纤维蛋白原与缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化相关性分析
急性缺血性脑卒中阿替普酶静脉溶栓后24小时内出血并发症分析
㊃论著㊃通信作者:郭振元,E m a i l :g z y710710@126.c o m 急性缺血性脑卒中阿替普酶静脉溶栓后24小时内出血并发症分析郭振元,杨雪华(济宁市兖州区人民医院神经内科,山东济宁272100) 摘 要:目的 分析阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死24小时内出血并发症和相关风险因素㊂方法 收集我科在时间窗内的阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死200例患者资料,包括年龄㊁性别㊁既往病史㊁不良嗜好㊁血压㊁血糖㊁血脂㊁肝肾功能㊁血小板计数㊁凝血功能等,分析溶栓后出血并发症情况和相关影响因素㊂结果 200例溶栓患者中发生系统和颅内出血41例,出血率为20.5%(41/200),脑内出血转换率仅为1.5%(3/200)㊂包括牙龈出血21例㊁舌部出血9例㊁舌部+牙龈出血2例㊁皮下出血1例㊁消化道出血3例㊁泌尿道出血1例㊁梗死灶内出血2例㊁舌部+梗死灶内出血1例㊁脑室内出血1例;所有出血患者中无严重致残㊁致死病例㊂回归分析结果显示,心房颤动是患者溶栓后发生出血的独立危险因素(P <0.05)㊂结论 阿替普酶静脉溶栓出血转换率非常低,心房颤动是患者溶栓后发生出血的独立危险因素㊂阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死是有效㊁安全的,但治疗要个体化㊂关键词:卒中;阿替普酶静脉溶栓;出血中图分类号:R 743 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)02-0144-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.02.009R e t r o s p e c t i v e a n a l y s i s o f h e m o r r h a g e c o m pl i c a t i o n sw i t h i n24h o u r s a f t e r i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i s o f a t r o pa s e i na c u t e i s c h e m i c s t r o k e G u oZ h e n y u a n ,Y a n g Xu e h u a D e p a r t m e n t o f N e u r o l o g y ,Y a n z h o uP e o p l e 'sH o s p i t a l ,J i n i n g 272100,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :G u oZ h e n y u a n ,E m a i l :g z y710710@126.c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T o r e t r o s p e c t i v e l y i n v e s t i g a t et h e h e m o r r h a g ec o m p l i c a t i o n s w i t h i n 24h o u r s af t e r i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i s o f a t r o pa s e i na c u t e i s c h e m i c s t r o k e (A I S ).M e t h o d s T h ed a t ao f 200A I S p a t i e n t s t r e a t e db y i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i so f a t r o p a s ew e r ec o l l e c t ed ,i n c l u d i n g a ge ,s e x ,p a s tm e d i c a lh i s t o r y ,b a dh o b b y ,b l o o d s u g a r ,b l o o d p r e s s u r e ,b l o o df a t ,l i v e ra n dk i d n e y f u n c t i o n ,p l a t e l e t c o u n t ,c o ag u l a t i o nf u n c t i o n a n ds oo n .B l e e d i n gc o m p l i c a t i o n sa n dr e l a t e dr i s kf a c t o r sw e r ea n a l y z e da f t e r i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y t i c t h e r a p y .R e s u l t s S ys t e m a t i ca n d i n t r a c r a n i a l h e m o r r h a g e o c c u r r e d i n41o f 200p a t i e n t sw i t h t h r o m b o l y s i s ,w i t h a b l e e d i n g r a t e o f 20.5%(41/200)a n d a c e r e b r a l h e m o r r h a g ec o n v e r s i o nr a t eo fo n l y 1.5%(3/200),T h e r ew e r e21c a s e so f g i n g i v a lb l e e d i n g ,9c a s e so f t o n g u eb l e e d i n g ,2c a s e s o f t o n g u e a n d g i n g i v a l b l e e d i n g ,1c a s eo f s u b c u t a n e o u sb l e e d i n g ,3c a s e so f g a s t r o i n t e s t i n a l b l e e d i n g ,1c a s e o f u r i n a r y t r a c t b l e e d i n g ,2c a s e s o f i n t r a i n f a r c t i o n f o c u s b l e e d i n g ,1c a s e o f t o n gu e a n d i n t r a i n f a r c t i o n f o c u sb l e e d i n g ,a n d1c a s eo f i n t r a v e n t r i c u l a rh e m o r r h a g e .A n dn os e v e r e l y d i s a b l e do r f a t a l c a s ec a u s e db y b l e e d i n g w a s f o u n d .M u l t i v a r i a t e r e g r e s s i o na n a l y s i s s h o w e dt h a t a t r i a l f i b r i l l a t i o nw a sa n i n d e p e n d e n t r i s kf a c t o r f o rb l e e d i n g a f t e r t h r o m b o l y s i s (P <0.05).C o n c l u s i o n T h eb l e e d i n g c o n v e r s i o nr a t eo f i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i so f a t r o p a s e i s v e r y l o w ,a n da t r i a l f i b r i l l a t i o n i s a n i n d e p e n d e n t r i s k f a c t o r f o r b l e e d i n g a f t e r t h r o m b o l y s i s .I n t r a v e n o u s t h r o m b o l ys i s o f a t r o pa s e i s e f f e c t i v e a n d s a f e f o r a c u t e c e r eb r a l i n f a rc t i o n ,b u t t h e t r e a t m e n t s h o u l db e i nd i v i d u a l i ze d .K E Y W O R D S :s t r o k e ;a l t e p l a s e i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i s ;b l e e d i n g脑卒中是神经内科常见疾病之一,其中急性缺血性脑卒中(A I S )是最常见的脑卒中类型,约占全部急性脑卒中的70%~80%㊂目前,重组组织型纤溶酶原激活物(r t -P A )是国内外指南推荐治疗急性缺血性卒中最有效的治疗药物㊂但目前我国A I S 患者静脉溶栓治疗率仍非常低,仅有2.4%,其中使用r t -P A 溶栓治疗仅1.6%[1],阿替普酶致出血风险是影响医师及患者是否选择静脉溶栓的首要原因㊂因此,研究r t -P A 的出血风险对指导临床治疗具有重要意义㊂本文对采用阿替普酶静脉溶栓治疗的200例急性脑梗死患者的临床资料进行分析,回顾r t -P A 用药后24小时内致出血情况和相关影响因素,现报道如下㊂㊃441㊃‘临床荟萃“ 2020年2月20日第35卷第2期 C l i n i c a l F o c u s ,F e b r u a r y 20,2020,V o l 35,N o .2Copyright ©博看网. All Rights Reserved.1资料与方法1.1病例选择2016年1月至2019年3月收住本院神经内科发病在时间窗(<3h)内的A I S给予静脉溶栓治疗的患者200例㊂其中男147例,女53例,年龄(61.66ʃ10.03)岁㊂200例溶栓患者中发生出血并发症者41例,其中男29例,女12例,年龄(63.83ʃ9.51)岁;159例未发生出血并发症,其中男118例,女41例,年龄(61.09ʃ10.11)岁㊂患者溶栓后出血率为20.5%(41/200)㊂包括牙龈出血21例㊁舌部出血9例㊁舌部+牙龈出血2例㊁皮下出血1例㊁消化道出血3例㊁泌尿道出血1例㊁梗死灶内出血2例㊁舌部+梗死灶内出血1例㊁脑室内出血1例;1例脑室内出血患者行颅脑C T A检查提示合并颅内动脉瘤,经治疗脑室内出血完全吸收;所有出血患者中无严重致残㊁致死病例㊂入选标准[2-3]:①有突发持续的缺血性卒中导致的神经功能缺损症状;②发病时间<3小时;③患者发病时年龄ȡ18岁;④患者或代理人签署溶栓治疗知情同意书;⑤无指南规定的溶栓禁忌证㊂1.2治疗方法所有患者均在发病后进行静脉溶栓治疗,选用的静脉溶栓的药物为注射用阿替普酶(国药准字:S2*******㊁S2*******;生产厂家:德国勃林格膜格翰药业有限公司)㊂静脉溶栓的药物的剂量为0.9m g/k g,其中首次剂量为总剂量的10%,在1m i n内静脉推注,其余90%的剂量需要在1小时内使用微量注射泵持续静脉泵入㊂溶栓前行血细胞分析㊁电解质㊁心肌酶谱㊁凝血四项(包括凝血酶原时间㊁国际标准比值㊁纤维蛋白原㊁凝血酶时间)㊁血糖㊁尿素㊁肌酐㊁心电图㊁颅脑C T或磁共振检查等,溶栓后24小时内复查血常规分析㊁电解质㊁心肌酶谱㊁凝血四项㊁血糖㊁颅脑磁共振检查,并完善肝㊁肾功能㊁总胆固醇㊁三酰甘油㊁低密度脂蛋白胆固醇㊁糖化血红蛋白㊁同型半胱氨酸等检查㊂1.3研究方法统计静脉溶栓患者用药24小时内出血情况,分析患者的临床资料,包括性别㊁年龄㊁血压(收缩压㊁舒张压)㊁血糖㊁凝血四项㊁血脂(三酰甘油㊁总胆固醇㊁低密度脂蛋白胆固醇)㊁血小板计数㊁同型半胱氨酸㊁合并症(高血压㊁糖尿病㊁冠心病㊁心房颤动等)㊁抗血小板和(或)抗凝药物服药史㊁既往饮酒吸烟史等㊂分析阿替普酶静脉溶栓后出血的危险因素㊂1.4统计学方法应用S P S S22统计学软件进行统计学分析,符合正态分布的计量资料以均数ʃ标准差(x-ʃs)表示,两样本间比较采用t检验㊂计数资料以率表示,采用χ2检验进行比较㊂采用L o g i s t i c 回归分析出血的危险因素㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1两组临床特征比较两组饮酒史㊁血小板计数和心房颤动比较差异有统计学意义(P<0.05),见表1㊂表1两组临床特征比较项目出血组(n=41)非出血组(n=159)t(t')或χ2值P值女性[例(%)]12(29.27)41(25.79)0.2030.652吸烟[例(%)]11(26.8)62(38.99)2.0810.149饮酒[例(%)]7(17.07)54(33.96)4.3860.036高血压[例(%)]29(70.73)87(54.72)3.4320.064糖尿病[例(%)]8(19.51)14(8.81)3.8170.051心房颤动[例(%)]9(21.95)7(4.40)13.638<0.001抗凝和(或)抗血小板药物服用史[例(%)]12(29.27)36(22.64)0.7850.376年龄(岁)43.8ʃ9.541.0ʃ10.1-1.5620.120溶栓前血小板计数(ˑ109/L)204.0ʃ52.1230.1ʃ67.12.2570.025凝血酶原时间(s)12.3ʃ1.212.0ʃ1.10-1.1420.255活化部分凝血酶原时间(s)26.3ʃ2.826.8ʃ3.30.6490.517溶栓前血糖(mm o l/L)7.6ʃ2.87.4ʃ2.7-0.5650.573溶栓前收缩压(mmH g)155.6ʃ23.6156.9ʃ23.90.3000.764溶栓前舒张压(mmH g)87.8ʃ22.287.4ʃ14.8-0.1400.889总胆固醇(mm o l/L)4.4ʃ1.04.6ʃ1.50.6310.529三酰甘油(mm o l/L)1.5ʃ0.91.5ʃ1.10.4810.631低密度脂蛋白胆固醇(mm o l/L)2.8ʃ0.92.9ʃ0.81.1910.235同型半胱氨酸(μm o l/L)15.2ʃ10.414.6ʃ8.2-0.3440.732㊃541㊃‘临床荟萃“2020年2月20日第35卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2020,V o l35,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.2.2 L o g i s t i c回归分析以溶栓后是否发生出血为应变量,以性别㊁年龄㊁血压㊁血糖㊁凝血四项㊁血脂㊁血小板计数㊁同型半胱氨酸㊁合并症(高血压㊁糖尿病㊁冠心病㊁心房颤动等)㊁抗血小板和(或)抗凝药物服药史㊁既往饮酒吸烟史为自变量,进行多因素l o g i s t i c 回归分析,结果发现饮酒㊁心房颤动㊁血小板计数是阿替普酶静脉溶栓致出血的独立危险因素,见表2㊂表2阿替普酶静脉溶栓致出血危险因素分析变量回归系数标准误χ2值P值O R值95%C I下限上限饮酒1.0140.5233.7530.0532.7570.9887.690心房颤动-1.3900.5636.0990.0140.2490.0830.751血小板计数-0.0060.0033.3350.0680.9940.9871.0003讨论本研究回顾分析了阿替普酶静脉溶栓后24小时内出血情况,200例溶栓患者中发生出血并发症者41例,出血率为20.5%,与国内文献报道的10.0%~ 29.3%相近[4]㊂梗死灶内出血转换率为1.5%,低于国内其他研究中心数据1.7%~8.8%[5-6],也显著低于国外20%左右的水平[7]㊂系统性出血多为牙龈和舌部出血㊁皮下出血㊁泌尿道出血㊁消化道出血,症状轻微,颅内出血经治疗吸收较完全,所有出血患者中无严重致残㊁致死病例㊂这也提示了阿替普酶治疗A I S具有较高的安全性㊂长期大量饮酒是脑血管病重要的危险因素之一,但是长期饮酒是不是静脉溶栓后早期出血和梗死后出血转化的因素还不确切㊂研究表明,阿替普酶溶栓后出血的发生由于阿替普酶相关的凝血功能障碍㊁再灌注损伤和血-脑屏障破坏等相互作用[8]㊂基质金属蛋白酶(MM P s)是脑梗死后出血转化的重要预测因子,并且已在动物模型中证实[9]㊂缺血级联反应的早期,MM P s即被激活,其中MM P-2和MM P-9研究最为广泛㊂阿替普酶能促进纤溶酶原的激活,并通过自由基的形成直接或间接地促进MM P s的释放,最终导致基底层降解[10]㊁血-脑屏障破坏[11]和神经血管单元损伤[12]㊂目前已证实,长期大量饮酒可导致MM P-9水平升高,进而通过多种机制导致血管功能异常㊁破坏异常血脑屏障,导致脑卒中的发生㊁促进卒中后神经功能恶化[13-15]㊂本研究显示,长期饮酒是阿替普酶静脉溶栓致出血的独立危险因素,已有研究提示饮酒与脑卒中的发生可能存在量效关系[16-17],但有待更多临床资料证实㊂既往研究将血小板计数<100000/mm3作为溶栓禁忌证㊂有资料显示,静脉溶栓后出血患者溶栓前后血液指标包括血小板计数㊁平均血小板体积㊁血小板体积分布宽度㊁红细胞体积分布宽度等都发生了显著变化,存在正相关[18]㊂2017年‘中国卒中杂志“发表的‘急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明“[1]上指出:大型荟萃登记研究报道A I S患者发现血小板计数减少比例很低,发生症状性颅内出血(s I C H)比例也极低㊂除非病史中有所提示,一般不需要在溶栓治疗前特别关注此检查结果,急诊静脉r t-P A治疗不必等待凝血检验结果㊂但是目前尚不推荐血小板<100000/mm3,国际标准化比值> 1.7,活化部分凝血酶原时间>40s或凝血酶原时间>15s的患者使用静脉r t-P A㊂本研究显示出血组血小板计数低于非出血组㊂提示临床工作中要谨慎分析,对于溶栓过程中发现血小板计数异常的患者要严密观察病情变化,必要时及时停止静脉溶栓㊂如发生严重出血,应立即给予相应抢救措施㊂在‘急性缺血性卒中静脉阿替普酶溶栓后出血转化的治疗和结局:美国心脏协会/美国卒中协会科学声明“[8]中指出:对所有s I C H患者输注血小板存在争议㊂但在某些情况如血小板减少症(血小板计数<100000/μl),应考虑输注血小板治疗㊂心房颤动是缺血性卒中的一个重要危险因素,多项研究已证实既往心房颤动病史是阿替普酶静脉溶栓后发生出血性转化的独立影响因素[19-21],心房颤动患者多服用抗凝药物,目前没有指南明确指出伴有心房颤动是脑梗死溶栓的绝对禁忌证,‘急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明“[1]上指出:按现有指南及药物适应证,发病3小时内国际标准化比值>1.7或凝血酶原时间>15s是静脉r t-P A 禁忌证;发病3~4.5小时,不论国际标准化比值多少,只要正在服用口服抗凝药都是禁忌证㊂目前,静脉溶栓是急性缺血性卒中超早期治疗进行血管再通的最快方法,是急性缺血性卒中的关键性治疗,但是静脉溶栓后有出血风险,包括梗死灶内出血转换㊁系统性出血,给临床治疗增加了难度㊂在临床静脉溶栓之前,应严格掌握静脉溶栓的㊃641㊃‘临床荟萃“2020年2月20日第35卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2020,V o l35,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.适应证和禁忌证;查找急性脑梗死静脉溶栓后出血的相关因素,能更好地筛选更多的适合静脉溶栓的患者,对静脉溶栓后出血的可能性提前做出判断和预防㊂在溶栓过程中,要严密观察患者的生命体征,仔细观察患者的症状变化,早发现㊁早处理,减少患者并发症,改善患者的预后㊂参考文献:[1]中国卒中学会科学声明专家组.急性缺血性卒中静脉溶栓中国卒中学会科学声明[J].中国卒中杂志,2017,12(3):267-284.[2]中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志,2015,48(4):246-257.[3] D e m a e r s c h a l k B M,K l e i n d o r f e r D O,A d e o y e OM,e t a l.S c i e n t i f i c r a t i o n a l ef o rt h e i n c l u s i o na n de x c l u s i o nc r i t e r i af o ri n t r a v e n o u s a l t e p l a s e i n a c u t e i s c h e m i c s t r o k e:AS t a t e m e n t f o rH e a l t h c a r e P r o f e s s i o n a l s F r o m t h e A m e r i c a n H e a r tA s s o c i a t i o n/A m e r i c a nS t r o k e A s s o c i a t i o n[J].S t r o k e,2016,47(2):581-641.[4]常红,许亚红,陈琳.缺血性脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓出血并发症的研究进展[J].中华护理杂志,2015,50(4):459-462.[5]石宝洋,靳航.急性缺血性脑卒中阿替普酶静脉溶栓相关并发症的临床研究进展[J].中风与神经疾病杂志,2018,35(3): 275-278.[6] X u X,W a n g D,W a n g F,e ta l.T h er i s k o fh e m o r r h a g i ct r a n s f o r m a t i o na f t e r t h r o m b o l y s i s f o r a c u t e i s c h e m i cs t r o k e i nC h i n e s ev e r s u sn o r t h A m e r i c a n s:ac o m p a r a t i v es t u d y[J].JS t r o k eC e r e b r o v a s cD i s,2018,27(9):2381-2387. [7]S e n e r sP,T u r cG,O p p e n h e i m C,e t a l.I n c i d e n c e,c a u s e s a n dp r e d i c t o r so fn e u r o l o g i c a ld e t e r i o r a t i o n o c c u r r i n g w i t h i n24hf o l l o w i ng a c u t ei s ch a e mi cs t r o k e:as y s t e m a t i cr e v i e w w i t hp a t h o p h y s i o l o g i c a l i m p l i c a t i o n s[J].J N e u r o l N e u r o s u r gP s y c h i a t r y,2015,86(1):87-94.[8] Y a g h iS,W i l l e y J Z,C u c c h i a r a B,e t a l.T r e a t m e n t a n do u t c o m e o f h e m o r r h a g i c t r a n s f o r m a t i o n a f t e r i n t r a v e n o u sa l t e p l a s ei na c u t ei s c h e m i cs t r o k e:as c i e n t i f i cs t a t e m e n tf o rh e a l t h c a r e p r o f e s s i o n a l s f r o mt h eA m e r i c a nH e a r tA s s o c i a t i o n/A m e r i c a nS t r o k eA s s o c i a t i o n[J].S t r o k e,2017,48(12):e343-e361.[9] L i nY,X u M,W a nJ,e t a l.D o c o s a h e x a e n o i ca c i da t t e n u a t e sh y p e r g l y c e m i a-e n h a n c e d h e m o r r h a g i c t r a n s f o r m a t i o n a f t e rt r a n s i e n tf o c a lc e r e b r a li s c h e m i ai nr a t s[J].N e u r o s c i e n c e, 2015,301(1):471-479.