一氧化氮供体对肿瘤的作用

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一氧化氮的作用

标准状况下为无色气体，液态、固态呈蓝色少见，必须是由海洋生物尖海龙、牡蛎、鱼精蛋白等海洋珍贵物种才能提取产生出来。

酶生性一氧化氮的合成公式是 L-精氨酸 + NOS + O2 = NO + L-瓜氨酸，瓜氨酸又可以通过一些列的化学反应生成精氨酸。

具体可以看下图分析：一氧化氮合成机制[1]精氨酸转化机制在血管内皮细胞里产生的一氧化氮气体，由于它是脂溶性的，所以很快渗透出细胞膜向下扩散进入平滑肌细胞，从而作用于平滑肌细胞，使其松弛，扩张血管，最终导致血压的下降！同时也会很快渗透出细胞膜向上扩散进入血液，进入血小板细胞，使血小板活性降低，抑制其凝集和向血管内皮的粘附，从而防止血栓的形成，防止动脉粥样硬化的发生。

从生化角度来讲，一氧化氮是一自由基气体，携带一个未配对电子，在体内极不稳定，这一特性恰好和其它游离自由基一样。

这样两者就非常容易结合产生反应。

从而使体内自由基数量大大减少。

由于一氧化氮本身的合成需要一氧化氮合酶（NOS）的参与，但是正常情况下NOS的活性很低，需要硝基类药物或者皂甙类活性物质的激活。

因此一氧化氮最佳的产生效果是和人参皂甙类物质一起协同作用。

编辑本段一氧化氮与核酸的研究20世纪80年代，世界生命科学领域建立了“传递生命信息3个信使”的学说，即生命体的各种活动都是在3个信使体系的控制和调节下进行的。

我们都知道蛋白质与核酸等生物大分子是生命的主要体现者，但不是生命本身。

生命的本质是这些生物大分子之间，以及它们之间复杂而有序的相互联系和相互作用，这是信息传递研究的基本任务。

生命信息传递的真谛，就是细胞间通讯的细胞外第一信使以及外界环境因子作用与细胞表面或胞内受体后，通过跨膜传递形成胞内第二信使的级联传递，以及其后的核内第三信使诱导基因表达和引起生理反应的过程。

生命信息传递在应答环境刺激和调节基因表达、生理反应的同时，不仅维持着细胞正常代谢，而且最终决定细胞增殖、生长、分化、衰老和死亡等生命的基本现象。

一氧化氮治疗肿瘤的研究进展

一氧化氮治疗肿瘤的研究进展作者：王丽凯，田娅，吴惠霞来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：一氧化氮（NO）是一种半衰期很短的气体分子，对细胞膜具有高穿透性，能在人体内传递重要信息，并具有调节细胞的功能.NO气体分子既能维持正常细胞的生理功能和活性，又能选择性地快速耗尽肿瘤细胞的能量，诱导肿瘤细胞凋亡.研究表明：NO可以通过多种机制實现肿瘤治疗.已有一些NO供体药物表现出良好的抗肿瘤活性，精确控制NO在肿瘤部位的释放，可杀死肿瘤细胞.因此，NO气体疗法作为一种肿瘤治疗策略具有一定的应用前景.文章简述了NO的生理学特性和几种典型的NO供体，以及释放NO的生物材料在生物医学领域的应用进展.关键词：一氧化氮（NO）; NO供体; 肿瘤; 气体治疗; 生物材料中图分类号： O 613.6 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0443-09Research progress of nitric oxide in the treatment of tumorWANG Likai， TIAN Ya， WU Huixia*（College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China）Abstract： Nitric oxide （NO） is a ubiquitous gas molecule with a short half-life. It is highly permeable to cell membranes and can transmit important information and regulate cellular functions in the human body. NO molecules can not only maintain the physiological function and activity of normal cells， but also selectively and rapidly deplete the energy of tumor cells and induce their apoptosis. Studies have shown that NO may achieve tumor therapy through a variety of mechanisms. Some NO donor drugs have shown good anti-tumor activity and can be used to precisely control the release of NO at tumor sites and kill tumor cells. Therefore， NO gas therapy is a promising tumor treatment strategy. This review covers the physiological characteristics of NO， several typical NO donors， and the application progress of NO releasing biomaterials in biomedical field.Key words： nitric oxide（NO）; NO donors; tumor; gas therapy; biomaterials0 引言一氧化氮（NO）是一氧化氮合酶（NOS）作用产生的半衰期仅为3-5 s的分子.NO分子中有一个未成对电子，可形成自由基，对多种生物分子具有很高的反应性.NO具有脂溶性，可以快速透过生物膜扩散，在体内极不稳定，能迅速被血红蛋白、氧自由基或氢醌等灭活.NO可以对血管生成和舒张、细胞周期、细胞凋亡、侵袭和转移等过程进行调节，从而影响细胞功能.NO还能与二氧化氮（NO2）反应生成三氧化二氮（N2O3），并能与超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-）.N2O3和ONOO-这2种分子均可通过亚硝化或氧化应激引起DNA损伤：N2O3可以通过胺的亚硝化作用导致N‒亚硝胺的形成，进而损伤DNA;过氧亚硝酸盐可以氧化和硝化DNA，并导致单链DNA断裂[1].NO的生物效应通常取决于分子的形成、代谢、NOS的类型和NO的浓度等.在过去的几十年中，人们一直在努力研究NO对癌生物学的影响.多年来，NO在致癌和抗肿瘤进展中有着较大的误解和争议，因为它同时具有促进肿瘤细胞生长和杀死肿瘤细胞的能力.然而，确定哪种作用占优势是很复杂的，包括但不限于NO存在的时间、位置、浓度和肿瘤微环境[2].NO生成过多或者生成不足都会引起基因突变、肿瘤等.近年来，许多气体纳米发生器已经能够通过被动或主动靶向聚集在肿瘤部位，在内源性或外源性刺激下有效控制气体分子的释放.因此，无论是单独使用NO还是与其他治疗方式联合使用，这些发现都使NO广泛应用于抗癌剂[3].目前，气体治疗已成为一种新兴的、安全有效的抗癌治疗策略.1 NO的生理学特性1.1 NO的生物合成细胞合成NO的主要途径是通过NOS的酶促作用将L‒精氨酸转化为L‒瓜氨酸，并释放出NO，如图1所示[4].NOS是一种同工酶，选择性分布在不同脑区的神经元中，其同工酶有3种亚型，即神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）.其中，eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即可组成性表达，并可因细胞内钙增加而被钙调蛋白激活;iNOS是非钙依赖型的，当细胞受到内源性或外源性刺激时，可在较短的时间内产生高浓度的NO[4].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一種廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO會因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物將导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用。

