硝酸脂类药物的作用、注意事项、不良反应

应用适应证

冠心病
--急性冠脉综合征 --慢性稳定型心绞痛 --无症状心肌缺血

心力衰竭
--急性心力衰竭 --慢性心力衰竭

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高血压危象和围手术期高血压
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应用适应证

冠心病
--急性冠脉综合征 --慢性稳定型心绞痛 1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不稳定型心绞痛等； --无症状心肌缺血 2）硝酸甘油：含服，每5min一次，总量不超过1.5mg；静滴，起始剂量5-10g/min，
1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（<10%）； 2）起效快（ 2-3min起效，5min达最大效应，持续20-30min）； 3）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。 4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应，不可直接 静脉注射。
5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期/d）;



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硝酸酯类的代表药物
硝酸甘油（Nitroglycerin，
NTG）
硝酸异山梨醇酯（消心痛）
（Isosorbide Dinitrate，ISDN）
单硝酸异山梨醇酯
（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）
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常用药物特点—硝酸甘油
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硝酸酯类药物简史
1）1768年，英国皇家医学院William Heberder医师首次 描述了心绞痛症状； 2）1847年，化学合成硝酸甘油； 3）1867年，首次使用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛； 4）1879年，William Murrell医师首次使用硝酸甘油治疗心 绞痛；（Lancet杂志） 5）1950年，增加了用于预防心绞痛发作的适应症； 6）1970年后，开始用于新适应症：心力衰竭、心肌梗死。
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应用适应证

冠心病
--急性冠脉综合征 --慢性稳定型心绞痛
--无症状心肌缺血

心力衰竭
1）无症状心肌缺血临床常见。研究表明，接近80%-100%的
--急性心力衰竭； 心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血。 --慢性心力衰竭

2） 联合应用-受体阻滞剂、硝酸酯和/或钙通道阻滞剂等进
平滑肌细胞舒张扩张血管
静脉 小动脉 冠状动脉
扩张冠状动脉
扩张静脉 容量血管
降低前负荷
PCP / PAP 心室舒张末压 舒张张力
降低后负荷
抑制心脏输出阻力t 心输出量
降低血管阻力
冠脉痉挛 冠脉血流
O2 消耗
O2 供
PCP = Pulmonary = Pulmonary capillary pressure PCP capillary pressure PAP = Pulmonary = Pulmonary arterial pressure PAP arterial pressure 2013-11-12
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硝酸酯类药物适应症



心肌缺血综合征：各种类型的稳定性心绞痛、 冠状动脉痉挛、无痛性心肌缺血、急性心肌梗 塞； 控制血压：高血压急症，手术期高血压、老年 收缩期高血压； 肺动脉高压； 与洋地黄和（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰 竭;
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硝酸酯在心肌缺血治疗中的作用机 制
6）长期用药者不可骤停药，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。
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常用药物特点—硝酸异山梨酯（消心痛）
1）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生物利用度约为
20%-25%；舌下含服生物利用度约60%。
2）平片口服15-40min起效，作用持续2-6小时；
缓释片约60min起效，作用可持续12h；
舌下含服，2-5min起效，15min达最大效应，持续1-2h。
3）代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。
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常用药物特点—单硝酸异山梨酯
1）口服胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，利用度近乎100%；
2）无需肝脏代谢，直接发挥作用；
主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肾功能受损对本药清除无影 响，且由血液透析清除。 3）平片：30-60min起效，作用持续3-6h； 缓释片：60-90min起效，作用持续12h，t1/2=4-5h。

高血压危象和围手术期高血压
最高可增至200μg/min 。
2）慢性心力衰竭：a. -受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上， 对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息
或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量；b. 左心室射血分数正常的舒张性
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高血压危象和围手术期高血压 4）临床试验：多个随机临床试验结果显示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；
溶栓的基础上加用硝酸酯，可进一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治疗1000名患
者可减少3-4个死亡。
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应用适应证

冠心病
--急性冠脉综合征
--慢性稳定型心绞痛 --无症状心肌缺血
喷剂
透皮贴片 硝酸异山梨酯
0.4mg
5-10mg
2-3
30-60
20-30 min
8-12h
舌下含服
口服平片 口服缓释制剂 5-单硝酸异山梨酯（长效） 口服平片 口服缓释制剂
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2.5-15mg
5-40mg, 2-3 次/日 40-80mg, 1-2次/日
2-5
15-40 60-90
心功能不全。
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应用适应证


冠心病 心力衰竭

高血压危象和围手术期高血压
1）尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者；静脉硝酸甘油亦常用
于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。
2）方法：硝酸甘油5μg/min开始，用药过程中持续严密监测血压，
逐渐递增剂量，上限一般为100μg/min，切忌使血压急剧过度下降。
每3-5min以5-10g/min递增剂量，一般不超过200g/min。应间断用药。 3）检测血压。尽可能加用改善预后的-受体阻滞剂和/或ACEI。当出现血压下降等限 --急性心力衰竭； 制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空
心力衰竭
间。
--慢性心力衰竭
高血压危象和围手术期高血压
行长期抗缺血治疗。
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应用适应证

冠心病 --急性冠脉综合征 --慢性稳定型心绞痛 --无症状心肌缺血

心力衰竭 ：--急性心力衰竭； --慢性心力衰竭
1）急性心力衰竭：机制：扩张静脉，减轻肺淤血；合并高血压、冠状动脉缺血 和重度二尖瓣关闭不全者更适宜；常以硝酸甘油10-20μg/min作为起始剂量，
1）慢性稳定性心绞痛的抗缺血治疗中，应首选-受体阻滞剂。 只有在其存禁忌证，或单药疗效欠佳时，可使用硝酸酯及/或