[10] Y a g h i S,E i s e n b e r g e rA,W i l l e y J Z.S y m p t o m a t i c i n t r a c e r e b r a lh e m o r r h a g e i na c u t e i s c h e m i cs t r o k ea f t e rt h r o m b o l y s i s w i t hi n t r a v e n o u s r e c o m b i n a n t t i s s u e p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r:a r e v i e wo f n a t u r a l h i s t o r y a n d t r e a t m e n t[J].J AMA N e u r o l,2014,71(9):1181-1185.[11] L iY,Z h o n g W,J i a n g Z.N e w p r o g r e s s i nt h ea p p r o a c h e s f o rb l o o d-b r a i nb a r r i e r p r o t ec t i o ni n a c u t ei s c h e m i cs t r o k e[J].B r a i n r e s e a r c hb u l l e t i n,2019,144(1):46-57.[12] B a i J,L y d e nP D.R e v i s i t i n g c e r e b r a l p o s t i s c h e m i cr e p e r f u s i o ni n j u r y:n e w i n s i g h t s i n u n d e r s t a n d i n g r e p e r f u s i o n f a i l u r e,h e m o r r h a g e,a n de d e m a[J].I n t JS t r o k e,2015,10(2):143-152.[13] Z h o n g C,Y a n g J,X u T,e t a l.S e r u m m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-9l e v e l s a n d p r o g n o s i s o f a c u t e i s c h e m i c s t r o k e[J].N e u r o l o g y,2017,89(8):805-812.[14] B a b uA N,C h e n g T P,Z h a n g A,e t a l.L o wc o n c e n t r a t i o n so fe t h a n o l d e p l e t e t y p e-2a s t r o c y t e s of i n t r a c e l l u l a r f r e em a g n e s i u m[J].B r a i nR e sB u l l,1999,50(1):59-62.[15] H a o r a h J,H e i l m a n D,K n i p e B,e t a l.E t h a n o l-i n d u c e da c t i v a t i o no fm y o s i n l i g h t c h a i nk i n a s e l e a d s t od y s f u n c t i o no ft i g h t j u n c t i o n s a n db l o o d-b r a i nb a r r i e r c o m p r o m i s e[J].A l c o h o lC l i nE x p R e s,2005,29(6):999-1009.[16] X uG,L i C,P a r s i o l aA L,e t a l.D o s e-d e p e n d e n t I n f l u e n c e so fe t h a n o l o n i s c h e m i c s t r o k e:r o l e of i n f l a mm a t i o n[J].F r o n t C e l lN e u r o s c i,2019,13(6):1-14.[17] M c C a r t e rK D,L i C,J i a n g Z,e t a l.E f f e c t o f l o w-d o s e a l c o h o lc o n s u m p t i o no n i n f l a mm a t i o n f o l l o w i n g t r a n s i e n t f o c a l c e r e b r a li s c h e m i a i n r a t s[J].S c i R e p,2017,7(1):12547.[18]孟佳雪,贺帅,谢惠芳,等.阿替普酶治疗急性脑梗死患者的出血不良反应影响因素分析[J].中国临床药理学杂志,2018, 34(14):1595-1597.[19] L i nX,C a oY,Y a n J,e t a l.R i s k f a c t o r s f o r e a r l y i n t r a c e r e b r a lh e m o r r h a g e a f t e r i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i sw i t h a l t e p l a s e[J].JA t h e r o s c l e rT h r o m b,2020F e b28.[E p u ba h e a do f p r i n t].[20] M e h r p o u r M,A f r a k h t e M,S h o j a e i S F,e t a l.F a c t o r sp r e d i c t i n g t h eo u t c o m eo f i n t r a v e n o u st h r o m b o l y s i s i ns t r o k e p a t i e n t s b e f o r e r t-P Aa d m i n i s t r a t i o n[J].C a s p i a n J I n t e r nM e d, 2019,10(4):424-430.[21]李华坚.缺血性脑卒中合并心房颤动患者行静脉溶栓治疗后出血转化的危险因素分析[J].血栓与止血学,2018,24(1):13-16.收稿日期:2019-11-20编辑:王秋红㊃741㊃‘临床荟萃“2020年2月20日第35卷第2期 C l i n i c a l F o c u s,F e b r u a r y20,2020,V o l35,N o.2Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
静脉溶栓治疗脑梗死后出血转化的临床分析
苏立静 ，徐 俊 ，徐 华 燕 ，宋 晓明
［关键 词］ 脑梗死 ；静脉溶栓 ；重组组织型纤溶 酶原 激活剂 ；出血转 化
中图 分 类 号 ：Ｒ７４３．３３ 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００９—８１６Ｘ（２０１３）０５．０３９０－０２
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—８１６Ｘ．２０１３．０５．１７
急性脑梗死是常见的神经科疾病之一 ，发病 率、 致残 率及 死亡 率 均 较 高 ｌ ＿１ Ｊ。超 早 期 溶 栓 治 疗 被 认 为 是有 可能 较 大 幅度地 改善 脑梗 死患 者 的预 后 ，国际 上 关 于重组 组 织型 纤 溶 酶原 激 活 剂 （ｒｔ．ＰＡ）静 脉 溶 栓 的 研究 有很 多 。２００８年 发 表 的 欧洲 合 作 组 急 性 脑 卒 中 研究 ｌｌＩ（ＥＣＡＳＳ一３）ｌ ＿２Ｊ将静脉溶栓治疗 的时间窗由原先 的 ３ｈ提高 到 ４．５ｈ。但 是 ，由于 担 心 溶 栓 治 疗 后 出血 转化 、尤其 是 症状 性 颅 内 出血 的 发 生 ，致 使 国 内相 当 多的基层 医院 ，甚至部分地区级医院尚未开展静脉溶 栓治 疗 ，因此 溶栓 治疗 前对 可 能导 致 出血 风险 的 因素 进行 分析 就显 得 尤 为 重 要 。对 溶 栓 后 出 血 风 险 进 行 预测 ，即能充分考虑溶栓后 出血高危人 群的治疗 策 略 ，同时 又会 更积 极 地把 出血 风 险小 的急性 脑梗 死 患 者纳 入 ｒｔ．ＰＡ溶栓 治疗 。
Ｄｉａｂｅｔｏｌ，２０１１，２３（１０）：５５—６２． １７］Ｄｅｖｉ ＭＳ，Ｓｕｄｌｌａｋ８／＇ｏｎ ＰＲ．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ａｄ—
ｖａｎｃｏｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，２０１１，２３６（１）：５２—６１． １８ｊ ０ｈ Ｈ， ｆａｋａ Ｈ，Ｓｕｚｌｌｍａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａ ｌ
急性脑卒中患者静脉溶栓后案例分析、适应症、禁忌症、循环护理及留置胃管探讨
急性脑卒中患者静脉溶栓后案例分析、适应症、禁忌症、循环护理及留置胃管探讨临床实事导入患者杜某某，女64岁，主诉：“左侧肢体无力伴言语不利2小时”入院。
入院后在急诊行静脉溶栓治疗，并急诊行脑动脉造影术，以“脑梗死”入住我科，入院后需要指导患者多饮水以促进造影剂的排出，可病人实际情况是吞咽功能障碍、饮水呛咳无法配合此项工作，立即告知主管医生，遵医嘱给予留置胃管，遵嘱执行。
静脉溶栓护理常规规定：溶栓后24小时避免留置胃管通过与主管医生沟通，报告护士长，密切观察患者情况，询问有无不适。
当家属跑到护士站反映患者咽喉部不适时，因为留置胃管时，对咽喉部产生的刺激，使患者感觉到不适感。
之后，每班严格交接班，密切观察患者有无出血情况。
脑梗死、溶栓治疗概述脑梗死指的是由于脑部血液供应障三碍导致缺血、缺氧而引发的的局限性脑曼组织的缺血性坏死。
溶栓治疗就是使用溶栓药物使血栓溶解以使血管再通，使受阻的脑组织重新获得血氧供应。
溶栓治疗的适应症及禁忌症（一）适应症：1.年龄不超过75岁；2.发病6小时之内；3.血压低于180/110mmHg；4.无意识障碍，由于椎基底动脉系统血栓的预后较差，故出现意识障碍时可以考虑；5.瘫痪肢体肌力在nj级以下，持续时间超过1小时；6.头部CT排除脑出血；7.患者或家属签署知情同意书；8.正常凝血状态。
（二）禁忌症：1.活动性出血；2.出血性疾病；3.脑出血、蛛网膜下腔出血、颅内动脉瘤、动静脉畸形、颅内肿瘤；4.凝血功能异常。
循证护理急性缺血性脑卒中患者往往存在不同程度的意识障碍、吞咽障碍，大多不能正常经口进食，留置胃管进行肠内营养支持是重要的综合治疗手段之一。
在溶栓治疗24h内应避免留置胃管，但是延迟胃管留置会对患者的康复及病情转归造成一定影响。
对于脑梗死溶栓患者如何安全留置胃管并尽早进行肠内营养支持治疗是目前临床上需要解决的重要问题之一。
阿替普酶是改善急性脑梗死患者预后的最有效药物之一，它可以使血栓溶解以使血管再通，使受阻的脑组织恢复血流灌注，重新获得血氧供应，改善患者的神经功能及预后。
急性缺血性脑卒中患者溶栓后出血转化及预后相关危险因素的研究
[15] Hart RG, Eikelboom JW, Brimble KS, et al. Stroke pre-inventionin atrial fibrillation patients with chronic kidney dis-Ease[J]. Can J Cardiol, 2013, 29 (Suppl 7): S71-S78.[16] 袁早送，黄从新，郭宗文，等 ．达比加群酯对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗效果及 安 全 性 的Meta分 析[J].疑 难 病 杂志,2014，13(9):947-951.[17] Huisman MV, Lip GY, Diener HC, et al. Dabigatran etexilatefor stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice[J]. Thromb Haemost, 2012,107(5):838–847.[18] Lane DA,Aguinaga L, Blomstrom-Lundavist C, et al. Cardiactachyarrhythmias and patient values and preferences for their management: the european heart rhythm assoc iation(EHRA) consensus document endorsed by the heart rhythm socicty (HRS), asa pacific heart rhythm society(APHRS) and sociedad latnoameriana de estmulcioin cardiaca y electrofisiologia soleace[J]. Iropace, 2015,17(12):1747-1769.（收稿日期：2019-12-25）·论 著·急性缺血性脑卒中患者溶栓后出血转化及预后相关危险因素的研究刘伊妮 裴观辉 王怡冰 聂 超 李海娜 许 蕾【摘要】 目的 分析急性缺血性脑卒中（AIS）患者经重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓治疗后出血转化（HT）及预后相关的危险因素。
急性脑梗死患者溶栓后合并出血相关因素分析
纳入标准 ： 符合溶栓治疗标准 ， 年龄 １ ８ ～８ Ｏ岁 ， 起 病 时 间 明确 （ 发病 时 间 窗 ＜ ６ ｈ ） ， 存 在 明 确 的 神 经 功 能 障 碍 且 采 用 美 国 国立 卫 生 研 究 院 卒 中 量 表 （ Ｎ Ｉ ＨＳ Ｓ ） 评 分 ≥ ４分 ＿ ２ ］ ， 经 头 颅 Ｃ Ｔ等 检 查 确 诊 ， 患 者 自愿 签 署 知 情 同 意 书 。排 除 标 准 ： 有 活 动 性 内 出血 或 外 伤 骨 折 证 据 ； 心肝 肾功能不全 ； 有 颅 内 出 血 史 及 颅 内动 脉 瘤 史 ； 近 ９ ０ ｄ有 脑 梗 死 、 头部 外 伤史 、 手术史； 近 ２ １ ｄ有 消 化 道 或 泌 尿 系 出血 ； 存 在 明显 意识 障 碍或 认 知 障 碍 。 １ ． ２ 临 床 资 料 选取 ２ ０ １ ４年 ７月 ～ ２ ０ １ ６年 １月 期 间我 院 收 治 的 急 性 脑 梗死患者 ７ ５例 ， 男５ ８ 例， 女３ ２ 例， 年龄 ５ ２ ～７ ５ （ ６ １ ． ６ ３ ±６ ． ２ ２ ） 岁， 起 病时 间 １ ． ０ ～５ ． ５（ ４ ． ０ ６ 土１ ． ２ ７ ） ｈ ， Ｎ Ｉ ＨＳ Ｓ评 分 ４ ～２ ４
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｍａ ｔ ｈ ｅ ｍａ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ
Ｖｏ １ ． ３ ０
ＮＯ ． ３
２ ０ １ ７
文章编号 ： １ ０ ０ ４ — ４ ３ ３ ７ （ ２ ０ １ ７ ） ０ ３ — ０ ３ ２ ０ — ０ ３
中圈分类号 ： Ｒ ７ ４ ３ ． ３ ３
静 脉 溶 栓 治疗 ， 观 察 溶 栓 后 ＨＴ发 生 情 况 ， 将 患 者 分 为 ＨＴ 组 和 对 照 组 （ 未 发 生 ＨＴ） ， 收 集 患 者一 般 资 料 、 尿激酶 （ ＵＫ） 剂 量、 是 否 合 并感染等 ， 比 较两 组 ＮＩ ＨＳ Ｓ评 分 与 血 小 板 计 数 （ Ｐ Ｌ Ｔ） 、 凝血 酶原 时间（ Ｐ Ｔ） 、 纤 维蛋 白原（ Ｆ Ｉ Ｂ ） 、 国际标 准化 比值 （ Ｉ ＮＲ） 、 甘 油 三 酯 （ Ｔ Ｇ） 、 胆 固醇 （ ＴＣ ） 、 低 密 度 脂 蛋 白胆 固醇 （ Ｌ Ｄ Ｌ － Ｃ ） 等 指 标 水 平 。结 果 ： 溶 栓 后 ＨＴ发 生 率 为 ２ Ｏ ． ｏ ０ ， 即 ＨＴ 组 Ｉ ５例 ， 对照组 ６ Ｏ例 。 ＨＴ 组 发 病 至 溶 栓 间 隔 时 间 、 糖尿病病史患者 占比、 合并高血脂症 和心房纤颤患 者 占比、 溶栓 前 Ｔ Ｃ和 Ｌ Ｄ Ｌ － Ｃ水 平 、 ＮＩ ＨＳ Ｓ评 分 、 溶 栓 后 舒 张 压 均 显 著高 于 对 照 组 （ Ｐｄ ０ ． ０ ５ ） 。Ｌｏ ｇ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ 多 因 素 回归 分 析 ＮＩ ＨＳ Ｓ评 分 、 溶栓后舒张压、 合并心房纤颤 、 糖尿病病史 、 合 并 高 血 脂 症 及 溶 栓 前 ＴＣ和 Ｌ Ｄ Ｌ — Ｃ水 平 均 为 溶 栓 后 ＨＴ 的 危 险 因 素 。结 论 ： Ｎ Ｉ ＨＳ Ｓ评 分 高 、 发病至溶 栓间隔时间较 长、 溶 栓 后 舒 张 压 升 高、 合并心房纤颤、 糖尿病病史 、 合 并 高 血 脂 症 均 是 急性 脑 梗 死 患 者 溶 栓 后 ＨＴ发 生 的 危 险 因素 ， 临 床 可 参 考 上 述 危 险 因 素 对 ＨＴ进
急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素分析
急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素分析【摘要】急性缺血性脑卒中是一种常见病，静脉溶栓治疗在其治疗中起着重要作用。
静脉溶栓后出血转化是其治疗过程中的重要并发症，严重影响患者的预后。
本文通过分析静脉溶栓治疗的原理、出血转化的机制、影响出血转化的因素以及预后影响因素，揭示了对此并发症的研究进展和临床意义。
本文还对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素进行综合分析，并展望了未来的研究方向，旨在为临床实践提供更为全面的参考，以提高治疗效果和患者的预后。
【关键词】关键词：急性缺血性脑卒中、静脉溶栓、出血转化、预后、影响因素、临床意义、综合分析、研究展望1. 引言1.1 背景介绍脑卒中是一种常见的神经系统急症，其发病率和致残率较高。
而急性缺血性脑卒中是脑卒中的一种常见类型，静脉溶栓治疗则是其重要的治疗方法之一。
静脉溶栓治疗能够有效溶解血栓，恢复脑血流，减轻患者的神经功能障碍。
在静脉溶栓治疗后，一些患者可能会出现出血转化的情况，严重影响患者的预后和生存质量。
对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素的分析显得尤为重要。
在临床实践中，我们发现出血转化并非偶然事件，而是受到多方面因素的影响。
了解这些因素，可以帮助临床医生更好地评估患者的风险，并采取有效措施降低出血转化的发生率。
对预后影响因素的分析也能够为临床医生制定更合理的治疗方案提供参考。
本文旨在对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素进行深入研究和探讨，为临床实践提供更多有益信息和启示。
1.2 研究目的本研究旨在探讨急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化及预后影响因素的相关问题。
通过分析静脉溶栓治疗的原理、出血转化的机制、影响出血转化的因素以及预后影响因素，我们希望能够揭示静脉溶栓后出血转化的规律性、危险因素和预后影响因素，为临床医生制定更合理的治疗方案提供依据，从而减少静脉溶栓治疗后出血转化的发生率，改善患者的预后情况。
血清sLOX-1、ESM-1对急性缺血性脑卒中患者rt-PA静脉溶栓后发生出血转化的预测价值
㊃论 著㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2024.03.011血清s L O X -1㊁E S M -1对急性缺血性脑卒中患者r t -P A静脉溶栓后发生出血转化的预测价值*赵 浩1,王敏博2,张子豪1ә1.陕西省宝鸡市人民医院神经内科,陕西宝鸡721000;2.陕西省宝鸡市岐山县医院神经内科,陕西宝鸡722400摘 要:目的 探讨血清可溶性凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1(s L O X -1)㊁内皮细胞特异性分子-1(E S M -1)对急性缺血性脑卒中(A I S )患者重组组织型纤溶酶原激活剂(r t -P A )静脉溶栓治疗后发生出血转化(H T )的预测价值㊂方法 选择2020年1月至2022年6月在宝鸡市人民医院接受r t -P A 静脉溶栓治疗的A I S 患者320例为研究对象,根据治疗后头颅C T 复查结果分为H T 组和非H T 组,采用酶联免疫吸附试验检测两组患者的血清s L O X -1㊁E S M -1水平,并进行比较;采多因素L o gi s t i c 回归分析r t -P A 静脉溶栓后发生H T 的影响因素;采用受试者工作特征(R O C )曲线分析血清s L O X -1㊁E S M -1对r t -P A 静脉溶栓后发生H T 的预测价值㊂结果 治疗36h 后,47例患者发生H T (H T 组),H T 发生率为14.69%(47/320),剩余273例未发生H T 患者为非H T 组㊂H T 组年龄㊁合并高血压患者占比㊁入院时N I H S S 评分㊁治疗前血清s L O X -1和E S M -1水平高于非H T 组(P <0.05)㊂多因素L o gi s t i c 回归分析结果显示,入院时N I H S S 评分>13.04分㊁血清s L O X -1>0.92n g /m L ㊁血清E S M -1>1.24μg/m L 是A I S 患者静脉溶栓后发生H T 的独立危险因素(P <0.05)㊂治疗前血清s L O X -1㊁E S M -1单独及联合检测预测r t -P A 静脉溶栓后发生H T 的曲线下面积(A U C )分别为0.797㊁0.775和0.840㊂结论 血清s L O X -1㊁E S M -1是A I S 患者r t -P A 静脉溶栓后发生H T 的影响因素,二者联合检测对其具有较高的预测价值㊂关键词:可溶性凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1; 内皮细胞特异性分子-1; 急性缺血性脑卒中; 重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓; 出血转化; 预测价值中图法分类号:R 743.4文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0333-05P r e d i c t i v e v a l u e o f s e r u m s L O X -1a n d E S M -1f o r h e m o r r h a gi c t r a n s f o r m a t i o n a f t e r r t -P A i n t r a v e n o u s t h r o m b o l ys i s i n p a t i e n t s w i t h a c u t e i s c h e m i c s t r o k e *Z HA O H a o 1,WA N G M i n b o 2,Z HA N G Z i h a o1ә1.D e p a r t m e n t o f I n t e r n a l M e d i c i n e -N e u r o l o g y ,B a o j i P e o p l e 's H o s p i t a l ,B a o ji ,S h a a n x i 721000,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f I n t e r n a l M e d i c i n e -N e u r o l o g y ,Q i s h a n C o u n t y H o s p i t a l ,B a o ji ,S h a a n x i 722400,C h i n a A b s t r a c t :O b je c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e p r e d i c t i v e v a l u e of s e r u m s o l u b l e l e c t i n -l i k e o x i d i z e d l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n r e c e p t o r -1(s L O X -1)a n d e n d o t h e l i a l c e l l s p e c i f i c m o l e c u l e -1(E S M -1)f o r h e m o r r h a gi c t r a n s f o r -m a t i o n (H T )a f t e r r e c o m b i n a n t t i