一氧化氮

NO的生物学特性NO是一种tl由基性质的气体，其在组织中的半减期仅有10—60 s，其反应活性取决于它被去除或破坏的速度。

NO具有脂溶性，可快速透过生物膜扩散，到达临近靶细胞发挥作用。

由于体内存在氧及其他能与NO反应的化合物如超氧阴离子，血红蛋白等。

因而NO在体内极不稳定，合成后3～5 s即被氧化，以硝酸根(N )和亚硝酸根(N )的形式存在于细胞内、外液中。

N O 的生成和作用在体内。

NO的合成需要NOS催化，以L一精氨酸为底物，以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为电子供体，生成NO和L一瓜氨酸。

NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关，而NO的合成则与NOS的活性密切相关。

哺乳动物体内的许多组织如血管内皮细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞以及脑组织等均能合成NO。

N O 的生成主要有三种来源: 内皮细胞、神经细胞、神经胶质细胞。

内皮细胞源性N O体内、外研究都表明,内皮细胞源性N O 是一种强有力的血管扩张物质。

受乙酞胆碱作用时, 内皮细胞释放N O, 刺激平滑肌内的鸟昔酸环化酶使c G M P 增加从而导致脑血管的扩张。

除乙酞胆碱外, 5 一经色胺、P 物质和A D P 扩张脑微循环的作用也依赖N O 形成。

生理情况下产生的N O 除对脑血管有扩张作用外, 还可通过抑制血小板和白细胞的聚集而保护脑内皮细胞。

最近有报道, 生理情况下产生的N O 可以抑制脑微循环的自主性运动, 并对去甲肾上腺素、6 一经色胺等物质导致的脑动脉收缩有抑制作用。

神经元源性N O神经元源性N O 可能是神经元激活时脑血管反应的介质。

有人观察到小脑顶核和胆碱能纤维兴奋时所产生的脑血流增加可被N O S 抑制剂所抑制。

许多研究提示,谷氨酸受体激活在神经元产生N O 过程中起关键作用。

有研究表明, 戊四氮吟和二氢哈尔碱h( ar m al in e) 诱发癫痛过程中可产生兴奋性氨基酸的内源性蓄积也引起脑中依赖于N O 的c G M P 大量增加。

一氧化氮供体药物作用机制

一氧化氮供体药物作用机制
一氧化氮供体药物的作用机制是通过释放一氧化氮来调节细胞内的信号传导路径。

一氧化氮（NO）是多功能的气体信号分子，能够扩张血管、抑制血小板凝聚、抑制血管内皮细胞增殖、减轻炎症反应等。

一氧化氮供体药物通过不同的机制释放一氧化氮，进而产生治疗效果。

一氧化氮供体药物主要有两种类型：一方面是使用NO气体作为一氧化氮供体的药物，例如亚硝基化合物或亚硝酸盐类药物；另一方面是利用一氧化氮合酶的底物代谢途径的药物，例如有机硝酸酯类和磷酸酯类药物。

