乙酰氨基酚分散片处方中崩解剂选择与处方优化

乙酰氨基酚分散片处方中崩解剂选择与处方优化
通过崩解时限的长短，来确定羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na）4种崩解剂促进崩解的程度，选择合适的崩解剂。

然后利用正交实验的方法，确定崩解剂的用量、崩解剂的加入方式，以及粘合剂的用量，达到优化对乙酰氨基酚处方的目的，并进行质量检查，确定分散片是否合格。

标签：崩解剂；崩解时限；正交试验；处方优化；片剂检验
1实验基本信息简述
对乙酰氨基酚，又称为扑热息痛，为临床广泛的解热镇痛药，分子式为C8H9NO2，通常为白色结晶性粉末，有解热镇痛作用，用于感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。

它由对硝基酚钠经还原成对氨基酚，再酰化制得。

崩解剂是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。

这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。

除了缓控释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加有崩解剂。

崩解剂的作用是消除因粘合剂或者高度压缩而产生的结合力，从而使片剂在水中瓦解。

选择合适的崩解剂可以增加片剂的崩解速度，从而增加片剂的吸收速度。

正交试验设计（Orthogonal experimental design）是研究多因素多水平的又一种设计方法，它是根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，这些有代表性的点具备了“均匀分散，齐整可比”的特点，正交试验设计是分析因式设计的主要方法，是一种高效率、快速、经济的实验设计方法。

例如本次实验，是研究三因素三水平的实验，按照一一对应的方法，需要探究27种设计方法但是按照正交试验去设计L9（3 ）它表示需作9次实验，最多可观察4个因素，每个因素均为3水平。

只需要进行9组实验，可以大大减少实验数量。

2实验目的
至今为止，《中国药典》（2010版）尚未收载对乙酰氨基酚分散片，所以本实验目的是确定羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠4种常用崩解剂在对乙酰氨基酚处方中的优劣，确定处方中最优的崩解剂。

进行正交实验，确定崩解剂的使用量以及粘合剂的使用量和崩解剂的加入方式，进行处方优化，采用适当的工艺制备，并进行硬度、溶出度、碎脆度等质量检查。

3实验仪器与设备
3.1实验仪器
JY-3002电子天平：福州华志科学仪器有限公司；
HC-TP-11-1（J）架盘天平：北京天平厂；
UV-2000紫外分光光度仪：尤尼柯仪器有限公司；
FT-2000A脆碎度检查仪：天津大学无线电厂；
RZQ-A 智能药物溶出仪：天津大学精密仪器厂；
ZP17E 旋转压片机：上海天和制药机械有限公司；
YD-200A 片剂硬度测试仪：上海铭翔药检仪器有限公司；
GZX-DH-50X55-S电热恒温干燥箱：上海跃进医疗器械厂；
ZB-1B型智能崩解仪：天津大学精密仪器厂。

3.2实验试剂
对乙酰氨基酚原料药、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硬脂酸镁。

4崩解剂的选择方法与实验结果
4.1对乙酰氨基酚处方设计
表1对乙酰氨基酚片处方
成分量值作用
对乙酰氨基酚5.0g主药
崩解剂（3%）4.68g
15%PVP（含硫脲）10.5ml粘合剂（硫脲为抗氧剂）
微晶纤维素15.02g填充剂
硬脂酸镁0.22g润滑剂
4.2处方制备工艺
将对乙酰氨基酚、微晶纤维素、崩解剂均匀混合，然后加入15%PVP（含硫脲），混合均匀制成软材（握之成团，触之即散），然后过18目尼龙筛进行制湿粒过程。

后在55°C烘箱中进行烘干（30分钟），然后过筛进行整粒，将颗粒与硬脂酸镁用等量递加法混合均匀，压片。

（理论每片质量0.45g，每片含主药0.10g）。

测得平均片重0.46g，5片的硬度均在40-60N的范围之内。

制成的片剂符合规定。

4.3崩解剂的筛选结果
4种不同崩解剂的处方压片后，每种类型测定3次崩解时限，取平均值，在符合《中国药典》2010版规定的前提下，崩解时间短的处方崩解剂选择越优。

表24种分散片的崩解时限
崩解剂种类CMC-NaL-HPCCMS-NaPPVP
崩解时限22s40s31s16s
4种分散片的崩解时限均小于3分钟，符合要求。

依据表2显示，最佳崩解剂应为交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）。

4.4分散片处方筛选
选取可能影响分散片质量的组成及工艺因素，采用正交实验的方法，设计一个三因素三水平的正交实验。

筛选对乙酰氨基酚分散片的最佳处方工艺。

表3正交实验的因素水平表
水平因素
PPVP（A）PVP（B）崩解剂的加入方式（C）
11%6%（9ml）内加法
23%7%（10.5ml）外加法
35%8%（12ml）内外加法（内75%）
表4正交实验安排表
实验编号PPVP用量PVP用量崩解剂加入方式
1A1B1C1
2A2B2C23A3B3C3
4A4B4C4
5A5B5C5
6A6B6C6
7A7B7C7
8A8B8C8
9A9B9C9
根据4.2方法进行制片，测得片剂合格后（内外加法最后25%的崩解剂先与硬脂酸镁均匀混合，再与干燥颗粒用等量递加法均匀混合即可），在利用智能崩解仪来测定三种方法的崩解时限，每种方法测定三次，后取平均值，记录，比较。

