再谈EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的全程管理
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(全文)
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。
免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。
共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。
共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。
检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。
共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。
EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理PPT课件
3. Leighl NB, et al. J Clin Oncol 2014; 32:3673-3679.
4. Masters GA, et al. J Clin Oncol 2015; 33:3488-3515. 5. Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Supple 5):v1-v27.
12
审批编号：326,722.022
一代EGFR-TKI敏感突变疗效比较
埃克替尼CONVINCE研究
III期，开放，随机研究 (CONVINCE, NCT01719536)
研究中心：中国18家中心， 入组标准： − 组织学证实的肺腺癌
N=148
− 19/21 EGFR mutation − 未经治疗
5. Kim ES, et al. Lancet. 2008 Nov 22;372(9652):1809-18.
14. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):735-42.
6. Giaccone G, et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):777-84.
*不吸烟指<100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年
**最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗
Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.
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5
IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精
准医学时代 吉非替尼EGFR M+ (n=132)
5
4
3
2
吉非替尼
1
疗效
EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案
EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。
近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。
在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。
广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。
2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。
文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。
EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。
而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。
EGFR-TKI全程管理
合计
0.79 (0.48– 1.30)
0.94 (0.57– 1.54)
1.52 (0.91– 2.52)
1.04 (0.71– 1.51)
0.01 0.1 有利于厄洛替尼
1
10
有利于化疗
1.05 (0.60–1.84)
1.00 (0.56–1.79)
100
0.01 0.1
1
10 100
0.92 (0.55–1.54) 有利于厄洛替尼 有利于化疗
0.28
LUX-Lung 6
0.20
汇总
0.24
95% CI
外显子19Del
0.12–0.33 0.17–0.43 0.15–0.38 0.07–0.24 0.26–0.66 0.18–0.44 0.13–0.32 0.20–0.29
HR
95% CI
外显子21 L858R
0.54 0.32–0.91
厄洛替尼
吉非替尼*
阿法替尼 奥希替尼
含铂类化疗
8
* 对于仅含常见突变的患者，未报告PFS；EGFR，表皮生长因子受体；NSCLC，非小细胞肺癌；PFS，无进展生存期；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。 Chen G, et al. Ann Oncol 2013;24:1615–22; Gefitinib Summary of Product Characteristics 2010; Han JY, et al. J Clin Oncol.2012;30:1122–8; Maemondo M, et al. N Engl J Med.2010;362:2380–8; Mok T, et al. N Engl J Med.2009; 361:947–57; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol.2010;11:121–8; Rosell R, et al. Lancet Oncol.2012;13:239–46; Sequist LV, et al. J Clin Oncol.2013;31:3327–34; Wu YL, et al. Lancet Oncol.2014;15:213–22; Wu YL, et al. Ann Onc.2015; Ann Oncol.2015; 26:1883-9; Zhou C, et al. Lancet Oncol.2011; 8:735–42.