s s u e p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r (r t -P A )i n t r a v e n o u s t h r o m b o l ys i s i n p a t i e n t s w i t h a c u t e i s c h e m i c s t r o k e (A I S ).M e t h o d s A t o t a l o f 320A I S p a t i e n t s w h o r e c e i v e d r t -P A i n t r a v e n o u st h r o m b o l y s i s i n B a o j i P e o p l e 's H o s p i t a l f r o m J a n u a r y 2020t o J u n e 2022w e r e s e l e c t e d a n d d i v i d e d i n t o H T g r o u p a n d n o n -H T g r o u p a c c o r d i n g to t h e r e s u l t s o f h e a d C T r e e x a m i n a t i o n a f t e r t r e a t m e n t ,t h e l e v e l s o f s e r -u m s L O X -1a n d E S M -1i n b o t h g r o u p s w e r e d e t e c t e d b y e n z y m e -l i n k e d i mm u n o s o r b e n t a s s a y a n d c o m pa r e d ,t h e i n f l u e n c i n g f a c t o r s o f H T a f t e r r t -P A i n t r a v e n o u s t h r o mb o l y s i s w e r e a n a l y z e d b y m u l t i v a r i a L o gi s t i c r e -g r e s s i o n a n a l ys i s ,t h e p r e d i c t i v e v a l u e o f s e r u m s L O X -1a n d E S M -1f o r H T a f t e r r t -P A i n t r a v e n o u s t h r o m b o l -y s i s w a s a n a l y z e d b y r e c e i v e r o p e r a t i n g ch a r a c t e r i s t i c (R O C )c u r v e .R e s u l t s H T o c c u r r e d i n 47p a t i e n t s a f t e r 36h o f t r e a t m e n t (H T g r o u p ),w i t h a n H T i n c i d e n c e o f 14.69%(47/320),a n d t h e r e m a i n i n g 273p a t i e n t s w h o d i d n o t e x p e r i e n c e H T w e r e i n t h e n o n -H T g r o u p .T h e a g e ,p r o p o r t i o n o f p a t i e n t s w i t h h y pe r t e n s i o n ,N I H S S s c o r e a t a d m i s s i o n ,s e r u m s L O X -1a n d E S M -1l e v e l s b ef o r e t r e a t m e n t i n H Tg r o u p w e r ehi gh e r t h a n t h o s e i n n o n -H T g r o u p (P <0.05).M u l t i v a r i a t e L o g i s t i c r e g r e s s i o n a n a l ys i s s h o w e d t h a t N I H S S s c o r e >13.04,s e r u m s L O X -1>0.92n g /m L a n d s e r u m E S M -1>1.24μg /m L w e r e i n d e pe n d e n t r i s kf a c t o r s f o r H T ㊃333㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n ,F e b r u a r y 2024,V o l .21,N o .3*基金项目:陕西省卫生健康委员会2022年度健康科研项目(2022D 0045)㊂ 作者简介:赵浩,男,主治医师,主要从事脑血管疾病诊治方向的研究㊂ ә 通信作者,E -m a i l :Z h a n gz i h a o @163.c o m ㊂a f t e r i n t r a v e n o u s t h r o mb o l y s i s i n A I S p a t i e n t s(P<0.05).T h e a r e a u n d e r t h ec u r v e(A U C)o f s e r u m s L O X-1,E S M-1a l o n e a nd c o m b i ne d d e t e c t i o n i n p r e d i c t i n g H T af t e r r t-P A i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i s b e f o r e t r e a t-m e n t w e r e0.797,0.775a n d0.840r e s p e c t i v e l y.C o n c l u s i o n S e r u m s L O X-1a n d E S M-1a r e t h e i n f l u e n c i ng f a c t o r s o f H T a f t e r r t-P A i n t r a v e n o u s th r o m b o l y si s i n A I S p a t i e n t s,a n d t h e c o m b i n e d e t e c t i o n o f t h e t w o i n d i-c a t o r s h a s h i g h p r e d i c t i v e v a l u e.K e y w o r d s:s o l u b l e l e c t i n-l i k e o x i d i z e d l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n r e c e p t o r-1;e n d o t h e l i a l c e l l s p e c i f i c m o l e-c u l e-1;a c u t e i s c h e m i c s t r o k e;r e c o m b i n a n t t i s s u e p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i s;h e m-o r r h a g i c t r a n s f o r m a t i o n;p r e d i c t i v e v a l u e急性缺血性脑卒中(A I S)是一类发病率高㊁致残致死率高㊁复发率高和并发症多的临床综合征,其治疗原则是尽早给予血管再通治疗[1-2]㊂已有研究证实,在发病时间窗内使用重组组织型纤溶酶原激活剂(r t-P A)静脉溶栓是治疗A I S的有效方法[3],然而出血转化(H T)作为静脉溶栓的主要并发症,一旦发生会加重患者神经功能缺损甚至导致患者死亡[4],严重影响了静脉溶栓的治疗效果和安全性㊂若能早期预测A I S患者r t-P A静脉溶栓治疗后H T的发生风险,采取积极应对措施,对提高临床治疗效果具有重大意义㊂静脉溶栓后H T的病理生理机制复杂,可能与凝血功能障碍㊁缺血或再灌注损伤㊁血脑屏障损坏等有关[5]㊂凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1(L O X-1)是一种属于C型凝集素超家族的受体蛋白,可被蛋白酶水解为可溶性L O X-1(s L O X-1),在血管功能障碍㊁动脉粥样硬化中发挥关键性作用[6]㊂内皮细胞特异性分子-1(E S M-1)是一种由内皮细胞分泌的可溶性蛋白聚糖,参与多种中枢神经系统疾病的发生与发展过程[7],因此推测s L O X-1和E S M-1可能与A I S患者r t-P A静脉溶栓后发生H T有关㊂本文探讨了血清s L O X-1和E S M-1对A I S患者r t-P A静脉溶栓后H T的预测价值,以期为A I S的临床治疗提供参考㊂现报道如下㊂1资料与方法1.1一般资料选择2020年1月至2022年6月在宝鸡市人民医院接受r t-P A静脉溶栓治疗的A I S患者320例为研究对象,其中男216例㊁女104例,年龄55~80岁㊁平均(67.80ʃ5.15)岁,有吸烟史123例,有饮酒史100例,合并高血压116例,合并高脂血症136例,合并糖尿病97例㊂纳入标准:(1)符合‘中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018“[8]中的相关诊断标准;(2)符合‘急性缺血性脑卒中急诊急救中国专家共识(2018版)“[9]中r t-P A静脉溶栓治疗适应证,即发病到开始静脉溶栓时间<4.5h且血糖检查结果正常;(3)首次发病,近期未使用过抗生素㊁抗凝或抗血小板治疗;(4)人口学信息及实验室检查项目完整㊂排除标准:(1)年龄>80岁㊁美国国立卫生研究院卒中量表(N I H S S)评分[10]>25分的特危急患者;(2)具有r t-P A静脉溶栓治疗禁忌证者;(3)有脑创伤史㊁脑卒中史者;(4)合并严重肝肾功能损伤㊁颅内肿瘤㊁动脉瘤㊁脑血管畸形㊁精神性疾病㊁慢性感染者;(5)近期有胃肠道㊁痔疮㊁泌尿系统活动性出血者㊂所有患者或其家属均签署知情同意书㊂本研究经本院伦理委员会审核批准(审批号:2020伦审[83]号)㊂1.2方法1.2.1临床资料收集收集患者入院时N I H S S评分及部分试验指标数据,包括白细胞计数(W B C)㊁丙氨酸氨基转移酶(A L T)㊁血尿酸(U A)㊁总胆固醇(T C)㊁甘油三酯(T G)㊁高密度脂蛋白胆固醇(H D L-C)㊁低密度脂蛋白胆固醇(L D L-C)㊂1.2.2血标本采集采集患者入院后空腹静脉血6 m L,分装于2支试管,每支3m L,其中一支用于检测实验室指标,另一支以3000r/m i n离心15m i n,离心半径10c m,留取血清保存于-80ħ超低温冰箱用于检测血清s L O X-1㊁E S M-1㊂1.2.3血清s L O X-1㊁E S M-1检测采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(E L I S A)检测患者治疗前血清s L-O X-1㊁E S M-1水平,s L O X-1试剂盒购于上海晶抗生物工程有限公司,E S M-1试剂盒购于上海江莱生物科技有限公司,检测过程中的标准品稀释㊁加样㊁温育㊁配液㊁洗涤㊁加酶㊁显色等操作均严格按照试剂盒说明进行,终止反应后15m i n内在450n m波长处测量各孔吸光度(A)值,以标准品A值为横坐标,标准品的水平为纵坐标绘制标准曲线,得出直线回归方程,将样品的A值代入方程得出样品水平㊂1.2.4静脉溶栓治疗及H T判定在治疗时间窗内(须有血糖测定结果,无需等待其他常规实验室检测指标结果)给予0.9m g/k g的r t-P A(B o e h r i n g e r I n-g e l h e i m P h a r m a G m b H&C o.K G,批准文号:国药准字S J20160054,规格20毫克/支)进行静脉溶栓治疗,最大剂量不超过90m g㊂给药方式为静脉推注+静脉滴注,即其中10%的r t-P A采用静脉推注(在1m i n 内完成推注),剩余90%的r t-P A溶解于100m L的生理盐水中进行持续静脉滴注(1h左右完成滴注),用药后严密监测患者状态,发现异常及时处理㊂所有患者在r t-P A静脉溶栓治疗结束后36h复查头颅C T,根据C T复查结果将患者分为H T组和非H T组,根据‘中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019“[11]中㊃433㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3溶栓后H T 诊断标准进行判定,即:首次头颅C T 未发现出血,复查头颅C T 时发现颅内出血㊂1.3 统计学处理 采用S P S S 26.0统计软件进行数据分析,符合正态分布的计量资料以x ʃs 表示,两组间比较采用独立样本t 检验;计数资料以例数或百分率表示,两组间比较采用χ2检验;采用多因素L o gi s -t i c 回归分析r t -P A 静脉溶栓后发生H T 的影响因素;采用受试者工作特征(R O C )曲线分析血清s L O X -1㊁E S M -1对r t -P A 静脉溶栓后发生H T 的预测价值㊂以P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结 果2.1 H T 组与非H T 组患者的一般资料比较 本研究行r t -P A 静脉溶栓治疗的320例A I S 患者中,治疗36h 后47例患者发生H T (H T 组),H T 发生率为14.69%(47/320),剩余273例未发生H T 的患者为非H T 组㊂H T 组年龄㊁合并高血压患者比例㊁入院时N I H S S 评分及治疗前血清s L O X -1㊁E S M -1水平均高于非H T 组(P <0.05);两组性别㊁体质量指数(B M I),有吸烟史㊁有饮酒史㊁合并高脂血症㊁合并糖尿病比例以及W B C ㊁A L T ㊁U A ㊁T C ㊁T G ㊁H D L -C ㊁L D L -C 水平比较,差异均无统计学意义(P >0.05)㊂见表1㊂2.2 多因素L o gi s t i c 回归分析A I S 患者静脉溶栓后发生H T 的影响因素 以A I S 患者静脉溶栓后是否发生H T (赋值:是=1,否=0)为因变量,以年龄(赋值:>67.80岁=1,ɤ67.80岁=0)㊁是否合并高血压(赋值:是=1,否=0)㊁入院时N I H S S 评分(赋值:>13.04分=1,ɤ13.04分=0)㊁血清s L O X -1(赋值:>0.92n g /m L =1,ɤ0.92n g/m L =0)㊁血清E S M -1(赋值:>1.24μg /m L=1,ɤ1.24μg/m L=0)为自变量进行多因素L o g i s t i c 回归分析,年龄㊁入院时N I H S S 评分㊁血清s L O X -1㊁血清E S M -1是以所有A I S 患者的均值进行分层㊂结果显示入院时N I H S S 评分>13.04分㊁血清s L O X -1>0.92n g /m L ㊁血清E S M -1>1.24μg/m L 是A I S 患者静脉溶栓后发生H T 的危险因素(P <0.05)㊂见表2㊂表1 H T 组与非H T 组患者的一般资料比较[n (%)或x ʃs ]组别n性别男女年龄(岁)B M I (k g/m 2)吸烟史有无H T 组4731(65.96)16(34.04)70.68ʃ5.1424.78ʃ1.4520(42.55)27(57.45)非H T 组273185(67.77)88(32.23)67.30ʃ4.9924.52ʃ1.41103(37.73)170(62.27)χ2/t0.064.271.1630.393P0.807<0.0010.2460.531组别n饮酒史有无合并高血压是否合并高脂血症是否合并糖尿病是否H T 组4716(34.04)31(65.96)26(55.32)21(44.68)21(44.68)26(55.32)16(34.04)31(65.96)非H T 组27384(30.77)189(69.23)90(32.97)183(67.03)115(42.12)158(57.88)81(29.67)192(70.33)χ2/t0.1998.6420.1070.362P0.6550.0030.7440.548组别n入院时N I H S S 评分W B C (ˑ109/L )A L T (I U /L )U A (mm o l /L )T C (mm o l /L )H T 组4716.32ʃ4.837.23ʃ2.0421.48ʃ4.78346.87ʃ30.274.36ʃ1.08非H T 组27312.47ʃ4.376.86ʃ2.3220.15ʃ5.03340.55ʃ29.384.12ʃ1.15χ2/t5.4911.0271.6861.3561.333P<0.0010.3050.0930.1760.184组别nT G (mm o l /L )H D L -C (mm o l /L )L D L -C (mm o l /L )血清s L O X -1(n g /m L )血清E S M -1(μg /m L )H T 组471.63ʃ0.631.24ʃ0.362.85ʃ0.431.47ʃ0.531.59ʃ0.34非H T 组2731.58ʃ0.651.18ʃ0.332.96ʃ0.440.82ʃ0.261.18ʃ0.32χ2/t0.4891.136-1.58813.1178.039P0.6250.2570.113<0.001<0.0012.3 血清s L O X -1㊁E S M -1单独及联合检测对A I S患者r t -P A 静脉溶栓后发生H T 的预测价值 建立血清s L O X -1㊁E S M -1联合应用的风险评估/预测模型(L o g P 模型),以其模型值L n (P /1-P )=0.513ˑX s L O X -1+0.316ˑX E S M -1为联合应用的虚拟概率量指标(虽然多因素L o gi s t i c 回归分析中发现N I H S S 评㊃533㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n ,F e b r u a r y 2024,V o l .21,N o .3分也是显著影响因素,但考虑其是主观指标,故本研究未考虑将其作为预测指标)㊂以H T 组47例患者为阳性样本,非H T 组273例患者为阴性样本,绘制R O C 曲线分析血清s L O X -1㊁E S M -1单独及联合检测对A I S 患者r t -P A 静脉溶栓后发生H T 的预测价值㊂结果显示:血清s L O X -1㊁E S M -1及其联合应用模型预测A I S 患者r t -P A 静脉溶栓后H T 的曲线下面积(A U C )分别为0.797(95%C I :0.584~0.980)㊁0.775(95%C I :0.614~0.911)㊁0.840(95%C I :0.694~0.979)㊂见表3和图1㊂表2 A I S 患者静脉溶栓后发生H T 的多因素L o gi s t i c 回归分析项目βS E W a l dχ2P O RO R 的95%C Is L O X -10.5130.08932.772<0.0011.6691.401~1.989E S M -10.3160.08513.804<0.0011.3711.161~1.620N I H S S 评分0.3750.11410.7490.0011.4551.163~1.821合并高血压1.7390.8763.9400.0571.1181.032~1.978年龄0.1050.0513.2540.0691.1111.005~1.228常量-23.5834.57126.616<0.001--注:-表示无数据㊂表3 血清s L O X -1㊁E S M -1对A I S 患者r t -P A 静脉溶栓后H T 的预测价值项目最佳截断值A U C A U C 的95%C I 约登指数灵敏度(%)特异度(%)s L O X -11.1n g/m L 0.7970.584~0.9800.5330.7660.810E S M -11.3n g/m L 0.7750.614~0.9110.5270.7870.740联合检测-0.8400.694~0.9790.6760.8300.846注:-表示无数据㊂图1 血清s L O X -1㊁E S M -1单独及联合预测A I S 患者r t -P A 静脉溶栓后发生H T 的R O C 曲线3 讨 论A I S 也称急性脑梗死,是临床上常见的卒中类型,目前对A I S 最有效的治疗方法是时间窗内给予血管再通治疗,包括静脉溶栓㊁动脉溶栓和机械取栓[12],但介入治疗对医院设备及医务人员技术要求更高,目前临床上仍推荐优先采用静脉溶栓㊂r t -P A 是静脉溶栓治疗的最主要药物,时间窗内给予r t -P A 静脉溶栓治疗A I S 的有效性已被临床证实[13]㊂尽管r t -P A 可以被机体迅速清除,但r t -P A 对凝血系统的影响会导致凝血酶原时间延长,引起凝血功能障碍,从而诱发H T ,但H T 的诱因不仅包括凝血功能障碍,还包括血脑屏障破坏和再灌注损伤等[14]㊂H T 是静脉溶栓治疗后的主要并发症,本研究中320例患者H T 发生率为14.69%,与既往相关报道[15]相近㊂A I S 患者r t -P A 静脉溶栓后发生H T 可加剧患者病情恶化,甚至可导致患者死亡,对溶栓治疗的效果及安全性造成威胁,因此在开始静脉溶栓治疗前精准预测H T 发生风险意义重大㊂既往研究显示,血清s L O X -1不仅可以评估脑卒中患者的病情严重程度和颅内动脉狭窄程度,还可以预测脑卒中患者的长期预后[16]㊂本研究结果显示H T 组治疗前血清s L O X -1水平高于非H T 组(P <0.05),血清s L O X -1>0.92n g/m L 是A I S 患者r t -P A 静脉溶栓后发生出血转化的危险因素(P <0.05),提示s L O X -1与A I S 患者r t -P A 静脉溶栓后发生H T 有关㊂其原因可能是:s L O X -1由L O X -1水解后产生,可反映L O X -1水平,L O X -1与其配体氧化型低密度脂蛋白结合,其水平升高能加剧局部氧化应激反应,促使核转录因子-κB 等细胞因子增加,导致神经血管单元功能和结构破坏而引起再灌注损伤[17],增加了静脉溶栓治疗后H T 的发生风险㊂E S M -1主要由活化的内皮细胞分泌,具有多种生物学活性,已有研究证实E S M -1与大动脉粥样硬化型脑梗死有关,可预测大动脉粥样硬化型脑梗死患者的预后[18]㊂本研究结果显示H T 组治疗前血清E S M -1水平高于非H T 组(P <0.05),血清E S M -1>1.24μg/m L 是A I S 患者r t -P A 静脉溶栓后发生出血转化的独立危险因素(P <0.05),提示E S M -1与A I S 患者r t -P A 静脉溶㊃633㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n ,F e b r u a r y 2024,V o l .21,N o .3栓后H T有关㊂其原因可能是:脑卒中患者脑组织损伤后,梗死区域发生炎症的血管内皮细胞受刺激后大量分泌E S M-1[19],E S M-1水平升高反馈性刺激血管内皮细胞产生更多的炎症因子和氧自由基[20],引起血管内皮功能及凝血功能紊乱,增加了静脉溶栓治疗后发生H T的风险㊂本研究进一步采用R O C曲线分析显示,治疗前血清s L O X-1㊁E S M-1单独及联合检测预测r t-P A静脉溶栓后发生H T的A U C分别为0.797㊁0.775和0.840,2项指标对r t-P A静脉溶栓后发生H T均具有一定的预测价值,且2项指标联合检测的预测价值优于各指标单独检测㊂综上所述,血清s L O X-1㊁E S M-1是A I S患者r t-P A静脉溶栓后发生H T的影响因素,二者联合检测对r t-P A静脉溶栓后发生H T具有一定的预测价值,值得临床推广应用㊂参考文献[1]R A B I N S T E I N A A.U p d a t e o n t r e a t m e n t o f a c u t e i s c h e-m i c s t r o k e[J].C o n t i n u u m(M i n n e a p M i n n),2020,26(2): 268-286.[2]M E N D E L S O N S J,P R A B HA K A R A N S.D i a g n o s i s a n dm a n a g e m e n t o f t r a n s i e n t i s c h e m i c a t t a c k a n d a c u t e i s c h e-m i c s t r o k e:a r e v i e w[J].J AMA,2021,325(11):1088-1098.[3]谷亚伟,楚旭,赵岚,等.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死伴应激性高血糖的临床研究[J].中华神经科杂志,2022,55(3):210-215.[4]段延龙,张春阳,石秋艳,等.