这些药物在体内被代谢成NO，释放出来后与细胞内的特定蛋
白质相互作用，参与多种信号传导通路的调节。

例如，NO可
以激活鸟苷酸环化酶，使cGMP的水平升高，从而导致细胞
内的松弛作用；NO还可以抑制血小板激活，减少血小板聚集
和血栓形成的风险。

总的来说，一氧化氮供体药物通过调节一氧化氮的释放量和相关信号通路的活化，产生血管扩张、抗血小板凝聚、抗炎症等治疗效果。

这些药物常用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死等循环系统疾病。

一氧化氮在肿瘤淋巴管生成中的作用

赖Ｃａ或钙调素而激活，成ｐｏ合ｍ１水平的Ｎ其作Ｏ，
用时间短，在生理情况下起作用。ＮＳ则为Ｃ非仅ｉＯａ
Ｎ是一种小分子自由基物质，在体内它也是Ｏ
一
种重要的信号分子，能够调节许多不同的生理和
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口腔颌面外科杂志２００７年６月第１７卷第２期ＪｕｎｌｆａｄＭａｉｏａｉｕｇｒ１７Ｎｏ２Ｊｎ，０７ｏｒａｏＯｒｌｎｘｌｆａＳｒｅｙＶｏ．．ｕｅ２０ａｌｃｌ１
ｆｄｃｌＮＳｉＯ１神经型（ｅｒｌＯ，ＮＳ及ｉｕｉｅＯ，Ｓ、ｎｈＮｎｕａＳｎＯ）Ｎ内皮型（ｎｏｈｌｌＯｅＯ１ｎＯｅｄｔｅａＳ，ＮＳ。ＮＳ与ｅＯｉＮＮＳ统称为结构型一氧化氮合酶（ＮＳ。ｃＯｃＯ）ＮＳ主要存在于
（ｙｌｏｙｅａｅ２ＣＸ２，氧诱导因子ｌｔｙｏｉＣｃｘｇｎｓ一，Ｏ一）乏ｏ（ｐｘａｏｈ
ｉｄｃｌｃｒｌ，Ｉ —ｏｎｕｉｅｆｔ —ｏＨＦｌ１等参与肿瘤淋巴管生成ｂａｏｔｔ
及淋巴转移的因子与ＮＯ也关系密切。１一氧化氮的生物学特性
依赖性，主要存在于巨噬细胞、中性粒细胞、巴细淋
胞、肝细胞、管内皮细胞和平滑肌细胞中．生理血在情况下，ＯｉＳ基因不表达，只在病理状态细胞因子Ｎ及其他细胞毒性物质的作用下ｉＯＮＳ基因才转录、表

一氧化氮的生物特性及抗肿瘤作用机制

一氧化氮的生物特性及抗肿瘤作用机制
高社军;顾国琴
【期刊名称】《国外医学：肿瘤学分册》
【年(卷),期】1999(026)005
【摘要】大量研究表明一氧化氮（ＮＯ）对肿瘤细胞具有双重作用，在生物体内持续超量的ＮＯ可以引起基因突变和癌症，适量浓度的ＮＯ主要起细胞毒作用，抑制和杀伤肿瘤细胞。

研究ＮＯ对肿瘤细胞的杀伤作用及其机制对临床防治肿瘤意义深远。

本文简要介绍ＮＯ在抗肿瘤方面的研究进展，着重概述ＮＯ对肿瘤细胞的杀伤作用及其机制。

【总页数】3页(P260-262)
【作者】高社军;顾国琴
【作者单位】河北医科大学第四医院;河北医科大学第四医院
【正文语种】中文
【中图分类】R362
【相关文献】
1.γδT细胞、NK细胞及LAK的部分抗肿瘤生物特性比较 [J], 马安伦;葛海良;张冬青;王树军;周光炎
2.小凹蛋白－1对内皮细胞损伤模型中内皮型一氧化氮合酶及一氧化氮表达的影响及白藜芦醇的作用机制 [J], 张丽;郭丽;曲红玉;李爱歆;高山
3.一氧化氮供体型非甾体抗炎药抗肿瘤作用机制研究现状 [J], 静永旺;袁胜涛;张陆勇
4.一氧化氮和一氧化氮合酶在牙周病作用机制中的研究 [J], 王琰
5.内皮素-1、一氧化氮和一氧化氮合成酶在蛛网膜下腔出血中的作用机制探讨 [J], 李鸣华;姚鑫
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一氧化氮的作用和功能主治

