个 多 基 因、多 因 素 参 与 形成的复杂过程，基 因 治 疗 是 逆 转 卵 巢 癌 化 疗 耐 药 的一种新手段。靶向基因治疗是通过分子生物工程 手段使正 常 基 因 或 治 疗 基 因 特 异 地 作 用 于 肿 瘤 细 胞 ，抑 制 致 瘤 基 因 或 修 复 缺 陷 基 因 ，使 肿 瘤 细 胞 生 长 受到抑制而不影响其他正常细胞。