急性脑梗死静脉溶栓患者出血转化及预后的危险因素研究[J].中风与神经疾病杂志,2021,38(1):36-41.[5]贾文歆,王丽香,于振江.血清8-OH d G㊁V I L I P-1水平对A C I患者静脉溶栓后发生H T的预测价值[J].山东医药,2022,62(19):70-73.[6]A K HM E D O V A,S AWAMU R A T,C H E N C H,e t a l.L e c t i n-l i k e o x i d i z e d l o w-d e n s i t y l i p o p r o t e i n r e c e p t o r-1(L O X-1):a c r u c i a l d r i v e r o f a t h e r o s c l e r o t i c c a r d i o v a s c u-l a r d i s e a s e[J].E u r H e a r t J,2021,42(18):1797-1807.[7]于振江,王丽香,贾文歆.半乳糖凝集素3和内皮细胞特异性分子1与老年脑梗死患者术后出血转化的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2022,24(6):626-629.[8]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.[9]中国老年医学学会急诊医学分会,中华医学会急诊医学分会卒中学组,中国卒中学会急救医学分会.急性缺血性脑卒中急诊急救中国专家共识(2018版)[J].中华急诊医学杂志,2018,27(7):721-728.[10]E S K I O G L O U E,HU C HMA N D Z A D E H M M,AM I G-U E T M,e t a l.N a t i o n a l i n s t i t u t e s o f h e a l t h s t r o k e s c a l e z e r o s t r o k e s[J].S t r o k e,2018,49(12):3057-3059. [11]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019 [J].中华神经科杂志,2019,52(4):252-265. [12]孟凯涛,张建国,刘崇,等.S o l i t a i r e A B支架机械取栓联合阿替普酶静脉溶栓对急性缺血性脑卒中患者的临床研究[J].现代生物医学进展,2022,22(1):131-135. [13]L I U H,HU W,Z HA N G F,e t a l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o fr t-P A i n t r a v e n o u s t h r o m b o l y s i s i n p a t i e n t s w i t h w a k e-u p s t r o k e:a m e t a-a n a l y s i s[J].M e d i c i n e(B a l t i m o r e),2022, 101(7):e28914.[14]王思琪,冯锦文,孟强.脑梗死出血转化生物学标志及预测研究进展[J].重庆医科大学学报,2021,46(5):526-528.[15]张莉,邵丽华,夏俊.急性脑梗死自发性出血转化发生率及危险因素分析[J].中风与神经疾病杂志,2020,37(12):1075-1079.[16]Y A N P,C A O J,Z HO U Y,e t a l.S e r u m l e v e l s o f s L O X-1a n d L p-P L A2c a n p r e d i c t t h e p r o g n o s i s o f a c u t e c e r eb r a l i n f a rc t i o n w i t h a h i g h s p e c i f i c i t y[J].P h y s i o l R e p,2022, 10(1):e15160.[17]周华勇,杨旭,张翼,等.血清Y K L-40及s L O X-1水平与急性缺血性脑梗死患者短期预后的相关性研究[J].标记免疫分析与临床,2021,28(4):612-616.[18]谭艳飞,谭艳美,梅琅.血清骨硬化蛋白㊁内皮细胞特异性分子1与2型糖尿病亚临床动脉粥样硬化的关系[J].中国动脉硬化杂志,2022,30(5):410-415.[19]HA N F,L I A O W,D U A N X,e t a l.T h e a s s o c i a t i o n b e-t w e e n s e r u m e n d o c a n l e v e l a n d s h o r t-t e r m p r o g n o s i s o f p a t i e n t s w i t h a c u t e i s c h e m i c s t r o k e[J].A n g i o l o g y,2022, 73(4):344-349.[20]于振江,王丽香,贾文歆.半乳糖凝集素3和内皮细胞特异性分子1与老年脑梗死患者术后出血转化的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2022,24(6):626-629.(收稿日期:2023-07-03修回日期:2023-10-21)(上接第332页)[18]张静.不同成分输血比例对创伤后失血性休克患者预后的研究[J].河北医药,2018,40(21):3265-3268. [19]闫宏,谢林峰,燕浩杰,等.输注红细胞配合贞芪扶正颗粒口服对围手术期肺癌免疫功能㊁癌性疲乏及相关指标影响的临床研究[J].中华中医药学刊,2023,41(6):242-246.[20]李明明.血浆和红细胞不同比例在大量输血患者中应用效果分析[J].实验与检验医学,2020,38(2):404-408.[21]熊林杰,王旭耀,李文举,等.不同的血浆与红细胞比例在严重多发伤后失血性休克患者中的应用效果及对血栓弹力图与预后的影响[J].中国现代医药杂志,2022,24(12):40-43.(收稿日期:2023-04-13修回日期:2023-11-15)㊃733㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3。
脑梗死静脉溶栓治疗后出血性转化临床分析
Ｓ ＨＡＮＧ ｎｊ ｎ，ｗＵ ，ＨＯＮＧ ａ Ｄｅ ａ ｔ ｎ ｆ Ｎｅ ｒ ｌｇ Ｗｅ —ｉ Ｑｉ Ｈｕ ． ｐ ｒｍｅ ｔｏ ｕ ｏｏ ｙ。ｔｅＦｉｓ ｆｉｉｔｄ ｈ ｒｔＡｆ ｌａ ｅ Ｈｏ ｐ ｔ ｌｏ ｓ ｉａ ｆ
ＳＵＮ ＹＡ Ｔ ｅ Ｕｎｉ ｒ ｉｙ ，Ｇ ｕ ｇｄｏ ｇ ｕ ｇｚ ｏｕ ｓｎ ｖｅ ｓｔ ａｎ ｎ Ｇ ａｎ ｈ ５１ ０８ ０ ０，Ｃｈｉ ｎａ
ｃ ｓ ｓｔ ｅ ｔ ｄ ｗ ｉｈ ｉ ｒ ｖｅ ｏｕ ｈｒ ｂ ｙｓｓ ｗａ ｕ ｍ ａ ｉｅ ｅ ｒ ｓ ｃ ｉ ｅｙ，ｉ ｃ ｕ ｎｇ ｍ ｅ ｉａｌｈｉｔ ｉｓ， ｃｉ ｃ ｌ ａ ｅ ｒ ａ ｅ ｔ ｎｔａ ｎ ｓ ｔ ｏｍ ｏｌ ｉ ｓ ｓ ｍ ｒｚ ｄ ｒ ｔ ｏ ｐｅ ｔｖ ｌ ｎ ｌ ｄｉ ｄ ｃ ｓ ｏｒｅ ｌｎｉａ ｐｒ ｓ ｎ ａ ｉｎｓ， ｌｂｏｒ ｔ ｒ ｅ ｍ ｉ ｔｏ ｅ ｅ ｔ ｔｏ ａ ａ ｏ ｙ ｘａ ｎａ ｉｎｓ， ｔｅ ｔ ｅ ｔ ｏ ｃ ｅ ｎｄ ｏ ｐｌｃ ｉｎｓ Ｒｉｋ ａ ｔ ｒ ｒ ｌ ｔ ｄ ｏ ｒ ａ ｍ ｎ ， ｕｔｏｍ ａ ｃ ｍ ｉａｔｏ ． ｓ ｆ ｃ ｏ ｓ ｅ ａ ｅ ｔ Ｈ Ｔ ｆ ｌ ｉｇ ｈｒ ｂ ｙｓｓ ｏｌ ｏｗ ｎ ｔ ｏｍ ｏｌ ｉ ｗ ｅ ｅ ｎａｙ ｅ ｒ ａ ｌｚ ｄ， ｉ ｌ ｎｇ ａ ｅ， ｇ ｎｄ ｒ， ｈｙｐ ｒｅ ｉ ｎｃｕｄｉ ｇ ｅ ｅ ｅ ｔ ｎｓｏｎ， ｄｉ ｅ ｅ ａｂ ｔ ｓ， ｈｉｔ ｙ ｓ ｏｒ ｏｆ ｃ ｄｉｃ ａｒ ａ ｉ ｓ ｆｃｅ ｙ，ｈｉｔ ｙ ｆ ｔｏｋ ｎ ｕｆｉｉｎｃ ｓｏｒ ｏ ｓ ｒ ｅ， ｅ ｒｙ ｓ ｈｅ ｉ ｃ ａｎ ｓ ｎ ａ ｌ ｉｃ ｍ ｃ ｈ ｇｅ ｏ ｂｒ ｉ ＣＴ ， ｌ ｇｅ ｅ ｉ ａｎ ａｒ ｌ ｓｏｎ， ｃ ｒ ｉ ｍ ｂ ｉｍ ， ｔｍ ｅ ｏ ａ ｄｏｅ ｏｌｓ ｉ ｔ
缺血性脑卒中患者静脉溶栓出血并发症的研究进展
缺血性脑卒中患者静脉溶栓出血并发症的研究进展一、内容概览缺血性脑卒中，作为一种常见的脑血管疾病，其治疗方案的选择一直受到临床医生的高度关注。
随着医学研究的不断深入，静脉溶栓治疗因其简便、快速、高效的特点，在急性缺血性脑卒中的治疗中占据了重要地位。
随着静脉溶栓疗法的广泛应用，其出血并发症的问题也逐渐浮出水面。
出血并发症的分类及特点：详细阐述各种类型的出血并发症，如脑出血、消化道出血、泌尿道出血等，以及它们在发病机制、临床表现和预后等方面的差异。
出血并发症的危险因素分析：探讨缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血并发症的高危因素，包括年龄、高血压病、糖尿病、高脂血症、心房颤动等。
出血并发症的预测模型与评估工具：介绍目前临床上用于预测和评估出血风险的模型和工具，如CHFSS评分、ROCKALL评分等，以及它们的准确性、可靠性和应用范围。
出血并发症的治疗策略：探讨针对不同类型出血并发症的治疗方法，包括止血药物的应用、输血治疗、外科手术等，以及它们的疗效和安全性。
出血并发症的综合管理：从整体出发，讨论如何对缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血并发症进行有效管理和预防，包括优化溶栓药物的选择和使用时机、积极控制危险因素、改善基础医疗质量等。
1. 缺血性脑卒中的严重性和常见性缺血性脑卒中是一种由于脑部供血受阻导致缺氧和脑细胞死亡的疾病，具有极高的发病率、致死率和致残率。
缺血性脑卒中的发生率逐年上升，尤其在农村地区，其上升趋势更为明显。
缺血性脑卒中患者需要及时进行康复治疗和护理，以最大限度地恢复患者的生理和心理健康。
由于其高发性和年轻化趋势，缺血性脑卒中对患者及其家庭造成了沉重的经济负担。
更严重的是，缺血性脑卒中可能引发各种并发症，其中包括出血并发症。
出血并发症是溶栓治疗的严重并发症之一，可能导致患者的病情急剧恶化，甚至危及生命。
对缺血性脑卒中进行早期诊断和治疗，以及预防出血并发症的发生，对于改善患者的预后和提高生活质量具有重要意义。
替罗非班在缺血性脑血管病治疗中的应用效果分析
替罗非班在缺血性脑血管病治疗中的应用效果分析【摘要】目的观察替罗非班在缺血性脑血管病治疗中的应用效果。
方法研究对象60例2022年1月-2022年12月期间我院收治的急性缺血性脑血管病变患者，入院后均进行阿替普酶溶栓治疗，并在溶栓后将患者以随即数字表法均分为A（n=30）、B（n=30）两组，同时在静脉溶栓24h排除颅内出血转化（头颅影像学检查）后予以两组患者阿司匹林+氯吡格雷治疗，B组在静脉溶栓2h排除颅内出血转化后予替罗非班治疗，并就治疗效果进行观察与展开。
结果 B组较A组治疗3d及1周时疾病进展率与神经功能受损评分均更低，对比有统计学意义（P 〈0.05）。
结论替罗非班应用到缺血性脑血管病治疗中预后意义积极，不仅可以降低疾病进展率，同时还可以降低患者神经功能损伤程度，值得被进一步推广运用。
【关键词】替罗非班；缺血性脑血管病；疾病进展；神经功能针对缺血性脑血管病现阶段主要展开溶栓治疗，其不仅可以在急性期有效减轻临床症状表现，同时还可以积极影响疾病预后水平。
而相关研究指出，替罗非班作为一种非肽类酪氨酸衍生物，其可以对机体血小板聚集通路产生抑制，进而有效缓解由动脉狭窄而引起的缺血性脑血管病变恶化，从而降低对神经功能的影响[1]。
故本次为了提升缺血性脑血管病的预后水平，特将替罗非班的应用效果进行组间对照研究，以期获得满意预期，最终惠及广大缺血性脑血管病患者，现做如下报告：1资料和方法1.1一般资料研究对象60例2022年1月-2022年12月期间我院收治的急性缺血性脑血管病变患者，并以随即数字表法均分为A（n=30）、B（n=30）两组。
纳入标准：急诊CTA确诊为急性缺血性脑血管病变——大脑动脉狭窄性脑梗死，临床资料完整，接受阿替普酶溶栓治疗。
排除标准：凝血功能障碍，病发至住院＞4.5h，合并恶性肿瘤，研究用药药敏史。
其中A组男18例（60.00%），女12例（40.00%）；年龄42-76岁，均值（60.23±3.14）岁。
急性缺血性脑血管病的降纤治疗进展
急性缺血性脑血管病的降纤治疗进展发表时间：2011-02-11 发表者：郭宗成 (访问人次：281)郭宗成贺大权，河北省人民医院神经内科关键词：脑血管病、降纤治疗降纤治疗是降纤维蛋白原治疗的简称。
目前,国内外生产的降纤药(包括巴曲酶和降纤酶)均为蛇毒类凝血酶,由于其能显著降低血浆纤维蛋白原含量,故有抗凝血和抗血栓形成作用,主要用于预防血栓形成和进一步增大。
此类药物与纤溶酶不同,对已形成血栓内的不溶性纤维蛋白无直接溶解作用。
由蛇毒提纯的降解纤维蛋白原（Fibrinogen, FIB）降纤制剂自20世纪60年代开始应用于临床治疗各种血管病，而真正应用于急性脑血管病于20世纪80年代。
随着对蛇毒制剂的研究深入以及缺血性脑血管病发病机理和临床治疗的迫切需要，降纤治疗效果日益受到重视。
1．降纤制剂的来源1．1 国外最早从马来西亚红口蝮蛇蛇毒中分离提纯出凝血酶样酶，并制成降纤制剂Arvin，WHO将此制剂定名为Ancrod。
此后，Blumback报告了从南美洲矛头蝮蛇蛇毒中提取纯化出降纤制剂巴曲霉（Batroxobin），其商品名在不同国家有所不同，如Defibriol(英国等)，Defribrase(美国)，Reptilase(日本)。
美国还从响尾蝮蛇的蛇毒中制成Crotalase。
1．2 我国于1978年从尖响尾蛇蛇毒中纯化提出首种蛇毒制剂－去纤酶。
此后陆续从不同蝮蛇中纯化提取多种降纤制剂。
如浙江蝮蛇抗栓酶，蛇岛蝮蛇抗栓酶及消栓灵等。
1997年国家卫生部颁布了蛇毒制剂代替了以前含多条带的混合制剂，统一命名为降纤酶（Defibrase）。
2．降纤制剂的作用原理降纤制剂是一种丝氨酸蛋白酶，属于胰蛋白酶、激肽释放酶家族。
从不同蛇种提取的降纤制剂的纯度、活性和氨基酸序列不尽相同，但作用原理大致类似。
2.1 降解纤维蛋白原，抑制血栓形成降纤制剂是类凝血酶，与凝血酶一样，从纤维蛋白原形成稳定的纤维蛋白凝块的过程中，先要裂解纤维蛋白原，生成纤维蛋白单体；但与凝血酶不同的是，类凝血酶在体内不能激活ⅩⅢ因子【1】，因而所形成的纤维蛋白单体只能成为端对端的结构，其侧链不能交联成为稳定的纤维蛋白凝块。
tPA_溶栓引起的出血性转化机制及小分子化合物干预作用研究进展
㊀基金项目:江苏省自然科学基金(Ｎｏ.ＳＢＫ２０２１０４３２)作者简介:黄娟ꎬ女ꎬ硕士ꎬ研究方向:中药活性成分作用机理ꎬＥ－ｍａｉｌ:５７２４２８７４０＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:寇俊萍ꎬ女ꎬ博士ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:中药复方药效物质基础与作用机理ꎬＴｅｌ:０２５－８６１８５１５８ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｕｎｐｉｎｇｋｏｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎｔＰＡ溶栓引起的出血性转化机制及小分子化合物干预作用研究进展黄娟ꎬ张米玲ꎬ余俊河ꎬ宫帅帅ꎬ寇俊萍(中国药科大学中药学院中药药理与中医药系ꎬ江苏南京２１１１９８)摘要:组织型纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于急性缺血性卒中治疗的药物ꎬ但由于治疗时间窗狭窄以及会导致严重的出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)ꎬ其临床应用受到限制ꎮ本文拟从血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激以及亚硝酸应激等方面对ＨＴ发展的机制及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物对ＨＴ保护的研究进展予以综述ꎬ为缺血性中风的新药开发和药物联用提供一定参考ꎮ关键词:组织型纤溶酶原激活剂ꎻ出血性转化ꎻ小分子化合物ꎻ研究进展中图分类号:Ｒ７４３.３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２４)０４－０３８４－０８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２４.０４.０１３ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓａｎｄｔｈｅｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓＨＵＡＮＧＪｕａｎꎬＺＨＡＮＧＭｉｌｉｎｇꎬＹＵＪｕｎｈｅꎬＧＯＮＧＳｈｕａｉｓｈｕａｉꎬＫＯＵＪｕｎｐｉｎｇ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１１１９８ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｔｉｓｓｕｅｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒ(ｔＰＡ)ｉｓｔｈｅｏｎｌｙｄｒｕｇａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＵＳＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｈｏｗｅｖｅｒꎬｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｓｌｉｍｉｔｅｄｄｕｅｔｏｔｈｅｎａｒｒｏｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗａｎｄｓｅｖｅｒｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ(ＨＴ).ＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＴｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｗａｓｒｅｖｉｅｗｅｄｆｒｏｍｔｈｅｐｅｒ￣ｓｐｅｃｔｉｖｅｓｏｆｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎꎬｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓꎬａｎｄｎｉｔｒｉｔｅｓｔｒｅｓｓꎬａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｏｎＨＴｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｉｎｄｏｍｅｓｔｉｃａｎｄｆｏｒｅｉｇｎｊｏｕｒｎａｌｓｉｎｔｈｅｐａｓｔｓｅｖｅｎｙｅａｒｓ.Ｔｈｉｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｏｕｌｄｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｃｌｕｅｓａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｎｅｗｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｒｕｇｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅｉｓｃｈｅ￣ｍｉｃｓｔｒｏｋｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＴｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎻＨｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎻＳｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓꎻＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ㊀㊀中风是一种严重威胁人类健康的疾病ꎬ是全世界死亡和残疾的主要原因ꎬ可分为缺血性中风或出血性中风[１]ꎮ出血性转化(ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎꎬＨＴ)是缺血性中风(ｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅꎬＩＳ)常见的严重并发症ꎬ是急性脑缺血后发生的脑内出血ꎬ一旦发生死亡率高达８３％[２]ꎮ当流向大脑某一部分的血液暂时或永久受到限制时ꎬ就会发生ＩＳꎬ这会对缺血核心和周围可能恢复的组织造成不可逆转的损害ꎬ恢复缺血区域的血液供应被广泛用于中风的治疗[３－４]ꎮ组织型纤溶酶原激活物(ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃ￣ｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于ＩＳ临床溶栓药物ꎮ然而临床研究发现ꎬｔＰＡ的治疗时间窗在４.５ｈꎬ伴有脑出血发生率风险为６％~７％ꎬ超过治疗时间窗ｔＰＡ引发出血的风险随着延迟时间增长而增加[２]ꎮ中风患者给予ｔＰＡ溶栓还需要综合考虑疾病严重程度㊁血压㊁血糖㊁心脏功能以及年龄ꎬ不到５％的缺血性卒中患者可以从ｔＰＡ治疗中受益[５]ꎮ近年来ꎬ大量学者对ｔＰＡ的临床使用和出血机制进行研究ꎮ本文对ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及近７年来发表在国内外期刊上的小分子化合物干预研究予以综述ꎬ为进一步阐释ｔＰＡ病理机制及出血转化的防治提供线索及参考ꎮ１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的机制ｔＰＡ是一种由内皮细胞合成的平衡生物体内血液凝固和纤维蛋白溶解的丝氨酸蛋白ꎬ能催化无活性的纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶ꎬ使血栓溶解[６]ꎮ从理论上讲ꎬ这种机制非常适合将ｔＰＡ用作溶栓剂ꎮ然而ꎬ当中风患者静脉注射ｔＰＡ时ꎬｔＰＡ的活性并不局限于纤维蛋白基质上的纤溶酶原激活ꎮ在治疗浓度下ꎬｔＰＡ与循环纤维蛋白原结合时可以驱动纤溶酶原激活ꎬ从而介导纤维蛋白原溶解ꎬ导致纤维蛋白原消耗并降低止血潜力[２]ꎬ增加出血的风险ꎮ大量研究表明ꎬＨＴ的发生途径是复杂的ꎬ延迟ｔＰＡ的使用可能会产生多种意外的病理后果ꎬ包括血脑屏障破坏㊁神经炎症㊁氧化应激和亚硝化应激等ꎮ本文主要从上述环节阐述ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的作用机制ꎮ１.１㊀血脑屏障破坏㊀血脑屏障(ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒꎬＢＢＢ)是大脑实质和脑循环之间的一道生理屏障ꎬ通过严格监管的运输系统控制营养物质和代谢物向脑实质的运输ꎬ同时通过外排转胞吞作用和代谢机制限制潜在有害物质的进入ꎮＢＢＢ由内皮细胞㊁基底膜㊁周细胞和星形胶质细胞组成ꎬ统称为神经血管单元(ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔꎬＮＶＵ)ꎬ与循环外周血细胞相连[７－８]ꎮ在急性ＩＳ期间ꎬＮＶＵ受损严重ꎬ导致血管通透性增加和脑实质血液外渗ꎬ给予的ｔＰＡ可能会穿过大脑并激活与ＨＴ相关的内源性ｔＰＡ信号通路ꎬ引起ＨＴ[９－１０]ꎮ因此ꎬＢＢＢ的早期破坏在ＨＴ形成中起着关键作用ꎮ临床研究表明ꎬ急性ＩＳ治疗患者的ＢＢＢ渗漏会导致ＨＴ的风险增加两倍以上[１１]ꎮ大量实验研究显示ꎬ延迟给予ｔＰＡ对缺血再灌注小鼠的ＮＶＵ中的细胞均具有毒性ꎬ且可以通过多种机制影响ＢＢＢ的功能[１２－１４]ꎮＣｌａｕｄｉｎ和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ是ＢＢＢ中的紧密连接蛋白(ｔｉｇｈｔ－ｊｕｎｃｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｓꎬＴＪＰｓ)ꎬ研究表明ꎬｔＰＡ会加剧脑缺血后Ｃｌａｕｄｉｎ－５的降解ꎬＣｌａｕｄｉｎ－５可能是ＩＳ早期ＨＴ检测的潜在标志物[１５]ꎮＩＳ延迟给予ｔＰＡ溶栓后ꎬｔＰＡ以蛋白激酶Ｃβ(ＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣβꎬＰＫＣβ)依赖性方式诱导Ｏｃｃｌｕｄｉｎ磷酸化和血管通透性增加ꎬ发生ＨＴ[１６]ꎮＩＳ后延迟ｔＰＡ治疗导致ＨＴ可能与神经血管基质内细胞外蛋白水解失调有关ꎬ研究表明金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓꎬＭＭＰｓ)家族和ｔＰＡ系统起着关键作用[１７]ꎮＭＭＰ是一种锌和钙依赖的蛋白水解酶ꎬ通常作用于细胞外基质(ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)的重塑ꎬ有助于血管重塑和新生血管ꎮ然而ꎬＭＭＰｓ的不适当激活可诱导ＮＶＵ整体内基质发生蛋白水解ꎮ研究表明ꎬ在缺血脑中ＭＭＰ－２㊁ＭＭＰ－３㊁ＭＭＰ－９的表达会迅速增加ꎬ这些ＭＭＰｓ活性的增加与梗死扩大㊁神经功能缺损以及ＨＴ密切相关[１７]ꎮ靶向ＭＭＰ－２可以有效地防止胶原Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的丢失ꎬ并保护缺血和再灌注后的ＨＴ[１８]ꎮ通过药物抑制和局部敲除小鼠体内的ＭＭＰ３ꎬＨＴ的发生率显著降低ꎬ神经功能得到改善[１９]ꎮ研究表明ꎬＭＭＰ－９被认为是ＩＳ溶栓治疗中降低ＨＴ的关键靶点之一ꎮＩＳ患者与健康对照者的ＭＭＰ－９水平存在显著差异ꎬＭＭＰ－９是接受ｔＰＡ治疗的患者出血的预测指标[２０]ꎮ延迟ｔＰＡ治疗会上调白细胞㊁内皮细胞和胶质细胞中ＭＭＰ－９的表达和活性[２１]ꎬ并破坏ＴＪＰｓꎬ从而使ＭＭＰ－９参与ｔＰＡ诱导的脑出血[２２]ꎮ１.