一氧化氮的作用和功能主治一、作用1.血管扩张:一氧化氮作为一种重要的信号分子，可以通过调节血管的舒缩来影响血管的扩张和收缩，从而调节血压和血流。

它可以通过激活血管内皮细胞中的鸟苷酸环化酶，产生cGMP，进而导致血管平滑肌细胞松弛，血管扩张。

2.抗炎作用:一氧化氮可以抑制炎症反应的发生。

它能够抑制炎症因子的生成和释放，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素等，从而减少炎症反应的程度。

3.神经传递调节:一氧化氮在神经系统中扮演着重要的角色。

它可以作为一种神经递质，参与神经元之间的信息传递。

此外，一氧化氮还可以改变神经元的兴奋性和突触可塑性。

4.抗菌作用:一氧化氮可以直接杀死多种细菌和病毒，对于一些感染性疾病具有辅助治疗的作用。

二、功能主治1.降低高血压:一氧化氮通过促进血管扩张，可以降低血管阻力，从而降低血压。

这对于患有高血压的患者具有重要的治疗意义。

2.预防动脉粥样硬化:一氧化氮可以抑制炎症反应的发生，减少血管内皮的损伤，从而减少动脉粥样硬化的发生。

3.改善勃起功能:一氧化氮在勃起过程中扮演着重要的角色。

它可以通过促进血管扩张，增加海绵体的血流，从而改善勃起功能。

4.促进运动性能:一氧化氮可以增加肌肉的血流量，提供更多氧气和营养物质，从而提高运动性能。

5.辅助治疗呼吸系统疾病:一氧化氮可以通过抑制炎症反应、杀菌作用等，对呼吸系统疾病如支气管炎、哮喘等具有一定的辅助治疗作用。

6.改善认知功能:一氧化氮可以改变神经元的兴奋性和突触可塑性，从而对认知功能具有一定的改善作用。

7.辅助治疗肿瘤:一氧化氮可以通过抑制肿瘤细胞的增殖和促进肿瘤细胞的凋亡，对肿瘤具有辅助治疗作用。

总之，一氧化氮作为一种重要的信号分子，在人体内具有多种作用和功能。

它不仅能够调节血管的舒缩，降低血压，预防动脉粥样硬化，改善勃起功能，促进运动性能，还可以抑制炎症反应、杀菌作用等，具有一定的辅助治疗作用。

但需要注意的是，一氧化氮的浓度和平衡十分重要，过高或过低的浓度都可能对身体造成不良影响，因此在使用相关药物或治疗时，应在医生的指导下进行。

一氧化氮的功能及其作用机制_性质与功能

⼀氧化氮的功能及其作⽤机制_性质与功能⽣物物理学报2012年3⽉第28卷第3期: ACTA BIOPHYSICA SINICA Vol.28No.3Mar.2012:173-184 173-184———性质与功能黄波，陈畅中国科学院⽣物物理研究所，北京100101收稿⽇期：2012-01-16；接受⽇期：2012-02-08基⾦项⽬：“973”计划项⽬(2012CB911000)通讯作者：陈畅，电话：(010)64888406，E-mail：changchen@/doc/7faf239fa300a6c30d229f4f.html 摘要：⼀氧化氮(nitric oxide，NO)是第⼀个被发现的参与细胞信号转导的⽓体信号分⼦。

NO参与的⽣命活动⾮常⼴泛，在神经、免疫、呼吸等系统中发挥着重要作⽤。

很久以来，⼀氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）被认为是⼈体内合成NO的主要途径，其活性受到严格的调控。

直到最近，⼈们才发现亚硝酸盐（nitrite,NO2－）也可以参与体内NO的合成。

本综述总结NO的相关性质与功能，并简介亚硝酸盐的研究进展。

关键词：⼀氧化氮；⼀氧化氮合酶；亚硝酸盐；巯基修饰中图分类号：Q58DOI：10.3724/SP.J.1260.2012.20007引⾔⼀氧化氮(nitric oxide，nitrogen oxide，NO)是由氮和氧两个原⼦构成的⾮常简单的⼩分⼦。

在⾃然界中，NO产⽣于闪电、核爆炸等⾼能反应，也可通过汽车尾⽓排放。

1985年，⼈们第⼀次发现南极⾼空臭氧层存在空洞时，除了氯溴化物之外，NO也是破坏臭氧层的元凶之⼀。

过去，⼈们⼀直认为NO是⼀种⼤⽓污染物，其实，⾎管内⽪细胞也产⽣NO，并具有与内⽪细胞松弛因⼦EDRF(endothelium-derived relaxing factor)相同的⽣物活性[1]。