心力衰竭
--急性心力衰竭； 钙通道阻滞剂。临床实践中，通常采用联合用药进行抗心绞 --慢性心力衰竭
痛治疗。 2） -受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。
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高血压危象和围手术期高血压
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禁忌症
1）对硝酸酯过敏； 2）急性下壁合并右室心肌梗死； 3）收缩压<90mmHg的严重低血压状态；
4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；
5）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄；
6）心脏压塞或缩窄性心包炎；
7）已使用磷酸二酯酶抑制剂者（如西地那非，可致血压急剧下降）； 8）颅内压增高者。
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硝酸酯类药物的合理使用

间歇给药：
间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内至少有 8-12h的无药期，使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数 量得以恢复，能有效的防止耐药性。然而这种间断 给药方法不适合不稳定性心绞痛，因无硝酸酯类药 物浓度的间歇期可造成心绞痛症状复发。部分病人 在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象， 可酌情加用-阻滞剂或钙拮抗剂。
流供应，不引起“ 劫贫济富 ”现象。 冠脉窃血
3）降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压，增加心输出量，改善心功能。
4）抗血小板聚集，改善冠脉内皮功能。
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硝酸酯类药物的药理作用

小剂量扩张静脉系统减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量 。 中等剂量扩张传输动脉、冠状动脉，缓解冠状动脉痉 挛，增加血流量和侧支循环。 大剂量扩张阻力小动脉，降低血压，减轻心脏后负荷 。 抗血小板作用（促进合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。 当冠状动脉狭窄>90%时，通过扩张侧支增加缺血区Hale Waihona Puke Baidu 流。
1-2h
4-6 h 10-14 h
10-20mg, 2次/日 60-120mg, 1次/日 或50-100 mg, 1次/日
30-60 60-90 同上
3-6 h 10-14 h 同上
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硝酸酯类药物作用机制
Ca2+
代谢酶
NO
NO VSMC
硝酸酯片剂
平滑肌细胞舒张
血管扩张
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硝酸酯类药物简史
7）1980年，阐述酸酯类药理作用：
-- 抑制血小板聚集，改善血液粘度； -- 使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常； -- 抑制平滑肌细胞增生。 8）1987年发现硝酸酯类细胞水平的药理作用：
-- 硝酸酯是内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）前体药物；
-- 硝酸酯所产生的一氧化氮（NO）能代替EDRF。
9）1999年，在德国柏林举行“硝酸酯120年”纪念大会。
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硝酸酯类药物作用的病理生理
1）扩张静脉血管，减少回心血量，降低心脏前负荷和室壁张力： 扩张外周小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降：
急性左心衰
降低心肌氧耗量。
冠心病 2）扩张冠状动脉和侧支循环血管，增加缺血区域尤其是心内膜下的血
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硝酸酯类药物的合理使用

小剂量给药：
长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性，每日给23次比一日4次的疗效佳，因无药间期较长。一组多 中心试验提示每日上、下午各给10~20mg单硝酸异 山梨酯，比大剂量组其心绞痛发作次数减少。故临 床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂量维持较好 疗效。
最佳O2平衡
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硝酸酯在心衰治疗中的作用 机制

减少静脉回流，降低心脏前后负荷，减轻肺淤血 ； 大剂量时可以降低动脉阻力，增加心排量，治疗 心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量需要较大。

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硝酸酯类药物禁忌症


硝酸酯类药物过敏； 休克； 严重低血压； 伴低血压的急性心力衰竭； 急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别 是右室心肌梗塞）； 心包填塞及缩窄性心包炎； 肥厚梗阻性心肌病； 青光眼；
硝酸脂类药物的作用、注意 事项、不良反应
赵红艳
喀什市第一人民医院干部病房
William Heberder
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William Murrell
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单硝酸酯及特性
ISDN在肝代谢，通过显著脱硝作用形成IS-2-MN,其余的 ISDN脱硝转变成IS-5-MN，两种代谢物的比例为1 :3， 后者是最终的活性化合物，虽其血管活性较前者低，即 在同等血浆浓度下，IS-2-MN的降动脉压作用为IS-5-MN 的2倍。但IS-5-MN的药代动力学较稳定，血浆浓度较高 ，由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成游离 的亚硝酸酯离子速率较慢较少，而毒性较低；口服吸收 完全，无明显首次肝代谢效应（<5%)，生物利用度较 高；清除半衰期长，可减少日用量和延长作用时间，因 此，多数的研究集中在IS-5-MN方面，目前已将有取代 ISDN的趋势。
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下列情况亦应慎用：
1）循环低灌注状态 2）心室率<50次/分，或>110次/分； 3）青光眼； 4）肺心病合并动脉低氧血症； 5）重度贫血。
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硝酸酯类药物的代谢
硝酸酯
进入血管平滑肌细胞，在膜上或膜附近脱氮后形成NO。
激活血管平滑肌上的鸟苷酸环化酶
催化细胞内三磷酸鸟苷转变为环磷酸腺苷 促使钙离子进入肌浆网和细胞外，造成血管平 滑肌松弛，血管扩张
4）该药无肝脏首过消除效应，但静脉滴注的起效、达峰及稳态时间明
显延迟于口服；静注可能造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后 期药物蓄积效应。不宜使用静脉剂型。
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常用药物及药代动力学
药物名称 硝酸甘油（短效） 舌下含服 0.3-0.6mg 2-3 20-30 min 常用剂量(mg) 起效时间(min) 作用持续时间