《奥希替尼在首次和重复再活检检测到EGFRT790M突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性》
《奥希替尼在首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性》一、引言肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，而非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。
其中，EGFR突变是亚洲人群NSCLC的主要驱动因素之一。
作为第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的奥希替尼，对T790M突变的NSCLC患者展现出显著的治疗效果。
本文将就奥希替尼在首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性进行详细分析。
二、方法本研究选取了首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，采用奥希替尼治疗。
患者接受奥希替尼的剂量和疗程根据患者的具体情况和医生的建议进行。
同时，我们通过严格的设计和实施，收集了患者的临床数据，包括治疗效果、安全性、生活质量等方面的信息。
三、结果1. 疗效分析奥希替尼在治疗首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中表现出显著的效果。
经过一段时间的治疗，大部分患者的肿瘤出现明显的缩小或稳定，总体有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）均达到较高水平。
此外，奥希替尼的疗效在首次和重复再活检患者中无明显差异。
2. 安全性分析奥希替尼在治疗过程中表现出良好的安全性。
大部分患者仅出现轻度或中度的不良反应，如腹泻、皮疹等。
经过适当的处理，这些不良反应大多可以缓解或消失。
此外，奥希替尼对患者的肝肾功能、血常规等指标无明显影响。
四、讨论奥希替尼在治疗EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中表现出显著的疗效和良好的安全性。
对于首次和重复再活检患者，奥希替尼的治疗效果无明显差异。
这表明，无论患者是初次确诊还是疾病复发，奥希替尼均能发挥其疗效。
此外，奥希替尼的不良反应大多为轻度或中度，且易于处理，对患者的肝肾功能、血常规等指标无明显影响。
然而，本研究仍存在一定局限性。
首先，样本量相对较小，可能影响结果的普遍性。
egfr基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略
《癌症进展》2019年10月第17卷第20期ONCOLOGY PROGRESS,Oct2019,V ol.17,No.20*综述*EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗策略杨路，王燕#国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京100021摘要摘要：：表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因突变类型。
多项Ⅲ期临床研究已经证实，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以给EGFR突变晚期NSCLC患者带来明显的生存获益。
然而，接受靶向治疗的人群不可避免地会出现耐药情况，其后续的治疗策略已成为目前的热点和难点问题。
在EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者中，免疫抑制剂单药治疗的整体效果不理想，只有少数患者可以从中获益，但是具体的疗效预测指标尚不明确。
免疫抑制剂联合EGFR-TKI治疗是针对NSCLC的一种新的思路，但是其治疗效果和不良反应发生情况均需要进一步探索。
免疫抑制剂联合化疗及抗血管药物治疗晚期NSCLC取得了突破性进展，此种联合治疗方案有望成为EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的治疗选择之一。
目前，EGFR突变晚期NSCLC患者在免疫治疗时代的总体治疗策略需要更多的临床研究和基础研究进一步深入探索，因而本研究将对免疫治疗在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中的研究进展作一综述。
关键词关键词：：EGFR突变；晚期非小细胞肺癌；免疫治疗中图分类号中图分类号：：R734734..2文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.20.03近年来，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）进入了分子靶向精准治疗时代。
据报道，表皮生长因子受体（epidermal growth fac-tor receptor，EGFR）基因突变在白种人中的发生率约为15%[1]，在亚洲人群中的发生率为40.3%~ 64.5%[2-3]。
EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗ppt课件
04
03
EGFR突变非小细胞肺癌一线治 05 疗的挑战与展望
耐药性问题
耐药性产生机制
EGFR突变非小细胞肺癌患者在使用 EGFR抑制剂治疗过程中，可能会出 现获得性耐药性，其产生机制包括 EGFR基因突变、旁路信号通路的激 活等。
耐药性解决方案
针对耐药性问题，目前的研究方向包 括开发新一代的EGFR抑制剂、联合使 用多种药物以及探索新的治疗策略等 。