NO是第⼀个被发现的参与体内信号转导的⽓体信号分⼦，在神经系统、免疫系统、⼼⾎管系统等⽅⾯都发挥着重要作⽤。

一氧化氮治疗疾病原理

一氧化氮治疗疾病原理今天咱们来聊聊一氧化氮这个神奇的小玩意儿是怎么治疗疾病的，可有趣啦！一氧化氮啊，它虽然只是小小的分子，但本事可大着呢。

你看啊，咱们人体的血管就像一条条小河流，血液就在这些“河流”里欢快地流淌。

可是呢，有时候血管会变得狭窄或者堵塞，就像小河流里有了淤泥或者石头挡路。

这时候一氧化氮就闪亮登场啦。

一氧化氮就像是一个超级管道工，它能够让血管的平滑肌细胞放松。

你可以想象血管平滑肌就像紧紧握着的小拳头，一氧化氮一来，就像给这个小拳头做了个按摩，让它松开了。

这样血管就会扩张开来，血液就能更顺畅地流动啦。

比如说有高血压的人，血管总是紧绷着，血压就高。

一氧化氮能让血管放松，血压就能够降下来呢，就像给一个压力很大的气球放放气一样。

再说说一氧化氮对心脏的好处吧。

心脏可是人体的大泵站啊，一刻不停地把血液泵到全身各处。

要是心脏的血管堵了，那可不得了，就会引发心绞痛甚至心肌梗死。

一氧化氮能让心脏的血管保持通畅，给心脏提供足够的氧气和营养物质。

它就像心脏的小保镖一样，时刻守护着心脏的健康。

你想啊，心脏在一氧化氮的保护下，就能欢快地跳动，就像一个充满活力的小鼓手，咚咚咚地敲打出健康的节奏。

还有哦，在咱们的免疫系统里，一氧化氮也有它的一席之地。

当有病菌入侵咱们身体的时候，身体里的免疫细胞就会像小战士一样冲出来战斗。

一氧化氮在这个时候就像是给小战士们的秘密武器。

它可以帮助免疫细胞更好地杀伤病菌。

比如说有些细菌在一氧化氮的攻击下，就像被施了魔法一样，失去了活力，然后就被免疫细胞轻松消灭啦。

而且一氧化氮还能调节免疫反应的强度呢。

如果免疫反应太强烈了，就像一群小战士打红了眼，可能会误伤自己的身体组织，一氧化氮就会出来拉一把，让免疫反应保持在一个合适的强度，不至于失控。

在神经系统里，一氧化氮也没闲着。

咱们的大脑就像一个超级复杂的电脑，神经细胞之间要互相传递信息。

一氧化氮就像是一个小信使，在神经细胞之间跑来跑去，传递着各种信号。

一氧化氮的功能及其作用机制_性质与功能

生物物理学报2012年3月第28卷第3期: ACTA BIOPHYSICA SINICA Vol.28No.3Mar.2012:173-184 173-184———性质与功能黄波，陈畅中国科学院生物物理研究所，北京100101收稿日期：2012-01-16；接受日期：2012-02-08基金项目：“973”计划项目(2012CB911000)通讯作者：陈畅，电话：(010)64888406，E-mail：changchen@摘要：一氧化氮(nitric oxide，NO)是第一个被发现的参与细胞信号转导的气体信号分子。

NO参与的生命活动非常广泛，在神经、免疫、呼吸等系统中发挥着重要作用。

很久以来，一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）被认为是人体内合成NO的主要途径，其活性受到严格的调控。

直到最近，人们才发现亚硝酸盐（nitrite,NO2－）也可以参与体内NO的合成。

本综述总结NO的相关性质与功能，并简介亚硝酸盐的研究进展。

关键词：一氧化氮；一氧化氮合酶；亚硝酸盐；巯基修饰中图分类号：Q58DOI：10.3724/SP.J.1260.2012.20007引言一氧化氮(nitric oxide，nitrogen oxide，NO)是由氮和氧两个原子构成的非常简单的小分子。

在自然界中，NO产生于闪电、核爆炸等高能反应，也可通过汽车尾气排放。

1985年，人们第一次发现南极高空臭氧层存在空洞时，除了氯溴化物之外，NO也是破坏臭氧层的元凶之一。

过去，人们一直认为NO是一种大气污染物，其实，血管内皮细胞也产生NO，并具有与内皮细胞松弛因子EDRF(endothelium-derived relaxing factor)相同的生物活性[1]。