２㊀神经炎症㊀ＨＴ中的神经炎症和免疫系统的激活是一个复杂的病理过程ꎬ其中涉及不同的免疫细胞和炎症介质在不同的炎症阶段发会不同的作用ꎮ早期炎症与病理损伤有关ꎬ后期炎症与组织修复有关[２３－２４]ꎮ神经炎症通常始于中风过程中受损和死亡神经元释放一些与凋亡相关的物质ꎬ然后是胶质细胞脑激活㊁外周炎性细胞浸润和炎性因子释放ꎮ小胶质细胞是脑内免疫反应的关键调节因子ꎬｔＰＡ通过蛋白水解诱导纤溶酶激活小胶质细胞ꎬ或者以非蛋白水解通过ｔＰＡ与膜蛋白ＡｎｎｅｘｉｎⅡ结合触发小胶质细胞激活ꎬ释放ＭＭＰ－９ꎬ促进ＨＴ的发生[２３ꎬ２５]ꎮ星形胶质细胞是调节脑稳态和促进脑卒中后神经胶质细胞再生的关键因素ꎮ星形胶质细胞分泌血管内皮生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)以诱导内皮屏障破坏ꎬ还可与小胶质细胞的相互作用促进了缺血脑组织中ＭＭＰ－９的表达ꎬ增加了ＨＴ的风险[２３]ꎮ在中风早期ꎬ激活的炎症反应导致黏附分子以及中性粒细胞㊁单核细胞和淋巴细胞在内的白细胞呈连续性浸润ꎬ严重影响中风的发病机制[２６]ꎮ中风发生时ꎬｔＰＡ可以增强缺血事件后中性粒细胞的募集㊁积聚和激活ꎬ增加肿瘤坏死因子α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒαꎬＴＮＦ－α)㊁白介素－１β(ｉｎｔｅｒ￣ｌｅｕｋｉｎ－１βꎬＩＬ－１β)㊁ＭＭＰｓ等炎症介质导致ＢＢＢ破坏ꎬ加剧ＨＴ[２７]ꎮ研究表明ꎬ中性粒细胞胞外陷阱(ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓꎬＮＥＴｓ)显著促进了ｔＰＡ诱导的缺血性ＢＢＢ分解ꎬ并表明靶向ＮＥＴｓ可能通过减少ｔＰＡ相关出血改善ＩＳ的溶栓治疗[２８]ꎻ抑制ＮＯＤ样受体蛋白３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３ꎬＮＬＲＰ３)可以减少中性粒细胞募集ꎬ从而改善缺血后４ｈ延迟ｔＰＡ溶栓导致的ＨＴ[２９]ꎻ脑缺血后延迟ｔＰＡ治疗会释放炎症因子和黏附分子诱导中性粒细胞浸润ꎬ抑制低氧诱导因子－１(ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１ꎬＨＩＦ－１)可减少中性粒细胞浸润ꎬ从而减轻ＨＴ的严重程度[３０]ꎮ在组织修复过程中ꎬ单核细胞与血管内皮细胞上的趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２(ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｃｈｅｍｏｋｉｎｅＣ－Ｃ－ｍｏｔｉｆｒｅｃｅｐｔｏｒ２ꎬＣＣＲ２)结合ꎬ转移到大脑并分化为巨噬细胞ꎮ巨噬细胞促进ＳＭＡＤ蛋白(ｓｍａｌｌｍｏｔｈｅｒｓａｇａｉｎｓｔｄｅｃａｐｅｎ￣ｔａｐｌｅｇｉｃｐｒｏｔｅｉｎ)㊁脑源性神经营养因子(ｂｒａｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒꎬＢＤＮＦ)和ＶＥＧＦ的表达ꎬ保护ＢＢＢꎬ抑制ＨＴ的发生[３１]ꎮ１.３㊀氧化应激和亚硝化应激㊀氧化应激和亚硝化应激在ＨＴ中也发挥重要作用ꎮ氧化应激是由活性氧(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＯＳ)的过量产生引起的ꎮＲＯＳ的主要有害类型包括超氧阴离子(Ｏ２－)㊁羟基自由基(ＯＨ－)和过氧化氢(Ｈ２Ｏ２)[３２]ꎮ低浓度的ＲＯＳ作为氧化还原信号分子ꎬ在生理条件下维持生物功能ꎬ而脑缺血产生的高浓度ＲＯＳ超过抗氧化防御系统时ꎬ可通过多种机制加剧损伤[３３]ꎮ氧化应激可通过ＤＮＡ损伤㊁脂质过氧化以及蛋白质结构和功能的变化导致细胞死亡ꎮ亚硝化应激主要由活性氮(ｒｅａｃｔｉｖｅｎｉｔｒｏｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓꎬＲＮＳ)引起ꎮＲＮＳ有两个主要物种ꎬ一氧化氮(ＮＯ)和过氧亚硝酸盐(ＯＮＯＯ－)ꎮＲＮＳ介导的ＭＭＰｓ激活可以破坏ＥＣＭꎬ促进免疫细胞浸润ꎬ介导神经炎症和ＨＴꎮｔＰＡ输注的再通作用为自由基包括ＲＯＳ和ＲＮＳ的生成提供了氧气作为底物ꎮ当ＩＳ发生后ꎬ延迟ｔＰＡ处理的溶栓会产生大量ＲＯＳ/ＲＮＳꎬ形成了紧张的微环境ꎬ并诱导一系列细胞信号级联反应ꎬ导致ＢＢＢ的高渗透性ꎬ脑水肿出血㊁炎症和神经细胞死亡ꎮＢＢＢ中自由基的产生和氧化损伤被认为是短暂性局灶性脑缺血后ＨＴ的主要触发机制ꎬ使用自由基清除剂可显著降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ[１７]ꎮ有研究表明ꎬ脑缺血后２ｈｔＰＡ治疗显著抑制ＯＮＯＯ－生成ꎬ保护大脑免受缺血再灌注损伤ꎬ改善神经功能缺损评分ꎬ而延迟ｔＰＡ４.５ｈ治疗会加重大脑损伤和神经功能缺损得分ꎬ增加ＨＴ的发病率[３２]ꎬ其机制可能与ＯＮＯＯ－诱导ＭＭＰ－９激活ꎬ降解ＴＪＰｓꎬ破坏ＢＢＢ完整相关[３４]ꎮ抑制由ＲＯＳ和ＲＮＳ诱导的ＤＮＡ碱基修复酶－ＰＡＲＰꎬ可改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ并降低ＴＪＰｓ的表达[１７]ꎮ１.４㊀其他㊀有研究证明ꎬｔＰＡ溶栓治疗可诱导大脑皮层和血清中多种内源性代谢产物的表达ꎬ包括能量代谢和氨基酸代谢ꎬ乳酸的代谢变化与ＨＴ的发生有良好的相关性ꎬ可能是预测ＨＴ的潜在生物标志物[３５]ꎮ铁超载加剧了缺血诱导的血清基质ＭＭＰ－９增加ꎬ并增强了基础血清脂质过氧化ꎬ加剧了早期ｔＰＡ给药后ＨＴ的风险ꎮ临床结果表明ꎬ较高的铁水平与接受ｔＰＡ的患者的不良结局和较高的ＨＴ风险相关[３６]ꎮ２㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ近些年来ꎬ开发一种将ＨＴ的风险降至最低的小分子辅助剂ꎬ是现在中风药物研发的重点和热点ꎮ本文将从保护ＢＢＢ㊁抗炎㊁抗氧化和亚硝化等方面对小分子化合物改善ｔＰＡ溶栓诱导ＨＴ进行介绍ꎮ２.１㊀小分子化合物保护ＢＢＢ改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀临床试验调查结果显示ꎬ丹参酮ⅡＡ磺酸钠治疗可以改善接受ｔＰＡ溶栓治疗的急性ＩＳ患者的ＢＢＢ损伤ꎬ并改善卒中患者的预后ꎬ其机制可能与抑制ＭＭＰ－９相关[３７]ꎮ实验研究表明ꎬ没食子儿茶素没食子酸酯通过上调纤溶酶原激活物抑制物－１和抑制ＭＭＰｓ表达减轻延迟ｔＰＡ治疗的常见副作用ꎬ包括脑梗死㊁脑水肿和ＢＢＢ破坏[３８]ꎮ红景天苷下调了ＭＭＰ－９的激活并逆转了ｔＰＡ治疗组中Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃｃｌｕｄｉｎ的减少ꎬ保护ＢＢＢꎬ减少延迟ｔＰＡ治疗引起的并发症[３９]ꎮ松果木素是一种天然黄酮类化合物可以通过调节内源性代谢产物保护ＢＢＢꎬ减轻ＩＳ大鼠延迟ｔＰＡ治疗后的ＨＴ[３５]ꎮ研究表明ꎬ经典Ｗｎｔ通路的激活可通过调节ＢＢＢ特异性机制来减弱ＢＢＢ分解ꎬ从而延长ｔＰＡ的治疗窗口[４０]ꎮ６－溴代二脲－３ᶄ－肟能有效且特异地激活干细胞中典型的Ｗｎｔ通路ꎬ通过促进ＴＪ形成和独立于ｔＰＡ蛋白水解活性抑制内皮基底层通透性来减轻ＢＢＢ分解ꎬ从而降低与延迟ｔＰＡ给药相关的ＨＴ的发生率[４０]ꎮ糖原合成酶激酶３β(ｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ３βꎬＧＳＫ－３β)抑制剂ＴＷＳ１１９㊁ＩＭ－１２以及胰高血糖素样肽－１受体激动剂Ｅｘｅｎｄｉｎ－４能够增加ＴＪＰｓ表达ꎬ激活Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路ꎬ降低ｔＰＡ诱导的ＨＴ并减弱ＢＢＢ破坏[４１－４３]ꎮ肽５(Ｃｘ４３模拟肽)通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路维持了ｔＰＡ治疗相关的细胞活性和通透性ꎬ可用于缺血性卒中期间ｔＰＡ相关的内皮细胞损伤[４４]ꎮ２－(２－苯并呋喃)－２－咪唑啉(２－ＢＦＩ)是一种新发现的高亲和力突触后Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂ꎮ研究发现ꎬ２－ＢＦＩ可增加水通道蛋白４(ａｑｕａｐｏｒｉｎ４ꎬＡＱＰ４)㊁Ｏｃｃｌｕｄｉｎ和ＺＯ－１的表达以及下调细胞间黏附分子１(ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１ꎬＩＣＡＭ－１)㊁ＭＭＰ２和ＭＭＰ９ꎬ将大鼠中风发病后的ｔＰＡ治疗窗口延长至６ｈ[４５]ꎮ在使用有丝分裂原活化蛋白激酶细胞外信号调节激酶激酶(ｍｉ￣ｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅꎬＭＥＫ)１/２抑制剂Ｕ０１２６可下调实验性卒中ＭＭＰ－９ꎬ可以减少延迟ｔＰＡ治疗对急性ＩＳ的有害影响[４６]ꎮ米诺环素是一种四环素类抗生素ꎬ可降低ｔＰＡ诱导的ＭＭＰ－９表达和ｔＰＡ延迟治疗后ＨＴ的风险[４７]ꎮ另外ꎬ辛伐他汀可通过ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ通路改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ和ＭＭＰ－９/金属蛋白酶组织抑制剂－１(ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１ꎬＴＩＭＰ－１)失衡[４８]ꎮ２.２㊀小分子化合物抑制炎症反应改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀研究发现ꎬ邻苯二甲酸衍生物ＣＤ２１通过促进巨噬细胞清道夫受体１(ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＭＳＲ１)诱导的过氧化物酶原１(ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ１ꎬＰｒｘ１)和Ｔｏｌｌ样受体(Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４ꎬＴＬＲ４)/ＮＦ－κＢ通路的抑制以及神经炎症ꎬ减轻了ｔＰＡ诱导的急性缺血性卒中的ＨＴ[４９]ꎮ罗格列酮是一种广泛使用的抗糖尿病药物ꎬ可激活ＰＰＡＲ－γ和有利于小胶质细胞极化向抗炎表型的方向ꎬ防止ＢＢＢ损伤并改善延迟ｔＰＡ治疗的中风小鼠的ＨＴ[５０]ꎮ维拉帕米可显著降低了ｔＰＡ诱导的ＢＢＢ渗漏㊁ＭＭＰ－９上调和ＴＪＰｓ失调ꎬ从而减少出血转化ꎮ重要的是ꎬ维拉帕米强烈逆转了ｔＰＡ诱导的硫氧还蛋白相互作用蛋白(ｔｈｉｏｒｅ￣ｄｏｘｉｎ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎꎬＴＸＮＩＰ)/ＮＯＤ样受体ｐｙｒｉｎ结构域内含物－３(ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｙｒｉｎｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ－３ꎬＮＬＲＰ３)炎症小体激活ꎬ并减少了梗死体积[５１]ꎮ瑞舒伐他汀与ｔＰＡ联合使用可防止星形胶质细胞和小胶质细胞的活化并减少炎症因子的释放ꎬ抑制ＮＦ－κＢ/丝裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)通路从而减轻ＢＢＢ破坏和ＨＴ严重程度[５２]ꎮ２.３㊀小分子化合物抑制氧化应激和亚硝化应激改善ｔＰＡ引起的ＨＴ㊀黄芩苷是从黄芩干燥根中分离得到天然黄酮类化合物ꎬ可抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ－９激活ꎬ保护实验性ＩＳ大鼠模型的ＢＢＢ完整性ꎬ减轻脑损伤ꎬ以延长ｔＰＡ的治疗窗口ꎬ防止ＨＴ[３４]ꎮ甘草甜素通过靶向过氧亚硝酸盐介导的ＨＭＧＢ１信号通路预防ＨＴ并改善ＩＳ延迟溶栓导致的神经功能损伤[５３]ꎮ亚硝酸盐分解催化剂ＦｅＴＭＰｙＰ可以通过抑制过氧亚硝酸盐介导的ＭＭＰ活化ꎬ在延迟ｔＰＡ治疗的脑缺血再灌注损伤期间预防ＨＴ并改善神经预后ꎮ靶向过氧亚硝酸盐的形成可能是一种潜在的辅助治疗策略ꎬ可以减少ｔＰＡ介导的出血并发症ꎬ并可能延长当前狭窄的治疗时间窗口[２１]ꎮ３㊀总结与展望本文整理归纳了ｔＰＡ诱导ＨＴ发生的相关病理机制ꎬ脑微血管内皮细胞㊁星形胶质细胞㊁小胶质细胞㊁中性粒细胞㊁巨噬细胞及单核细胞等多效应细胞参与介导的ＢＢＢ损伤㊁神经炎症和氧化/亚硝化应激相互作用在ｔＰＡ诱导的ＨＴ级联反应发挥重要作用(见图１)ꎮ因此ꎬ针对上述细胞相关的病理通路进行干预有助于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴꎮ目前报道ＭＭＰ９与ＨＴ的发生密切相关ꎬ可能是ＨＴ的潜在生物标志物ꎬ但仍需要临床大样本的分析确证ꎬ并识别发现特异性更高的生物标志物群ꎮ基于ＨＴ涉及的病理机制ꎬ本文对近７年报道的小分子化合物改善ｔＰＡ引起的ＨＴ作用按照化合物的类别进行了归纳总结ꎬ如表１所示ꎮ目前大多数小分子化合物对抑制ＭＭＰｓ表达㊁上调ＴＪＰｓ表达㊁保护ＢＢＢ㊁改善出血水平及神经功能损伤等方面效果显著ꎮ天然小分子化合物如红景天苷主要通过调节ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ等途径保护ＢＢＢ以及抗氧化应激从而改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ但其作用靶点及主要效应细胞多不明确ꎬ仍有待进一步发现证实ꎮ报道的合成小分子化合物多为一些信号通路抑制剂ꎬ主要通过调节Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ及ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢ等途径保护ＢＢＢ和抗亚硝酸应激来改善ＨＴꎬ其成药性尤其是安全性有待进一步评价ꎮ上市的小分子药物包括中药活性成分丹参酮ⅡＡ及甘草酸可影响ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９等途径保护ＢＢＢꎬ辛伐他汀等化学小分子上市药可调节ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ㊁ＰＰＡＲ－γ及ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ等途径改善ｔＰＡ引起的ＨＴꎬ进一步拓展上市药物的适应证ꎬ用于改善ｔＰＡ诱导的ＨＴ将具有较好的应用前景ꎮ图１㊀ｔＰＡ溶栓引起ＨＴ的病理机制㊀注:ＢＢＢ:血脑屏障ꎻＢＤＮＦ:脑源性神经营养因子ꎻＣＣＲ２:趋化因子Ｃ－Ｃ－基元受体２ꎻＨＩＦ－１:低氧诱导因子－１ꎻＩＬ－１β:白介素－１βꎻＭＭＰｓ:金属基质蛋白酶ꎻＮＥＴｓ:中性粒细胞胞外陷阱ꎻＮＬＲＰ３:ＮＯＤ样受体蛋白３ꎻＯＮＯＯ－:过氧亚硝酸盐ꎻＰＫＣβ:蛋白激酶ＣβꎻＲＯＳ:活性氧ꎻｔＰＡ:组织型纤溶酶原激活剂ꎻＴＪＰｓ:紧密连接蛋白ꎻＴＮＦ－α:肿瘤坏死因子αꎻＶＥＧＦ:血管内皮生长因子ꎮ表１㊀小分子化合物干预ｔＰＡ引起的ＨＴ的作用总结类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献天然小分子化合物没食子儿茶素没食子酸酯保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰｓ的表达ꎻ上调ＰＡＩ－１表达改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善神经功能损伤㊁出血水平[３８]红景天苷保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５和Ｏｃ￣ｃｌｕｄｉｎꎻ抑制ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ途径改善梗死体积㊁ＢＢＢ通透性ꎻ改善脑出血水平[３９]松果木素保护ＢＢＢ改善氨基酸代谢和能量代谢改善梗死体积ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[３５]黄芩苷抗氧化应激清除ＯＮＯＯ－改善ＢＢＢ及神经功能损伤ꎻ改善脑表１㊀(续)类别化合物名称作用环节调节指标改善症状文献上市小分子药物丹参酮ⅡＡ磺酸钠保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善神经功能损伤㊁降低ＢＢＢ通透性㊁脑出血水平[３８]甘草酸抗氧化应激保护ＢＢＢ清除ＯＮＯＯ－ꎻ上调Ｃｌａｕｄｉｎ－５的表达ꎻ抑制ＨＭＧＢ１/ＴＬＲ２/ＭＭＰ－９途径改善脑水肿㊁ＢＢＢ及神经功能改善脑出血水平㊁抗神经凋亡[５３]米诺环素保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９的表达改善ＢＢＢ破坏[４７]辛伐他汀保护ＢＢＢ调节ＭＭＰ－９/ＴＩＭＰ－１比例ꎻ抑制ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫ途径改善神经功能缺损㊁出血水平[４８]罗格列酮抑制炎症激活ＰＰＡＲ－γꎻ促进中风后小胶质细胞向有益的抗炎表型极化改善梗死体积㊁脑出血面积ꎻ改善ＢＢＢ损伤[５０]维拉帕米抑制炎症保护ＢＢＢ抑制ＭＭＰ－９和ＴＪＰＳ的表达ꎻ抑制ＴＸＮＩＰ/ＮＲＲＰ３途径ꎻ抑制ＨＭＧＢ－１/ＮＦ－κＢ途径改善梗死体积㊁脑水肿ꎻ改善ＢＢＢ通透性㊁出血水平[５１]瑞舒伐他汀抑制炎症抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活化ꎻ减少炎症因子的释放ꎻ抑制ＮＦ－κＢ/ＭＡＰＫ途径改善梗死体积㊁出血水平ꎻ改善ＢＢＢ损伤㊁抑制神经炎症[５２]㊀㊀综上所述ꎬ尽管ｔＰＡ溶栓引起的ＨＴ机制以及小分子化合物干预作用研究已取得一定进展ꎬ但其分子机制研究仍不够深入具体ꎬ仍缺乏明确的作用靶点ꎮ未来可应用单细胞测序㊁多组学技术联用等手段进一步解析ｔＰＡ引起ＨＴ的作用机制并识别更特异的生物标志物ꎬ以期发现潜在更安全有效的新靶点和小分子先导化合物ꎬ从而为临床缺血性中风的防治提供更多线索和参考ꎮ参考文献:[１]㊀ＧＢＤ２０１９ＳｔｒｏｋｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ.Ｇｌｏｂａｌꎬｒｅｇｉｏｎａｌꎬａｎｄｎａ￣ｔｉｏｎａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｓｔｒｏｋｅａｎｄｉｔｓｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓꎬ１９９０－２０１９:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅｇｌｏｂａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｔｕｄｙ２０１９[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２０(１０):７９５－８２０. [２]ＦＬＩＣＫＭＪ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＩＣＨｗｉｔｈｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):８－９.[３]ＫＵＲＩＡＫＯＳＥＤꎬＸＩＡＯＺ.Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｔｒｏｋｅ:ｐｒｅｓｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(２０):７６０９.[４]ＴＵＲＣＧꎬＢＨＯＧＡＬＰꎬＦＩＳＣＨＥＲＵꎬｅｔａｌ.ＥｕｒｏｐｅａｎＳｔｒｏｋｅＯｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ(ＥＳＯ)－ｅｕｒｏｐｅａｎｓｏｃｉｅｔｙｆｏｒｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａ￣ｓｉｖｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ(ＥＳＭＩＮＴ)ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｎｍｅ￣ｃｈａｎｉｃａｌｔｈｒｏｍｂｅｃｔｏｍｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｔｅｒｖＳｕｒｇꎬ２０１９ꎬ１１(６):５３５－５３８.[５]ＦＡＮＸꎬＪＩＡＮＧＹꎬＹＵＺꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏａｔｔｅｎｕａｔｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｏｓｔｓｔｒｏｋｅｈｙｐｅｒｇｌｙ￣ｃｅｍｉａ/ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＡｄｖＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１４(７１):３９１－４１０. [６]ＭＡÏＥＲＢꎬＤＥＳＩＬＬＥＳＪＰꎬＭＡＺＩＧＨＩＭ.Ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｅａｆｔｅｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｉｅｓｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２０(１１):５９９９０８. [７]ＡＲＣＨＩＥＳＲꎬＡＬＳＨＯＹＡＩＢＡꎬＣＵＣＵＬＬＯＬ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＣＮＳｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｐｕｔａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ:Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１３(１１):１７７９.[８]ＣＡＩＷꎬＺＨＡＮＧＫꎬＬＩＰꎬｅｔａｌ.Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｅｕｒｏ￣ｖａｓｃｕｌａｒｕｎｉｔｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ:Ａｎａｇｉｎｇｅｆｆｅｃｔ[Ｊ].ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖꎬ２０１７(３４):７７－８７.[９]ＨＯＮＧＪＭꎬＫＩＭＤＳꎬＫＩＭＭ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):７０３２５８.[１０]ＬＥＩＧＨＲꎬＪＥＮＳＳꎬＨＩＬＬＩＳＡＥꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅａｎｄｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏ￣ｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１４ꎬ４５(７):２０３０－２０３５.[１１]ＡＲＢＡＦꎬＰＩＣＣＡＲＤＩＢꎬＰＡＬＵＭＢＯＶꎬｅｔａｌ.Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｌｅａｋａｇｅａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ:Ｔｈｅｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＮｅｕ￣ｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２８(９):３１４７－３１５４.[１２]ＹＡＮＧＥꎬＣＡＩＹꎬＹＡＯＸꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｏｒｄｉｓｒｕｐｔｓｔｈｅｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｔｈｒｏｕｇｈｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｐｅｒｉｃｙｔｅｓａｆｔｅｒｃｅｒ￣ｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].Ａｇｉｎｇ(ＡｌｂａｎｙＮＹ)ꎬ２０１９ꎬ１１(２２):１０１６７－１０１８２.[１３]ＧＵＢＥＲＮＣꎬＣＯＭＡＪＯＡＮＰꎬＨＵＧＵＥＴＧꎬｅｔａｌ.Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｒｔ－ＰＡｅｆｆｅｃｔｓｏｎｂＥｎｄ.３ｅｎｄｏ￣ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓꎻｃｈａｎｇｅｓｉｎＺＯ－１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｂｒａｄｙｋｉｎｉｎＢ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＲｅｓꎬ２０２０(１８７):１－８.[１４]ＱＩＵＬꎬＣＡＩＹꎬＧＥＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｄｅｒｉｖｅｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｖｅｓｉｃｌｅｓａｔｔｅｎｕａｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒꎬ２０２２(１５４):４２４－４４２.[１５]ＬＶＪꎬＨＵＷꎬＹＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｆｏｃｕｓｉｎｇｏｎｃｌａｕｄｉｎ－５:ＡｐｒｏｍｉｓｉｎｇｃａｎｄｉｄａｔｅｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＢＢＢｔｏｔｒｅａｔｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１８(１６１):７９－９６.[１６]ＧＯＮＣＡＬＶＥＳＡꎬＳＵＥＪꎬＭＵＴＨＵＳＡＭＹＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｒｏｍ￣ｂｏｌｙｔｉｃｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＰＫＣβｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｏｃｃｌｕｄｉｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２２ꎬ１４０(４):３８８－４００.[１７]ＷＡＮＧＷꎬＬＩＭꎬＣＨＥＮＱꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａ￣ｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｍｏｄｅｌｓꎬａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１５ꎬ５２(３):１５７２－１５７９.[１８]ＳＵＯＦＵＹꎬＣＬＡＲＫＪＦꎬＢＲＯＤＥＲＩＣＫＪＰꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２ｏｒ－９ｄｅｌｅｔｉｏｎｓｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｈｅｍｏｒ￣ｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１２(２１２):１８０－１８９.[１９]ＨＡＦＥＺＳꎬＡＢＤＥＬＳＡＩＤＭꎬＥＬ－ＳＨＡＦＥＹＳꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ３ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｗｏｒｓｅｎｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１６ꎬ４７(３):８４３－８５１.[２０]ＲＡＭＯＳ－ＦＥＲＮＡＮＤＥＺＭꎬＢＥＬＬＯＬＩＯＭＦꎬＳＴＥＡＤＬＧ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９ａｓａｍａｒｋｅｒｆｏｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１１ꎬ２０(１):４７－５４.[２１]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸＭꎬＦＥＮＧＪＨꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅｄｅ￣ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｃａｔａｌｙｓｔｒｅｄｕｃｅｓｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｅｄｒａｔｂｒａｉｎｓ[Ｊ].ＣＮＳＮｅｕｒｏｓｃｉＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ２１(７):５８５－５９０.[２２]ＺＨＡＯＢＱꎬＷＡＮＧＳꎬＫＩＭＨＹꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔ￣ａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎｄｅｌａｙｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｆｔｅｒｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＮａｔＭｅｄꎬ２００６ꎬ１２(４):４４１－４４５.[２３]ＭＡＧꎬＰＡＮＺꎬＫＯＮＧＬꎬｅｔａｌ.Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｈｅｍ￣ｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ:ｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓꎬｔａｒｇｅｔｓꎬｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９０):１０７２１６.[２４]ＳＰＲＯＮＫＥꎬＳＹＫＥＳＧꎬＦＡＬＣＩＯＮＥＳꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１(１２):６６１９５５.[２５]ＭＥＨＲＡＡꎬＡＬＩＣꎬＰＡＲＣＱＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｉｎｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１６ꎬ１８６２(３):３９５－４０２.[２６]ＰＥＴＲＯＶＩＣ－ＤＪＥＲＧＯＶＩＣＤꎬＧＯＯＮＥＷＡＲＤＥＮＡＳＮꎬＰＩＮＳＫＹＤＪ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｉｎｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｉｒｃＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１１９(１):１４２－１５８.[２７]ＲＯＳＥＬＬＡꎬＣＵＡＤＲＡＤＯＥꎬＯＲＴＥＧＡ－ＡＺＮＡＲＡꎬｅｔａｌ.ＭＭＰ－９－ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｂｒｅａｋｄｏｗｎａｎｄｂａｓａｌｌａｍｉｎａｔｙｐｅＩＶｃｏｌｌａｇｅｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｈｕｍａｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２００８ꎬ３９(４):１１２１－１１２６.[２８]ＷＡＮＧＲꎬＺＨＵＹꎬＬＩＵＺꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｔｒａｐｓｐｒｏｍｏｔｅｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｖｉａｃＧＡＳｉｎｍｉｃｅｗｉｔｈｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０２１ꎬ１３８(１):９１－１０３. [２９]ＧＵＯＺꎬＹＵＳꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ａｔ￣ｔｅｎｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｒｔＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ:Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌꎬ２０１８(１３７):２２９－２４０.[３０]ＫＯＮＧＬꎬＭＡＹꎬＷＡＮＧＺꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａｉｎ￣ｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｂｙＹＣ－１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇＨＭＧＢ１/ＴＬＲ４/ＮＦ－κＢｍｅｄｉａｔｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＩｍｍｕｎｏ￣ｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(９４):１０７５０７.[３１]ＪＩＣＫＬＩＮＧＧＣꎬＬＩＵＤꎬＳＴＡＭＯＶＡＢꎬｅｔａｌ.Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎａｎｉｍａｌｓａｎｄｈｕｍａｎｓ[Ｊ].ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂꎬ２０１４ꎬ３４(２):１８５－１９９. [３２]ＣＨＥＮＨＳꎬＱＩＳＨꎬＳＨＥＮＪＧ.Ｏｎｅ－ｃｏｍｐｏｕｎｄ－ｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔ:ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｎａｔｕｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｉｔｈｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１５(１):１３４－１５６.[３３]ＣＨＥＮＨＳꎬＣＨＥＮＸꎬＬＩＷＴꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＲＮＳ/ｃａｖｅｏｌｉｎ－１/ＭＭＰｓｉｇｎａｌｉｎｇｃａｓｃａｄｅｓｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｃｅｒｅｂｒａｌｉｓ￣ｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｉｅｓ:Ｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０１８ꎬ３９(５):６６９－６８２. [３４]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＣＨＥＮＸꎬｅｔａｌ.Ｂａｉｃａｌｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎａｎｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ:ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＯＮＯＯ－－ＭＭＰ－９ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１８ꎬ９(５):５１５－５２９.[３５]ＫＯＮＧＬＬꎬＧＡＯＬꎬＷＡＮＧＫＸꎬｅｔａｌ.Ｐｉｎｏｃｅｍｂｒｉｎａｔｔｅｎ￣ｕａｔｅｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｄｅｌａｙｅｄｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｒａｔｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｅｎ￣ｄｏｇｅｎｏｕｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０２１ꎬ４２(８):１２２３－１２３４.[３６]ＧＡＲＣÍＡ－ＹÉＢＥＮＥＳＩꎬＧＡＲＣÍＡ－ＣＵＬＥＢＲＡＳＡꎬＰＥÑＡ－ＭＡＲＴÍＮＥＺＣꎬｅｔａｌ.ＩｒｏｎｏｖｅｒｌｏａｄｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｔｈｅｒｉｓｋｏｆｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｔＰＡ(ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ)ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｓｔｒｏｋｅｍｉｃｅ[Ｊ].Ｓｔｒｏｋｅꎬ２０１８ꎬ４９(９):２１６３－２１７２.[３７]ＪＩＢꎬＺＨＯＵＦꎬＨＡＮＬꎬｅｔａｌ.ＳｏｄｉｕｍｔａｎｓｈｉｎｏｎｅＩＩＡｓｕｌ￣ｆｏｎａｔｅｅｎｈａｎｃｅｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｃｕｔｅｉｓ￣ｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｐａｔｉｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｄａｍａｇｅ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０１７ꎬ８(４):３３４－３４０.(下转第４０１页)Ｏｐｅｎ－ＬａｂｅｌꎬＲａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬＰｈａｓｅＩＩＩＴＡＩＬＯＲＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ３６(３０):３０３１－３０３９.[１４]ＶＥＲＭＯＲＫＥＮＪＢꎬＭＥＳＩＡＲꎬＲＩＶＥＲＡＦꎬｅｔａｌ.Ｐｌａｔｉｎｕｍ－ｂａｓｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｐｌｕｓｃｅｔｕｘｉｍａｂｉｎｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２００８ꎬ３５９(１１):１１１６－１１２７. [１５]任炳楠ꎬ赵越ꎬ薛朝军ꎬ等.治疗转移性结直肠癌的抗血管生成单克隆抗体的药品遴选量化评估[Ｊ].中国新药与临床杂志ꎬ２０２２ꎬ４１(６):３６７－３７３.[１６]中国医师协会外科医师分会ꎬ中华医学会外科分会胃肠外科学组ꎬ中华医学会外科分会结直肠外科学组ꎬ等.中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(Ｖ２０２０)[Ｊ].中华结直肠疾病电子杂志ꎬ２０２１ꎬ１０(１):２－１５.[１７]国家卫生健康委员会医政医管局ꎬ中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(２０２０年版)[Ｊ].中国实用外科杂志ꎬ２０２０ꎬ４０(６):６０１－６２５.[１８]陈功ꎬ王屹.２０１７版欧洲肿瘤学会直肠癌指南解读[Ｊ].中华胃肠外科杂志ꎬ２０１７ꎬ２０(１１):１２３６－１２４２.[１９]龙飞ꎬ胡桂ꎬ马敏ꎬ等.２０２１.Ｖ１版ＮＣＣＮ临床实践指南:结肠癌/直肠癌更新解读(外科部分)[Ｊ].临床外科杂志ꎬ２０２１ꎬ２９(５):４０１－４０４.(收稿日期:２０２４－０１－０９)(上接第３９０页)[３８]ＹＯＵＹＰ.Ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎｇａｌｌａｔｅｅｘｔｅｎｄｓｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｗｉｎｄｏｗｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＪＳｔｒｏｋｅＣｅｒｅｂｒｏｖａｓｃＤｉｓꎬ２０１６ꎬ２５(４):９９０－９９７.[３９]ＺＵＯＷꎬＹＡＮＦꎬＺＨＡＮＧＢꎬｅｔａｌ.ＳａｌｉｄｒｏｓｉｄｅｉｍｐｒｏｖｅｓｂｒａｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇＰＩ３Ｋ/ＡｋｔｐａｔｈｗａｙａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｄｅｌａｙｅｄｔＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８(８３０):１２８－１３８.[４０]ＪＥＡＮＬＥＢＬＡＮＣＮꎬＭＥＮＥＴＲꎬＰＩＣＡＲＤＫꎬｅｔａｌ.ＣａｎｏｎｉｃａｌＷｎｔｐａｔｈｗａｙｍａｉｎｔａｉｎｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎ￣ｔｅｇｒｉｔｙｕｐｏｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅａｎｄｉｔｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１９ꎬ５６(９):６５２１－６５３８.[４１]ＷＡＮＧＷꎬＬＩＭꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.ＧＳＫ－３βｉｎｈｉｂｉｔｏｒＴＷＳ１１９ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒ￣ｍａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅＷｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏ￣ｂｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(１０):７０２８－７０３６.[４２]ＷＡＮＧＴꎬＤＵＡＮＹＭꎬＦＵＱꎬｅｔａｌ.ＩＭ－１２ａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅＷｎｔ－β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１９ꎬ９７(６):７０２－７０８.[４３]ＬＩＵＣꎬＳＵＮＳꎬＸＩＥＪꎬｅｔａｌ.ＧＬＰ－１ＲａｇｏｎｉｓｔＥｘｅｎｄｉｎ－４ｐｒｏ￣ｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｒｔＰＡａｆｔｅｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｖｉａｔｈｅＷｎｔ/β－Ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈ￣ｗａｙ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０２２ꎬ５９(６):３６４９－３６６４.[４４]ＲＥＮＷꎬＨＵＡＮＧＣꎬＣＨＵＨꎬｅｔａｌ.Ｐｅｐｔｉｄｅ５ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｒｔＰＡｒｅｌａｔｅｄｂｒａｉｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｒｅｐｅｒｆｕ￣ｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｖｉａｔｈｅＷｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｕｒｒＮｅｕｒｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０２１ꎬ１８(２):２１９－２２６.[４５]ＺＨＡＮＧＬꎬＸＵＳꎬＷＵＸꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈ２－(２－ｂｅｎｚｏｆｕ－ｒａｎｙｌ)－２－ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅａｎｄｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｔｉｓ￣ｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏｔｅｃｔｓｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎ￣ｔｅｇｒｉｔｙｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｅｍｂｏｌｉｃｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃ￣ｃｌｕｓｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２０(１１):８０１.[４６]ＯＲＳＥＴＣꎬＡＲＫＥＬＩＵＳＫꎬＡＮＦＲＡＹＡꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈＵ０１２６ａｎｄｒｔ－ＰＡｐｒｅｖｅｎｔｓａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｄｅｌａｙｅｄｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔａｆｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０２１ꎬ１１(１):１１９９３.[４７]ＫＮＥＣＨＴＴꎬＳＴＯＲＹＪꎬＬＩＵＪꎬｅｔａｌ.Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙａｐ￣ｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓｔｏｅｘｐａｎｄｔｉｍｅｗｉｎｄｏｗｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１８(１２):２７５６.[４８]ＹＩＮＢꎬＬＩＤＤꎬＸＵＳＹꎬｅｔａｌ.Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａ￣ｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔ－ＰＡ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄＭＭＰ－９/ＴＩＭＰ－１ｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒＤｉｓＴｒｅａｔꎬ２０１９(１５):１９９３－２００２.[４９]ＬＩＵＤＬꎬＨＯＮＧＺꎬＬＩＪＹꎬｅｔａｌ.ＰｈｔｈａｌｉｄｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅＣＤ２１ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ１－ｍｅｄｉａｔｅｄＤＡＭＰ(ｐｅｒｏｘｉｒｅｄｏｘｉｎ１)ｃｌｅａｒａｎｃｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎꎬ２０２１ꎬ１８(１):１４３.[５０]ＬＩＹꎬＺＨＵＺＹꎬＬＵＢＷꎬｅｔａｌ.Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｒａｉｎｈｅｍｏｒｒｈａｇｅａｆｔｅｒｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＣＮＳＮｅｕｒｏｓｃｉＴｈｅｒꎬ２０１９ꎬ２５(１２):１３４３－１３５２. [５１]ＩＳＭＡＥＬＳꎬＮＡＳＯＯＨＩＳꎬＹＯＯＡꎬｅｔａｌ.ＶｅｒａｐａｍｉｌａｓａｎａｄｊｕｎｃｔｔｈｅｒａｐｙｔｏｒｅｄｕｃｅｔＰＡｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＴＸＮＩＰ/ＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０２１ꎬ５８(８):３７９２－３８０４.[５２]ＬＵＤꎬＬＩＵＹꎬＭＡＩＨꎬｅｔａｌ.Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎｒｅｄｕｃｅｓｎｅｕｒｏｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｒｔ－ＰＡｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｒｏｋｅ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１８(１２):２２５.[５３]ＣＨＥＮＨꎬＧＵＡＮＢꎬＷＡＮＧＢꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎｐｒｅｖｅｎｔｓｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｏｕｔ￣ｃｏｍｅｉｎｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅｗｉｔｈｄｅｌａｙｅｄｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｅｒｏｘｙｎｉｔｒｉｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄＨＭＧＢ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＳｔｒｏｋｅＲｅｓꎬ２０２０ꎬ１１(５):９６７－９８２.(收稿日期:２０２３－０４－２６)。