测定溶出时限见表5。

表5崩解时限值一
实验编号123456789
崩解时限（s）444989322715201418
A组：K1=（S1+S2+S3）/3=60.67，K2=（S4+S5+S6）/3=24.67，K3=（S7+S8+S9）=17.33。

B组：K1=（S1+S4+S7）/3=32，K2=（S2+S5+S8）=30，K3=（S3+S6+S9）40.67。

C组：K1=（S1+S6+S8）/3=24.33，K2=（S2+S4+S9）=33，K3=（S3+S5+S7）=45.33。

综上所得，最佳处方为（A3，B2，C1）。

5最佳处方及成品质量检查
5.1实验后最佳处方
表6对乙酰氨基酚片处方
成分量值作用
对乙酰氨基酚5.0g主药
PPVP（5%）1.125g崩解剂
15%PVP（含硫脲）10.5ml粘合剂（硫脲为抗氧剂）
微晶纤维素15.02g填充剂
硬脂酸镁0.22g润滑剂
制成50片采用内加法
5.2片剂制备过程
按处方量取对乙酰氨基酚、PPVP（5%）、微晶纤维素均匀混合，按照少量多次的原则，向其中加入15%PVP（含硫脲）制软材。

要求制得软材握之成团，触之即散。

然后过18目尼龙筛，制湿颗粒。

然后放入55°C烘箱中30分钟进行干燥，干燥后颗粒再次过筛进行整粒。

然后用等量递加的方法将颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。

5.3对乙酰氨基酚分散片的质量检查
5.3.1外观检查
片剂表面完整光洁，色泽均匀，边缘整齐，符合《中国药典》2010版标准。

5.3.2片重差异检查
按中国药典2010版规定，片重差异的限度规定如下：平均重量0.30g以下的重量差异限度为±7.5%，0.30g或0.30g以上的为±5%。

超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有一片超出限量2倍。

测定方法取供试品20片，精密称量总重量为879g，平均重量为0.44g。

表7片剂的重量和片重差异
片剂编号12345678910
片重0.450.450.430.430.460.460.450.440.450.45
重量差异（%）2.32.3-2.3-2.34.64.6-2.302.32.3
片剂编号11121314151617181920
片重0.430.440.450.440.440.440.440.440.450.44
重量差异（%）-2.302.3000002.30
由以上结果可知，随机选择的20片对乙酰氨基酚分散片的重量差异均在±5%以下，因此对乙酰氨基酚片的片重差异符合《中国药典》2010版标准。

5.3.3硬度检查
随机选择5片，用硬度仪测量硬度，如表8所示，5片硬度均在40-60N之间，硬度符合标准。

表8硬度记录
片剂编号12345
片剂硬度（N）5760454052
5.3.4碎脆度检查
按《中国药典》2010版要求，取片剂15片，放于金属筛网上，用吹风机吹去粉末，精密称量重量为6.59g，放入碎脆度检查仪并设定为每分25转，4分钟。

完成后，吹去粉末，称得重量为6.58g。

则
减失重量（%）=（6.59-6.58）/6.59=0.15%015%<1%
并且没有检出断裂、龟裂及粉碎的片，证明碎脆度检查符合《中国药典》2010版标准。

5.3.5溶出度检查实验
取对乙酰氨基酚分散片6片，放入溶出仪中，以稀盐酸加水至1000ml模拟胃中环境，为溶出介质，设定转速50转每分，模拟胃蠕动，经30分钟，取溶液10ml，立即经微孔滤膜滤过，取续滤液，加氢氧化钠进行稀释，成每毫升含对乙酰氨基酚约为8微克，采用紫外-可见分光光度法，在257nm处波长测定吸光度（按C8H9NO2的吸收系数为715计算药物溶出量）。

表9分散片在257nm处的吸光度及计算的溶出量
片剂编号123456
吸光度（A）0.5740.5620.5770.5820.5750.564
W片剂质量（g）0.450.440.440.460.450.45
溶出度（%）100.3%98.2%100.8%101.7%100.5%98.6%
溶出量=[（A/W）/（A*/W平均）]×100% 平均溶出度=102.2%，测定溶出度符合中国药典（2010版）二部标准。

5.3.6崩解时限的检查
每一组选6片分散片放入智能崩解仪，测定崩解时限，测量三组分散片，求得崩解时限的平均值。

表10崩解时限值二
实验编号123平均
崩解时限（s）17142017
3次测量崩解时限均小于3分钟，符合《中国药典》2010版标准。

6实验结论
通过崩解剂单因素选择，确定交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）为最佳崩解剂。

通过崩解剂含量，粘合剂含量，崩解剂加入方式三因素三水平正交试验的验证，确定PPVP用量5%、PVP（含硫脲）用量8%、崩解剂内加法加入为最佳处方并且制成片剂符合中国药典（2010版）规定。

参考文献
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