NO是第一个被发现的参与体内信号转导的气体信号分子，在神经系统、免疫系统、心血管系统等方面都发挥着重要作用。

1998年的诺贝尔生理学和医学奖就授予了三位研究NO生物学作用的先驱科学家。

一氧化氮的生物学功能及其应用

一氧化氮的生物学功能及其应用一氧化氮（Nitric Oxide，NO）是一种重要的生物调节分子，在生物体内具有广泛的生物学功能。

近年来，一氧化氮的作用在医学和生物科学领域得到了越来越多的关注，成为了热门研究课题。

本文将对一氧化氮在生物学中的功能与应用进行探讨。

一、一氧化氮的生物学功能1. 血管扩张一氧化氮可以通过活化内皮细胞中的一氧化氮合酶来生成，进而促进平滑肌松弛并导致血管扩张。

这个过程在心血管系统中特别重要，可以帮助调节血压和保持健康的心血管功能。

2. 免疫调节一氧化氮是一种重要的免疫调节分子，在细胞介导免疫反应方面扮演着重要的角色。

一些研究显示，一氧化氮可以通过影响免疫细胞的运动和生物活性，从而对炎症反应产生影响。

例如，一氧化氮可以抑制巨噬细胞中的细胞因子分泌和活性，而增加对细胞毒性T细胞的识别和杀伤作用。

3. 神经调节一氧化氮是一种神经递质，可以影响脑内的信号传递并帮助调节大脑中的各种生理活动。

它的释放可以刺激神经元产生长时程的电位变化，并参与注意力、情感、认知和运动等神经功能的调节。

4. 细胞信号传导生物学中，一氧化氮可以通过与其他化合物反应进而调节细胞信号传导。

通常来说，一氧化氮会与金属离子（如铁或铜离子）结合，形成稳定的配合物，从而影响细胞内的过程。

二、一氧化氮的应用1. 治疗心血管疾病由于一氧化氮在血管扩张和心血管调节方面的重要作用，因此一氧化氮在治疗心血管疾病方面有着广泛的应用前景。

例如，在治疗高血压和冠状动脉疾病时，一氧化氮供体可能会被用于调节心血管功能。

2. 改善性功能障碍一氧化氮可以促进平滑肌松弛，从而在改善性功能障碍方面具有潜在作用。

正因如此，一氧化氮供体被广泛用于治疗勃起功能障碍、阴茎曲度和女性性功能障碍等问题。

3. 多种疾病的治疗多种疾病的治疗中，一氧化氮作为治疗平台的辅助工具得到了广泛的研究。

例如，一氧化氮供体可能被使用于治疗白血病、淋巴瘤、肝炎、多发性硬化症和神经元退行性疾病等疾病，但在这些方面的临床研究仍然处于早期阶段。

一氧化氮促进肺癌侵袭转移的初步研究的开题报告

一氧化氮促进肺癌侵袭转移的初步研究的开题报告
题目：一氧化氮促进肺癌侵袭转移的初步研究
研究背景和意义：
肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其病情复杂且易于转移侵袭，治疗难度较大。