急性脑梗死静脉溶栓时间窗、并发症、出血转化发生机制和分型、出血转化危险因素、系统性出血等管理策略
急性脑梗死静脉溶栓时间窗、并发症、出血转化发生机制和分型、出血转化危险因素处理、系统性出血处理、血管再闭塞处理、血管源性水肿处理及溶栓治疗后过敏处理等管理策略静脉溶栓时间窗及溶栓药物发展历史影像技术的精准判断时间窗随着组织窗逐渐扩大，缺血性卒中静脉溶栓药物的发展从第一代的尿激酶发展到第三代的替奈普酶，静脉溶栓治疗时间窗不断扩大，药物的使用越来越方便，副作用越来越小。
静脉溶栓常见并发症1）出血转化：指在急性缺血性卒中病例使用静脉溶栓治疗后一段时间内出现的出血性卒中；2）系统性出血：AHA/ASA 指南提到: 系统性出血为溶栓后另一潜在并发症；3）血管再闭塞：血管再闭塞是急性缺血性卒中血管内治疗常见并发症，提示预后不良；4）血管源性水肿：rt-PA →纤溶酶→补体和激激活→肥大细胞激活→组胺释放。
5）过敏：通常为轻度，表现是皮疹、支气管痉挛血管源性水肿、低血压、休克等。
出血转化发生机制及分型发生机制：由闭塞血管再通、再灌注损伤、侧支循环建立导致。
1）血管闭塞再通：闭塞栓子堵塞血管后，其远端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向远端移行后，血液再通后，血管通透性增加而引起的血管渗出。
2）再灌注损伤：大面积梗塞的团块效应及周围组织水肿，压迫梗塞周围的血管引起的血液滞留，水肿减退后这些小血管发生再灌注，已发生坏死的小血管，破裂致斑点状、片状渗血。
3）侧支循环建立：由于新建成的侧支循环血管壁发育不健全，再通时受血液冲击引起出血。
HT 分型：1）临床分型无症状出血转化：有出血转化但NIHSS 评分没有增加轻微症状出血转化：NIHSS 增加1-3分严重症状出血转化：NIHSS 增加4分或4分以上2）影像学分型出血性梗死、脑实质血肿。
HI-1 型：梗死灶边缘斑片状小出血；HI-2 型：梗死灶内较多融合性斑片状出血，但无占位效应；PH-1 型：梗死内血肿，≤ 30% 梗死区，有轻度占位效应；PH-2 型：致密的血肿，> 30% 梗死区，有明显占位效应。
急性缺血性卒中静脉溶栓治疗后出血转化相关危险因素的研究进展
１ Ｈ Ｔ的 分 型
不同类型的 Ｈ Ｔ有 着不同的危 险 因素 ， 而且 常常对 应不 同的临床预 后 ， 因此 了解 Ｈ Ｔ的 分 型对 于 其 防治 有 重要 意
义 。 目前 主 要 有 两 类 Ｈ Ｔ分 型 方 法 ：
改 变及 ＭＲ Ｉ 上梗 死的体 积等 影像 学 因素密切 相 关， 所 以越
ｈ内的 平 均 收 缩 压 明 显 高 于后 者 ， 回 归 分析 也 显 示 了 Ｉ Ｖ Ｔ后
１ ． ２ 结合临床表现和影像 学分 型
临床表现将 Ｈ Ｔ分 为症状性 脑 出血和 无症状 性脑 出血 ， 代 表
８ ０岁 无 明显 相 关 性 。 因 此 ， 对 于 年 龄 ＞８ ０岁 的 高龄 患 者 ，
Ｈ Ｔ风 险 不 应 成 为 其 不 适 于 进 行 Ｉ Ｖ Ｔ的 原 因。
ｌ ４ Ｊ
。
为 了更 好 地 预 防 Ｉ Ｖ Ｔ后 Ｈ Ｔ的 发 生 ， ｚ ｋ － ４ ｆ ｌ 开 始 探 究 与
之相 关的危 险因素 。本 文拟 对 Ｉ Ｖ Ｔ后 Ｈ Ｔ的相 关危 险 因素
研 究的 现 状 进 行 综 述 。
Ｎ Ｈ Ｉ Ｓ Ｓ评 分 通 常 用 来 评 价 患 者神 经 功 能 缺 损 的 严 重 程 度， 绝 大 多数 研 究 结 果 均 显 示 较 高 的 治 疗 前 Ｎ ＨＩ Ｓ Ｓ评 分 与 Ｈ Ｔ相 关 【 ］ ２ １ 。较 高的 治 疗 前 Ｎ Ｈ Ｉ Ｓ Ｓ评 分 常 与 Ｃ Ｔ上 早 期 缺 血
高血 糖 被 认 为是 Ｈ Ｔ的 一 个 重 要 的 独 立 危 险 因素 。Ｐ Ａ －
Ｃ Ｉ Ａ Ｒ Ｏ 关 系时
发现急性缺血性卒 中患者血糖 增高与 Ｐ Ｈ相 关 ， 甚 至血糖 水
高龄急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化列线图预测模型的建立与评估
高龄急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化列线图预测模型的建立与评估赵杨,胡岩芳,赵瑞杰,李喜朋摘要目的:构建高龄急性缺血性脑卒中(AIS)病人重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗后发生出血性转化(HT)的列线图预测模型,并对该预测模型进行评估㊂方法:回顾性分析邢台市人民医院2019年5月 2022年6月收治的165例行rt-PA静脉溶栓治疗的高龄AIS病人(年龄ȡ75岁),根据rt-PA静脉溶栓治疗后脑CT复查病人是否发生HT分为非HT组(129例)和HT组(36例)㊂通过单因素㊁多因素Logistic回归分析高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的影响因素;构建高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型,分别采用H-L拟合度曲线㊁受试者工作特征(ROC)曲线评估其有效性㊁区分度㊂结果:HT组病人糖尿病史比例㊁心房颤动史比例㊁发病至溶栓时间㊁入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分均明显高于非HT组(P< 0.05);糖尿病史㊁心房颤动史㊁发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分均为高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的独立危险因素(P< 0.05);H-L拟合优度检验显示,χ2=7.977,P=0.436,预测值与实际值大体一致;ROC曲线下面积为0.919[95%CI(0.863,0.976)],其截断值为0.24,敏感度为86.1%,特异度为86.8%,表明该列线图区分度较好㊂结论:本研究构建的高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型有效性和区分度较好,有助于临床评估高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后是否发生HT,为进行个体化预防HT提供便利㊂关键词急性缺血性脑卒中;高龄;重组组织型纤溶酶原激活剂;静脉溶栓;出血性转化;列线图预测模型d o i:10.12102/j.i s s n.1672-1349.2024.01.034急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)是脑卒中常见类型,在高龄人群中多有发生,其致残率㊁死亡率极高[1-2]㊂阿替普酶是一种重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA),其常用于AIS病人静脉溶栓(intravenous thrombolysis,IVT)治疗,但在静脉溶栓过程中,AIS病人可出现出血性转化(hemorrhagic transformation,HT)并发症,HT严重影响AIS病人预后[3-4]㊂研究发现,发病至溶栓时间㊁美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分是影响高龄AIS病人静脉溶栓后发生HT的危险因素[5]㊂但临床仍缺乏直观㊁有效评估高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后是否发生HT的预测模型㊂因此,本研究分析高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的影响因素,并构建列线图预测模型,以便对高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后是否会发生HT及时进行预测,实现个体化防治㊂1资料与方法1.1一般资料回顾性分析2019年5月 2022年6月邢台市人民基金项目河北省医学科学研究课题计划项目(No.20191695)作者单位邢台市人民医院(河北邢台054000)通讯作者李喜朋,E-mail:****************引用信息赵杨,胡岩芳,赵瑞杰,等.高龄急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化列线图预测模型的建立与评估[J].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(1):176-179.医院诊治的165例行rt-PA静脉溶栓治疗的高龄AIS 病人(年龄ȡ75岁)的相关资料㊂诊断标准:依据‘中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018“[6]中有关AIS的诊断标准㊂纳入标准:1)符合AIS诊断标准,经脑CT 确诊;2)病人均于发病4.5h内接受rt-PA静脉溶栓治疗㊂排除标准:1)合并严重肺㊁肝㊁心㊁肾功能不全者;2)合并免疫系统疾病㊁出血性疾病㊁肿瘤㊁严重感染者;3)近3个月内发生胃肠出血㊁严重头颅外伤者或进行脑部手术者㊂所有AIS病人在rt-PA静脉溶栓后24h内进行脑CT复查,并根据‘中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019“[7]判定AIS病人是否发生HT,根据AIS病人是否发生HT分为HT组和非HT组㊂非HT组129例,男72例,女57例,年龄75~89(81.90ʃ4.72)岁; HT组36例,男23例,女13例,年龄75~89(82.17ʃ5.01)岁㊂1.2信息收集运用统一数据收集表获取AIS病人信息,包括性别㊁年龄㊁饮酒㊁吸烟㊁糖尿病史㊁心房颤动史㊁高脂血症史㊁高血压史㊁高尿酸血症史㊁溶栓前舒张压㊁溶栓前收缩压㊁发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分[8]等资料㊂1.3统计学处理应用SPSS25.0软件进行统计分析㊂符合正态分布的定量资料以均数ʃ标准差(xʃs)表示,采用t检验;定性资料以例数或百分比(%)表示,采用χ2检验㊂采用多因素Logistic回归分析高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的影响因素;用R3.6.3软件/rms程序包构建高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型,并分别使用H-L拟合度曲线(Hosmer-Lemeshow拟合优度检验)㊁受试者工作特征(ROC)曲线评估此模型的预测有效性㊁区分度㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的单因素分析与非HT组相比,HT组病人糖尿病史比例㊁心房颤动史比例㊁发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分均明显升高(P<0.05);两组男性占比㊁年龄㊁饮酒比例㊁高血压史比例㊁吸烟比例㊁高尿酸血症史比例㊁高脂血症史比例㊁溶栓前舒张压㊁溶栓前收缩压比较,差异均无统计学意义(P>0.05)㊂详见表1㊂表1高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的单因素分析项目非HT组(n=129)HT组(n=36)统计值P 男性[例(%)]72(55.81)23(63.89)χ2=0.7510.386年龄(岁)81.90ʃ4.7282.17ʃ5.01t=-0.2990.765饮酒[例(%)]32(24.81)14(38.89)χ2=2.7760.096吸烟[例(%)]38(29.46)11(30.56)χ2=0.0160.899糖尿病史[例(%)]10(7.75)9(25.00)χ2=8.2180.004心房颤动史[例(%)]13(10.08)11(30.56)χ2=9.4960.002高脂血症史[例(%)]44(34.11)15(41.67)χ2=0.7000.403高血压史[例(%)]71(55.04)22(61.11)χ2=0.4220.516高尿酸血症史[例(%)]64(49.61)19(52.78)χ2=0.0030.737溶栓前舒张压(mmHg)85.75ʃ9.3387.46ʃ10.23t=-0.9520.343溶栓前收缩压(mmHg)151.33ʃ20.27152.97ʃ21.09t=-0.4250.671发病至溶栓时间(min)150.84ʃ47.26198.02ʃ59.80t=-4.984<0.001入院时NIHSS评分(分)11.77ʃ3.6018.45ʃ6.12t=-6.246<0.0012.2高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的多因素Logistic回归分析以高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后是否发生HT 为因变量(否=0,是=1),以糖尿病史(无=0,有=1)㊁心房颤动史(无=0,有=1)㊁发病至溶栓时间(连续变量)㊁入院时NIHSS评分(连续变量)为自变量,行多因素Logistic回归分析,结果显示,糖尿病史㊁心房颤动史㊁发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分均为高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的独立危险因素(P<0.05)㊂多因素Logistic回归方程:Z=1.567ˑ有糖尿病史+1.997ˑ有心房颤动史+0.018ˑ发病至溶栓时间+0.412ˑ入院时NIHSS评分-11.419㊂详见表2㊂表2高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的多因素Logistic回归分析变量回归系数标准误Waldχ2值P OR值95%CI糖尿病史 1.5670.602 6.7880.009 4.794[1.474,15.587]心房颤动史 1.9970.7547.0080.0087.364[1.679,32.396]发病至溶栓时间0.0180.0077.2600.007 1.018[1.005,1.032]入院时NIHSS评分0.4120.08324.400<0.001 1.510[1.282,1.778]常量-11.419 1.88836.568<0.0012.3高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型的构建利用R软件构建高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型,各因素对高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的影响程度以分值表示,若高龄AIS病人有糖尿病史则为16分,有心房颤动史为20分,发病至溶栓时间为180min则为22分,入院时NIHSS评分为16分则为42分㊂详见图1㊂图1高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型2.4高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型的评估绘制H-L拟合度曲线,评估列线图预测模型预测高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的有效性,H-L 拟合优度检验结果显示,χ2=7.977,P=0.436,预测值与实际值大体一致,详见图2㊂绘制ROC曲线评估此模型的区分度,结果显示,ROC曲线下面积为0.919[95%CI (0.863,0.976)],其截断值为0.24,敏感度为86.1%,特异度为86.8%,表明该列线图区分度较好,详见图3㊂图2H-L 拟合度曲线图3列线图预测模型评估rt-PA静脉溶栓后发生HT的ROC曲线3讨论目前,发病3.0~4.5h进行rt-PA静脉溶栓是治疗AIS的有效手段,其可重建缺血区循环,恢复血流灌注,改善神经功能缺损,但部分病人可发生HT,严重影响AIS病人预后[9]㊂研究发现,AIS多发于高龄人群,且高龄AIS病人血管弹性减弱,伴有多种基础疾病,使HT发生风险增加[5];且高龄AIS病人存在个体差异,不同高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的风险不同㊂因此,对高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后是否发生HT进行个体化预测,精准预防病人rt-PA静脉溶栓后发生HT尤其重要㊂本研究显示,HT组病人糖尿病史比例高于非HT 组,与张晓峰[10]研究结果相似,提示伴有糖尿病史的高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的风险较高,临床进行rt-PA静脉溶栓治疗时应特别关注有糖尿病史的病人,推测高水平血糖可引起细胞代谢损伤,使血管反应性降低㊁血脑屏障通透性增加,从而降低其保护能力,且有高血糖病史病人的血管多呈现不同程度损伤,调节能力较差,发生AIS时更易造成毛细血管破裂,增加高龄AIS病人HT发生风险[11]㊂本研究中HT 组病人心房颤动史比例明显高于非HT组,与尹小燕等[12]研究结果类似,提示有心房颤动史的高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的概率较高,rt-PA静脉溶栓治疗时应对有心房颤动史的病人实时监控,分析可能原因,心房颤动病人可能存在陈旧性血栓,很难被rt-PA药物溶解,且心房颤动形成的栓子稳定性差,易导致栓子崩解㊁脱落,其携带的血管炎性相关因子可引发血管内皮细胞产生炎症反应[12-14],促使伴有心房颤动史的高龄AIS病人HT发生风险升高㊂本研究中HT组病人发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分明显高于非HT组,与D'Anna等[13]研究结果一致,提示发病至溶栓时间越长㊁入院时NIHSS评分越高,高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT概率越大,分析可能原因,发病至溶栓时间越长,病人更易发生灌注损伤,升高HT发生风险[15]㊂NIHSS评分是评估神经功能的量表,其分值越高表示神经功能缺损越严重,梗死面积越大,脑水肿及组织缺血梗死越严重,且脑组织缺血严重更易升高血管通透性,使再灌注后HT风险增加[16-17],对于发病至溶栓时间偏长㊁入院时NIHSS评分较高的病人在行rt-PA静脉溶栓治疗时需慎重,以降低HT发生概率㊂多因素Logistic回归分析表明,有糖尿病史㊁心房颤动史,发病至溶栓时间越长㊁入院时NIHSS评分越高均可能会增加高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的风险,临床应确定行rt-PA静脉溶栓AIS病人基本资料,判断以上因素对AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的影响程度,做好预防措施㊂列线图可对影响因素进行评分,将各因素评分相加所得的总评分可预测个体是否发生疾病或者病人是否发生并发症,有益于制定个体化防治方案[18-20]㊂本研究构建了高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT 的列线图预测模型,并将其可视化,若1例高龄AIS病人有糖尿病史(16分),无心房颤动史(20分),发病至溶栓时间为180min(22分),入院时NIHSS评分为16分(42分),则该病人预测总评分为100分,预测概率约为90%,表明此高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的概率为90%㊂本研究H-L拟合优度检验及ROC曲线评估表明,构建的高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图预测模型有较高的有效性和区分度,预测效果较好,为临床预测高龄AIS病人rt-PA 静脉溶栓后是否发生HT提供参考依据㊂综上所述,糖尿病史㊁心房颤动史㊁发病至溶栓时间㊁入院时NIHSS评分均为高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的独立危险因素,利用以上因素构建的高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的列线图模型有效性㊁区分度较好,有利于临床制定个体化防治策略,降低高龄AIS病人rt-PA静脉溶栓后发生HT的概率㊂但本研究样本较小,纳入变量固定,结果可能有一定偏倚,后期将进一步扩大样本验证该模型的实用性㊂另外,因时间㊁样本限制,未分析发生HT的高龄AIS病人预后情况㊂参考文献:[1]XIONG Y Y,WAKHLOO A K,FISHER M.Advances in acuteischemic stroke therapy[J].Circulation Research,2022,130(8):1230-1251.[2]AN N H,LUU V D,TON M D,et al.Thrombectomy alone versusbridging therapy in acute ischemic stroke:preliminary results ofan experimental trial[J].Clin Ter,2022,173(2):107-114. [3]LEI Y S,LI H,LEI J Y,et al.Effect of intravenous thrombolysis inacute ischemic stroke patients with cerebral microbleeds andanalysis of risk factors for hemorrhagic transformation[J].European Review for Medical and Pharmacological Sciences,2022,26(3):779-786.[4]FAN H Y,LIU X J,LI S,et al.High red blood cell distribution widthlevels could increase the risk of hemorrhagic transformation afterintravenous thrombolysis in acute ischemic stroke patients[J].Aging,2021,13(16):20762-20773.[5]李洪杰,杜昌儒,邓博师,等.高龄急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血性转化的危险因素[J].中华老年多器官疾病杂志,2020,19(10):740-744.[6]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.[7]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019[J].中华神经科杂志,2019,52(4):252-265.[8]FINOCCHI C,BALESTRINO M,MALFATTO L,et al.NationalInstitutes of Health Stroke Scale in patients with primaryintracerebral hemorrhage[J].Neurol Sci,2018,39(10):1751-1755.[9]SUH C H,JUNG S C,CHO S J,et al.MRI for prediction ofhemorrhagic transformation in acute ischemic stroke:asystematic review and meta-analysis[J].Acta Radiologica,2020,61(7):964-972.[10]张晓峰.中老年急性脑梗死患者出血性转化的危险因素研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2017,25(2):38-41.[11]方焕焕,霍燕,侯青松,等.急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血性转化的研究[J].脑与神经疾病杂志,2021,29(7):454-457. [12]尹小燕,罗国刚,康丽,等.心房颤动对急性缺血性脑卒中溶栓后出血转化的影响[J].中国临床神经科学,2019,27(1):22-28. [13]D'ANNA L,FILIPPIDIS F T,HARVEY K,et al.Extent of whitematter lesion is associated with early hemorrhagic transformationin acute ischemic stroke related to atrial fibrillation[J].Brain andBehavior,2021,11(8):e2250.[14]DANG H,GE W Q,ZHOU C F,et al.The correlation between atrialfibrillation and prognosis and hemorrhagic transformation[J].European Neurology,2019,82(1/2/3):9-14.[15]闫慧,赵雪曼.急性脑梗死溶栓治疗后出血转化的危险因素分析[J].心血管康复医学杂志,2019,28(1):38-41.[16]WU Z M,ZENG M Y,LI C,et al.Time-dependence of NIHSS inpredicting functional outcome of patients with acute ischemicstroke treated with intravenous thrombolysis[J].PostgraduateMedical Journal,2019,95(1122):181-186.[17]成旭静,耿红艳,刘新静.急性缺血性脑卒中患者血清HIF-1α㊁AQP9水平与出血转化的相关性分析[J].中风与神经疾病杂志,2020,37(3):227-231.[18]XIE X H,YANG J,REN L J,et al.Nomogram to predictsymptomatic intracranial hemorrhage after intravenousthrombolysis in acute ischemic stroke in Asian population[J].Current Neurovascular Research,2021,18(5):543-551. [19]XU T C,YU D C,ZHOU W H,et al.A nomogram model for the riskprediction of type2diabetes in healthy Eastern China residents:a14-year retrospective cohort study from15,166participants[J].The EPMA Journal,2022,13(3):397-405.[20]WAN Y P,WANG A J,ZHANG W,et al.Development andvalidation of a nomogram for predicting overall survival incirrhotic patients with acute kidney injury[J].World Journal ofGastroenterology,2022,28(30):4133-4151.(收稿日期:2022-09-04)(本文编辑郭怀印)。
rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的临床效果及对凝血功能的影响
①福建省龙岩市第二医院 福建 龙岩 364000通信作者：张洪林rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的临床效果及对凝血功能的影响张洪林① 林攀① 郭佩英①【摘要】 目的：探析阿替普酶（Alteplase，rt-PA）静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中（AIS）的临床效果及对凝血功能的影响。
方法：回顾性分析2021年1月—2022年10月在龙岩市第二医院就诊的AIS 患者中选取154例，以治疗方法分为对照组和观察组，对照组77例行常规治疗，观察组77例行rt-PA 静脉溶栓。
比较两组治疗指标。
结果：观察组治疗总有效率（97.40%）较对照组（81.82%）高（P <0.05）。
治疗后，观察组美国国立卫生研究院卒中量表（national institute health stroke scale，NIHSS）评分（13.02±1.32）分较对照组（14.57±1.43）分低；Barthel 指数（BI）评分为（82.59±4.16）分较对照组（71.66±5.06）分高；血液流变学指标较对照组均降低；凝血功能血管性血友病因子（vWF）（0.99±0.09）g/L、凝血因子Ⅷ（FⅧ）（1.15±0.14）U/L 较对照组vWF（1.70±0.15）g/L、FⅧ（1.97±0.24）U/L 均更优；预后方面，死亡（0）、病情恶化（2.60%）较对照组死亡（14.29%）、病情恶化（16.88%）均更优（P <0.05）。
结论：AIS 治疗时选择rt-PA 静脉溶栓取得的效果较为显著，神经功能缺损改善，生活能力提高，血液流变学、凝血功能改善，预后良好。
【关键词】 阿替普酶 神经功能 急性缺血性脑卒中 凝血功能 预后 生活质量 Clinical Effect of rt-PA Intravenous Thrombolysis on Acute Ischemic Stroke and Its Influence on Blood Coagulation/ZHANG Honglin, LIN Pan, GUO Peiying. //Medical Innovation of China, 2023, 20(35): 099-102 [Abstract] Objective: To explore the clinical effect of intravenous thrombolysis with Alteplase (rt-PA) in the treatment of acute ischemic stroke (AIS) and its impact on coagulation function. Method: A retrospective analysis was conducted on 154 patients with AIS who were hospitalized in the Second Hospital of Longyan from January 2021 to October 2022, divided into a control group and an observation group based on treatment methods, the control group received 77 routine treatment, and the observation group received 77 intravenous thrombolysis with rt-PA. The treatment indicators of the two groups were compared. Result: The treatment total effective rate of the observation group (97.40%) was higher than that of the control group (81.82%) (P <0.05). After treatment, the national institutes of health stroke scale (NIHSS) score (13.02±1.32) scores of the observation group was lower than (14.57±1.43) scores of the control group ; the Barthel index (BI) score was (82.59±4.16) scores higher than (71.66±5.06) scores of the control group; the hemorheological indicators were lower than those in the control group; the coagulation function of vascular hemophilia factor (vWF) (0.99±0.09) g/L and coagulation factor Ⅷ (FⅧ) (1.15±0.14) U/L were better than vWF (1.70±0.15) g/L and FⅧ (1.97±0.24) U/L of the control group; in terms of prognosis, death (0) and worsening of the condition (2.60%) were better than death (14.29%) and worsening of the condition (16.88%) in the control group (P <0.05). Conclusion: The efficacy of intravenous thrombolysis with rt-PA in the treatment of AIS is significant, with improved neurological deficits, improved living ability, hemorheology, and coagulation functions, the prognosis is good and optional. [Key words] rt-PA Nerve function Acute ischemic stroke Coagulation function Prognosis Quality of life First-author's address: The Second Hospital of Longyan, Fujian Province, Longyan 364000, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.022 在临床上，急性缺血性脑卒中（AIS）属多发病，因脑血供动脉狭窄或闭塞，影响脑供血，使之出现不足，引发脑组织局部坏死，可见突发眩晕、复视、双眼黑矇等症状，伴肢体感觉障碍、无力、麻木等症[1]。
急性脑梗死溶栓后出血管理
添加副标题
汇报人姓名
提 要
溶栓后出血转化的机制与分类
溶栓后出血转化的风险与预后
溶栓后出血的治疗措施
标准化溶栓,降低出血风险
宇宙星球
添加副标题
形态分类：
01
渗出性出血（毛细血管型，多灶，瘀点）
02
血肿形成（小动脉型，单个，团块）
03
症状性颅内出血（sICH)
ECASS Ⅲ
3–4.5
2.4%
7.7%
52.4%
2008年的ECASS Ⅲ,sICH已经降到2.4%
rt-PA治疗后HT比例与安慰剂相似
The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581–87.
rt-PA溶栓治疗 不增加总体死亡率,预后良好率高于安慰剂组
所有的溶栓治疗都会增加出血的风险 ;rt-PA的出血风险低于尿激酶、链激酶
3小时时间窗
Placebo
r-tPA
Delta
症状性颅内出血
1.1%
5.8%
+4.7%
mRS 0,1 NINDS(<3h) ECASSⅢ(3-4.5h)
26% 45.2%
Baseline NIHSS ≥ 20
2.32
0.61 – 8.90
Alteplase was effective in various subgroups, including patients older and younger than 65 years (P = .230), and was independent of the severity of stroke at baseline (P = .631).
血清小窝蛋白-1与急性缺血性脑卒中阿替普酶静脉溶栓后出血转化的关系探讨
血清小窝蛋白-1与急性缺血性脑卒中阿替普酶静脉溶栓后出血转化的关系探讨杨江胜;朱祖福;沈丽萍;陆如蓝【期刊名称】《医药前沿》【年(卷),期】2022(12)28【摘要】目的:探讨血清小窝蛋白-1(caveolin-1)与急性缺血性脑卒中(AIS)患者阿替普酶静脉溶栓治疗后出血转化(HT)的关系。
方法:选取2020年6月-2021年5月江阴市人民医院卒中病房连续收治的87例AIS行阿替普酶静脉溶栓治疗患者,根据其是否发生HT分为溶栓后HT组(n=13)和溶栓后未HT组(n=74);选取体检健康者40例为对照组。
收集各组临床资料,用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清小窝蛋白-1水平。
三组数据应用统计学软件SPSS 20.0进行分析。
结果:溶栓后HT组、未HT组血清小窝蛋白-1水平均高于对照组;差异有统计学意义(P<0.05);HT组血清小窝蛋白-1水平明显高于未HT组,差异有统计学意义(P<0.05)。
结论:血清小窝蛋白-1表达水平与AIS阿替普酶溶栓治疗后HT有相关性,对于预测溶栓后HT可能有一定价值。
【总页数】3页(P73-75)【作者】杨江胜;朱祖福;沈丽萍;陆如蓝【作者单位】南通大学附属江阴医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R543.6【相关文献】1.急性缺血性脑卒中病人静脉溶栓后血清白蛋白水平与出血性转化的关系探讨2.急性缺血性脑卒中静脉阿替普酶溶栓后出血转化的危险因素及预测模型3.急性缺血性脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓治疗后出血性转化的影响因素分析4.溶栓前血清钙和尿酸水平对急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化的预测价值5.血清肝细胞生长因子联合多中心卒中调查预测模型与栓后出血评分模型量表对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血转化风险的预测价值分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
纤维蛋白原与缺血性脑卒中静脉溶栓后出血转化相关性分析马国重;崔芳;鲁向辉;石强;刘若卓;田成林;张家堂【摘要】Objective To investigate the relationship between plasma fibrinogen levels before and after rt-PA thrombolysis and haemorrhagic transformation. Methods A total of 61 patients with cerebral infarction who received rt-PA thrombolysis were selected for the study and were divided into a non-bleeding group (n=49),a haemorrhagic infarcts group (n=8) and a parenchymal haematomas group (n=4). The dynamic changes in plasma fibrinogen levels before and after thrombolysis in all three groups were measured, and the relationship between plasma fibrinogen and haemorrhagic transformation after thrombolysis was analysed. Results The fibrinogen levels of the three groups before thrombolysis were not significantly different (P > 0.05). The level of fibrinogen declined 2 hours after thrombolysis and increased 24 hours after thrombolysis, but it was still lower than the initial level (P<0.01). The 2 h and the 24 h fibrinogen levels were not significantly different between the non-HT group and the HI group (P>0.05). The 2 h and 24 h fibrinogen levels were lower in the HI group and the non-HT group than in the PH group. Conclusion A low level of fibrinogen within 24 hours may be one of the risk factors for haemorrhagic transformation after cerebral rt-PA thrombolysis.%目的探讨急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓前后血浆纤维蛋白原水平与出血转化的关系.方法选取解放军总医院海南分院神经内科2014年1月~2016年7月接受重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓治疗的脑梗死患者61例,分为溶栓后未出血(non-hemorrhagic transformation,non-HT)组49例、出血性梗死(hemorrhagic infarcts,HI)组8例和脑实质血肿(parenchymal hematomas,PH)组4例,分别检测3组溶栓前、溶栓后2 h及24 h血浆纤维蛋白原含量,并分析其与溶栓后出血转化的关系.结果 HI组溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分高于non-HT 组及HI组(P<0.05).3组溶栓前纤维蛋白原水平无统计学差异(P>0.05),溶栓后2 h 纤维蛋白原水平低于溶栓前,溶栓后24 h纤维蛋白原水平上升,但仍低于溶栓前水平(P<0.05);non-HT组与HI组在2和24 h纤维蛋白原水平差异无统计学意义(P>0.05),PH组2和24 h纤维蛋白原水平低于non-HT组与HI组(P<0.05).结论缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓后血浆纤维蛋白原水平24 h内降低是颅内血肿转化的危险因素之一.【期刊名称】《中华保健医学杂志》【年(卷),期】2017(019)004【总页数】4页(P322-325)【关键词】急性缺血性脑卒中;出血转化;纤维蛋白原【作者】马国重;崔芳;鲁向辉;石强;刘若卓;田成林;张家堂【作者单位】572031 三亚,解放军总医院海南分院神经内科;572031 三亚,解放军总医院海南分院神经内科;572031 三亚,解放军总医院海南分院神经内科;解放军总医院神经内科;解放军总医院神经内科;解放军总医院神经内科;解放军总医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R743.3急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，静脉溶栓是急性缺血性脑卒中有效的治疗方法，能有效改善患者功能障碍及预后，但静脉溶栓治疗存在一系列并发症，其中溶栓后颅内出血是最严重、最主要的并发症，一旦发生将极大增加患者伤残率及死亡率［1-2］。
本研究对比分析溶栓前后血浆纤维蛋白原水平的变化，讨论两者的关系，为更好防范溶栓后颅内出血提供临床依据。
1.1 研究对象选取解放军总医院海南分院神经内科2014年1月～2016年7月急性缺血性脑卒中患者61例，均符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014版关于急性缺血性脑卒中的诊断标准［2］。
纳入标准：（1）明确存在缺血性卒中导致的神经功能缺损症状，美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分＞4分；（2）症状出现时间＜4.5 h；（3）年龄18～80岁；（4）头部CT或磁共振排除颅内出血；（5）患者或授权家属签署知情同意书。
排除标准：（1）近3个月有重大头颅外伤史或卒中史；（2）颅内出血、肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤及既往有颅内出血史；（3）近期有颅内或椎管内手术；（4）活动性内出血、凝血系统疾病及急性出血倾向，血小板计数低于100×109／L；（5）头部CT提示脑叶梗死面积＞1/3大脑半球；（6）近期规律使用肝素治疗或其他凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂，相关凝血功能实验室化验异常；（7）血压升高（收缩压≥180 mmHg或舒张压≥100 mmHg），血糖＜2.7 mmol/L。
1.2 方法收集所有入组静脉溶栓患者的临床资料，包括一般情况（年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史），既往病史（高血压、糖尿病、高血脂、心房颤动、缺血性脑卒中病史），溶栓前规律使用抗血小板聚集药物，溶栓前HINSS评分，起病-溶栓时间（onset to treatment time，OTT）等。
所有患者均给予重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen ac·tivator，rt-PA）静脉溶栓治疗，rt-PA生产厂家为德国勃林格殷格翰公司，商品名爱通立。
rt-PA治疗剂量为0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg，10%剂量首先1 min内静脉推注，90%剂量微量泵持续60 min。
于溶栓前及溶栓后2 h和24 h 3个时间点，各时间点分别采集肘静脉血2 ml，采用英国destiny max全自动凝血分析仪，北京倍肯恒业公司生产YZB/ 0256－2006纤维蛋白原试剂盒检测纤维蛋白原水平，严格按说明书流程操作。
所有患者均于溶栓前检查头部CT排除出血，溶栓后无特殊情况平均（24±3）h复查头部CT，如有病情变化，随时复查头部CT。
根据头部CT检查结果，依据欧洲急性卒中协作研究（european cooperative acute stroke study，ECASS）相关标准将患者分为3组：（1）出血性梗死（hemorrhagic infarcts，HI）组，包括出血性梗死1型（HI-1，为沿梗死灶分布的点状出血）；出血性梗死2型（HI-2，为梗死灶内的片状出血，但无占位效应）；（2）脑实质血肿（parenchymal hematomas，PH）组，包括脑实质血肿1型（PH-1，为梗死灶内血肿≤30%伴轻度占位效应）、脑实质血肿2型（PH-2，为梗死灶内血肿＞30%伴严重占位效应，或梗死区以外的任何出血灶）；（3）无出血（non-hemorrhagic transformation，non-HT）组，颅内无出血征象［3］。
1.3 统计学处理采用SPSS 17.0软件包处理数据，计量数据以（±s）表示，组间比较采用方差检验；非正态分布资料采用中位数（四分位距）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用χ2检验或Fisher精确法比较；3组血浆纤维蛋白原数值在各时间点比较采用重复测量方差分析法，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 临床资料61例患者中non-HT组49例，其中男性40例，女性9例，平均年龄（60.25±4.96）岁；HI组8例，其中男性6例，女2例，平均年龄（61.86±4.64）岁；PH组4例，其中男性3例，女性1例，平均年龄（63.50±6.25）岁。
HI组溶栓前HINSS评分高于non-HT组及HI组（P＜0.05），non-HT组及HI组溶栓前HINSS评分无统计学差异（P＞0.05，表1）。
2.2 溶栓前后纤维蛋白原变化趋势溶栓前non-HT组纤维蛋白原水平为（2.74±0.47）g/L，HI组为（2.74±0.26）g/L，PH组为（2.83±0.23）g/L，3组溶栓前纤维蛋白原水平相比无统计学差异（P＞0.05）；溶栓后2 h，3组纤维蛋白原水平均低于溶栓前，［non-HT组为（2.53±0.46）g/L，HI组为（2.64± 0.24）g/L，PH组为（2.04±0.07）g/L］；溶栓后24 h纤维蛋白原水平上升，non-HT组为（2.30±0.38）g/L，HI组为（2.50±0.28）g/L，PH组为（1.88±0.15）g/L，但仍低于溶栓前水平（P＜0.05）；其中non-HT组与HI组相比，溶栓后2和24 h纤维蛋白原水平均无统计学差异，PH组溶栓后2和24 h 纤维蛋白原水平均低于HI组及non-HT组（P＜0.05，图1）。