随着肺癌发病率的不断上升，对肺癌治疗及其侵袭转移机制的研究也日益受到重视。

一氧化氮（NO）是一种神经递质，它在体内具有多种生理功能，并参与多个肿瘤的生长和侵袭转移过程。

早期的研究表明，NO对肿瘤生长具有双重作用，可以抑制或促进其生长。

然而，对于NO在肺癌侵袭转移过程中的作用机制和具体调控方式仍需进一步深入研究。

本研究旨在探讨NO在肺癌侵袭转移中的作用及其调控机制，为肺癌治疗提供新的思路和理论基础。

研究内容和方法：
1.通过文献调研，了解NO在肺癌侵袭转移中的作用机制及相关研究进展。

2.筛选适合的肺癌细胞系，在培养基中分别添加NO供体和NO合酶抑制剂，构建NO浓度不同的实验组和对照组。

3.利用荧光素酶检测技术（Luciferase assay）研究NO对肺癌细胞生命周期的影响，观察其对细胞增殖和凋亡的影响。

4.通过Transwell小室实验，研究NO对肺癌细胞侵袭和迁移能力的影响。

5.利用Western blotting技术，探讨NO对相关转录因子和蛋白的表达水平及其调节机制的影响。

预期结果：
本研究将探索NO在肺癌侵袭转移中的作用机制及其调控方式，以及其对相关转录因子和蛋白表达水平的影响。

预计结果将对肺癌治疗提供新的思路和理论基础，为肺癌的早期诊断和治疗做出一定的贡献。

一氧化氮供体型药物抗肿瘤作用的研究进展

一氧化氮供体型药物抗肿瘤作用的研究进展〔摘要〕肿瘤已经成为当今社会的重大健康问题,作为抗肿瘤药物的一氧化氮(NO )供体型药物在这方面引人注目。

一些NO 供体药物已被证明具有良好的抗癌活性,显示出其应用潜力和价值。

通过控制NO 在适当的部位释放并杀死肿瘤细胞,实现药物的靶向性,是NO 供体类药物治疗癌症的一个新领域和重要的发展方向。

本文将综述NO 供体型药物在抗肿瘤领域的研究进展,以及简要介绍新型NO 供体纳米材料。

〔关键词〕肿瘤;NO 供体型药物;新型NO 供体纳米材料〔中图分类号〕R979.1〔文献标志码〕A〔文章编号〕doi:10.3969/j.issn.1674-070X.2019.05.023Progress in the Study of Anti-tumor Effect of Nitric Oxide Donor DrugsBIN Yufei 1,2,LIAO Duanfang 1,2*(1.School of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.Key Laboratory in HunanProvince for Quality Evaluation of Bulk Medicinal Materials from Hunan Province,Changsha,Hunan 410208,China)〔Abstract 〕Tumor has become a major health problem in today's society.As an anti-tumor drug,nitric oxide (N O )donor drug hasattracted much attention in this field.Some NO donor drugs have shown good anti -cancer activity,showing their potential applications and value.It is a new field and an important development direction for NO donors to treat cancer by controlling the release of NO in appropriate sites and killing tumor cells,and then achieving drug targeting.This paper reviewed the researchprogress of NO donor drug -based drugs in the field of anti -tumor ,and briefly introduce the new NO donor nanoparticle materials.〔Keywords 〕tumor;nitric oxide donor drugs;new nitric oxide donor nanoparticle materials宾雨飞1,2袁廖端芳1,2*(1.湖南中医药大学药学院,湖南长沙410208;2.湘产大宗药材品质评价湖南省重点实验室,湖南长沙410208)〔收稿日期〕2018-09-17〔基金项目〕湖南省自然科学基金(2015JJ6085)。

一氧化氮对适应性免疫系统功能的调控及在相关疾病中的作用

·小专论·一氧化氮对适应性免疫系统功能的调控及在相关疾病中的作用马小龙　王　宪　冯　娟△（北京大学基础医学院生理学与病理生理学系；分子心血管学教育部重点实验室，北京１００１９１）摘要　一氧化氮（ＮＯ）是心血管系统、免疫系统和中枢神经系统中重要的信号分子。

适应性免疫系统由Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞组成，其主导的细胞免疫应答和体液免疫应答是机体清除病原、维持免疫稳态的核心。

ＮＯ在适应性免疫细胞的发育、分化、激活等多种过程中发挥重要作用，同时对适应性免疫反应参与的肿瘤、自身免疫病、心血管疾病、病毒感染等多种病理过程具有重要的调控作用。

因此，认识ＮＯ信号在适应性免疫中的作用；ＮＯ对适应性免疫系统相关疾病的研究和干预靶点的寻找至关重要。

本文将从ＮＯ的来源和多种作用机制出发，集中介绍ＮＯ在适应性免疫系统及自身免疫病等多种相关疾病中的研究进展。

关键词　一氧化氮；适应性免疫系统；巯基亚硝基化中图分类号　Ｒ３６３；Ｒ３９２１９９８年诺贝尔生理学或医学奖被授予发现细胞可产生一氧化氮（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ，ＮＯ）并作为“内皮来源舒张因子”在血管舒张作用中的系列工作。

随后ＮＯ作为心血管系统、免疫系统和中枢神经系统中重要信号分子的角色被逐渐阐明。

ＮＯ除了在固有免疫系统清除病原、介导炎症等过程中发挥重要作用外，在由Ｔ淋巴细胞和Ｂ淋巴细胞组成的免疫系统中也存在重要调控作用。

本文将对ＮＯ在适应性免疫系统及其肿瘤、自身免疫病、病毒感染等相关疾病中的作用进行综述。

一、ＮＯ的来源哺乳动物细胞在生理和病理状态下均能广泛产生内源性ＮＯ。

在哺乳动物细胞中，ＮＯ的经典来源是由三种一氧化氮合酶（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ，ＮＯＳｓ）所介导，分别是神经元型一氧化氮合酶（ｎｅｕｒｏｎａｌＮＯＳ，ｎＮＯＳ，又称ＮＯＳ１）、诱导型一氧化氮合酶（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅＮＯＳ，ｉＮＯＳ，又称ＮＯＳ２）和内皮型一氧化氮合酶（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＮＯＳ，ｅＮＯＳ，又称ＮＯＳ３）。

亚硝基硫醇的释放

亚硝基硫醇的释放
亚硝基硫醇（RSNO）是一种内源性一氧化氮供体，在人体内可以释放一氧化氮（NO）。

相关研究如下：
- 2022年，新南威尔士大学Rona Chandrawati教授团队发现，聚合胺在生理条件下可诱导S-亚硝基硫醇（RSNOs）产生NO。

这一发现为一氧化氮在生物医学应用中的输送提供了新思路。

- 2019年，上海交通大学医学院方超课题组设计构建了共递送一氧化氮（NO）供体（亚硝基硫醇 S-nitrosothiol）和阿霉素（DOX）的基于介孔二氧化硅的纳米系统DN@MSN。

该系统通过EPR效应聚集在肿瘤组织中，亚硝基硫醇分解释放NO，从而有效消解肿瘤基质胶原，促进纳米药物肿瘤深部渗透和抗肿瘤疗效。

- 2021年，西南交通大学黄楠教授团队研发了具有原位催化患者体内内源性一氧化氮供体亚硝基硫醇（RSNO）释放一氧化氮（NO）功能的血管支架涂层新技术。

基于该技术研制出的血管支架，同时兼具抗血栓、特异选择性地抑制平滑肌细胞增殖和原位诱导内皮再生修复功能，从而有望从根本上实现病灶血管再生修复，抑制支架再狭窄和晚期血栓等并发症的发生。

一氧化氮生物系统及其药理学作用

COX-1：结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，有调节血小板功能，保护胃粘膜,调节肾血流量分布等作用
COX-2：诱导型，各种理化和生物致病因子可以诱导炎症反应细胞COX2表达，增加PGs合成
• 研究表明, NO 供体(即拥有释放NO 能力的分子或基团)与NSA ID 偶联生成的一氧化氮供体非甾体类抗炎药(NO-NSA ID )具有降低NSA ID 的不良反应(如胃肠道及心血管不良反应)和增加NSA ID 疗效(镇痛、抗炎作用增强) 的特点。
谢谢观赏！
2020/11/5
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他给同事留言：“医生给我开的药竟是硝酸甘油，难道这不是对我一生巨大的讽刺吗？”
•
其实，这并非是讽刺。科学家在后来的研究
中发现：硝酸甘油能舒张血管平滑肌，从而扩张
血管。
硝酸甘油为什么能治心脏病？
佛契哥特慕拉德
伊格纳罗
硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛,但它的作用机理困扰了医学家、药理学家百余年。
直到1980年代，这一谜团被美国的伊格纳罗博士和其他两位药理学家（慕拉德和佛契哥特）破译——硝酸甘油及其他硝酸脂通过释放一氧化氮气体(NO)而舒张血管平滑肌，从而扩张血管。
神经细胞损伤
• ③诱生型NOS （inducible NOS，iNOS），又称Ⅱ型NOS、NOS-2，存在于除神经元外的多种组织中，正常情况下不表达，但在炎症和免疫反应剌激下，iNOS mRNA 被诱导表达。
促进炎症反应
诺贝尔（奖）与硝酸甘油？
一氧化氮与1998年诺贝尔生理学医学奖
Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro
阴茎海绵体平滑肌内的cGMP由5型磷酸二酯酶 (phosphodiesterase type5, PDE5)降解，而此作用可被药物西地那非（万艾可）特异性地抑制，从而防止NO引发的细胞内cGMP信号快速消失，维持海绵体平滑肌细胞舒张、增加血流量。

NOX-1基因及其在恶性肿瘤中的作用和分子机制

NOX-1基因及其在恶性肿瘤中的作用和分子机制徐国利【摘要】NADPH氧化酶-1(NADPH oxidase-1,NOX-1)是NADPH氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,NADPH oxidase,NOX)家族成员之一.NOX是调节体内氧化还原反应的关键酶,也是最早被确认的产生活性氧类(reactive oxygen species,ROS)的体系.一方面,少量的ROS 可增强免疫防御,参与细胞分化、增殖、凋亡及细胞间信号通路的调控;另一方面,过多的ROS可引起氧化应激,致使细胞生理功能紊乱,对加速炎症、纤维化和肿瘤形成等病理过程起着重要作用.作为ROS主要来源之一,NOX-1在肿瘤形成过程中扮演重要角色.本文综述NOX-1及其在肿瘤中的作用和分子机制研究进展,以期探寻胆囊癌等恶性肿瘤诊治和预后判断的有效靶标.【期刊名称】《外科研究与新技术》【年(卷),期】2017(006)004【总页数】5页(P276-280)【关键词】NADPH氧化酶-1;活性氧类;肿瘤;胆囊癌【作者】徐国利【作者单位】同济大学附属同济医院普外科,上海200065【正文语种】中文【中图分类】R735.8NADPH氧化酶-1(NADPH oxidase-1,NOX-1)是NADPH氧化酶(nicotinamide adenine dinucleo-tide phosphate oxidase,NADPH oxidase,NOX)家族成员之一。

NOX是细胞内一组具有氧化活性的蛋白[1],是由膜亚基gp91phox(即NOX-2)和跨膜亚基p22phox,胞浆亚基p47phox、p67phox、p40phox和小分子GTPase结合蛋白Rac 等组成的酶复合体[2-4]。

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)即还原型辅酶Ⅱ,在很多生物体化学反应中起着递氢体的作用,对机体具有重要意义。