EGFR突变非小细胞肺癌一线治 04 疗临床实践
诊断与评估
01
02
03
诊断标准
通过组织病理学确诊为非 小细胞肺癌，并通过基因 检测确定EGFR突变类型 。
评估病情
评估患者的肿瘤分期、身 体状况、年龄、合并症等 因素，为制定治疗方案提 供依据。
了解突变类型
了解EGFR突变的类型（ 如L858R、T790M等）， 有助于选择更合适的一线 治疗药物。
1.A 针对EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，应首选 靶向治疗，如吉非替尼、厄洛替尼等酪氨酸激 酶抑制剂（TKI）。
1.B 对于TKI治疗失败的患者，可考虑采用化疗
或免疫治疗等其他治疗方案。
1.C 在治疗过程中，应密切关注患者的病情变化 和不良反应，及时调整治疗方案和药物剂量 。
1.D 针对不同患者的个体差异和病情特点，制定
02
肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺 癌是最常见的类型。
03
非小细胞肺癌的发病率和死亡率较高，对患者的生活质 量和生存期产生严重影响。
非小细胞肺癌的介绍
非小细胞肺癌是一种常见的肺 癌类型，占肺癌总数的约80% 。
非小细胞肺癌的病因包括吸烟 、空气污染、职业暴露等。
非小细胞肺癌的早期症状不典 型，容易漏诊或误诊，因此早 期诊断和治疗非常重要。
不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响
不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及不同因素对预后的影响1. 引言1.1 疾病背景介绍肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占据大部分。
脑转移是NSCLC患者中常见的临床并发症，大约15%-40%的NSCLC患者在病程中会发生脑转移，严重影响患者的生存质量和预后。
EGFR（表皮生长因子受体）突变是NSCLC中最常见的分子分型之一，约15%-50%的NSCLC患者表现出不同类型的EGFR突变。
EGFR—TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）是一类靶向治疗药物，通过干扰EGFR信号通路的活性来抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
不同EGFR突变状态的NSCLC患者对EGFR—TKIs药物的疗效存在差异，且多种因素如转移数量、脑转移病程、化疗史等也会影响治疗效果和预后。
研究不同EGFR突变状态NSCLC脑转移患者用EGFR—TKIs药物疗效以及其他影响预后的因素对于个体化治疗策略的制定具有重要意义。
1.2 研究目的本研究旨在探讨不同EGFR突变状态非小细胞肺癌脑转移患者使用EGFR—TKIs药物的疗效以及不同因素对预后的影响。
通过分析不同EGFR突变类型对治疗效果的影响，了解EGFR—TKIs药物在脑转移患者中的治疗机制，以及其他可能影响预后的因素，从而为个体化治疗策略的制定提供依据。
通过本研究，希望可以为临床医生提供更准确的治疗方案，提高非小细胞肺癌脑转移患者的治疗效果和生存率。
本研究也旨在为未来相关研究提供借鉴和指导，探讨更有效的治疗策略和预后评估方法，为改善患者生存质量和延长生存期贡献力量。
通过深入研究不同因素对治疗效果的影响，有望为临床实践提供新的视角和思路，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
1.3 研究意义非小细胞肺癌是目前全球范围内最常见的肺癌类型，脑转移是其最常见的并发症之一，给患者的生存率和生活质量带来了极大的挑战。
EGFR突变状态对于非小细胞肺癌脑转移患者的治疗方案选择和预后预测起着至关重要的作用。
非小细胞肺癌治疗指南
扩大原有适应症至无EGFR耐药突变 的转移性NSCLC一线治疗； 性NSCLC
存在EGFR T790M 突变的局 部晚期或转移性 NSCLC
存在EGFR敏感突 变的，既往未经 EGFR-TKI治疗过 的局部晚期或转 移性NSCLC； 含铂化疗失败后 的局部晚期或转 移性肺鳞癌
新辅助化疗±放疗+手 术
根治性放化疗
新辅助化疗±放疗+手术 ±辅助化疗±术后放疗； 对于EGFR突变阳性患者， 手术+辅助EGFR-TKI靶向 治疗±术后放疗
临床N2 多站纵膈淋 根治性同步放 巴结转移、预期可 化疗 能完全切除
新辅助化疗±放疗+手术 ±辅助化疗±术后放疗；
对于直接手术且术后检 测为EGFR突变阳性患者， 术后辅助EGFR-TKI靶向治 疗±术后放疗
性肺叶切除 临床试验；
+肺门纵膈 参与肺叶切
淋巴结清扫 除和亚肺叶
术
切除比较的
临床试验
不适宜手 立体定向放射治 采用各种先 术患者 疗（SBRT/SABR） 进放疗技术
实施立体定 向放疗
IIA、IIB期原发性非小细胞肺癌的治疗
分期 分层 IIA、IIB期 适宜 NSCLC 手术
患者
不适 宜手 术患 者
放疗后含铂
同步化放疗（三维 双药方案辅
适形放疗/适形调 助化疗
强放疗+化疗）
可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期原发性非小细胞肺癌的治疗
分期
分层
I级推荐
II级推荐
III级推荐
临床IIIA T3-4N1、T4N0非肺 手术+辅助化疗
EGFRm+非小细胞肺癌靶向治疗策略(推荐)精选全文
1(<1)
ALT/AST升高 (≥3级)
17 (10.7)
28 (12)
0
2 (0.9)
1(<1)/2(<1)
发生剂量调整
3 (1.9)
18 (8.0)
67 (41.9)
150 (66.1)
15(5.4)
1+3 vs 2+3安全性：1+3 安全性更优
LUX-LUNG 7：易瑞沙 vs 阿法替尼易瑞沙≥3级腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎和甲沟炎的发生率更低；阿法替尼40%以上患者需要剂量调整ARCHER 1050：易瑞沙 vs 达可替尼易瑞沙≥3级腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎和甲沟炎的发生率更低；达可替尼60%以上患者需要剂量调整；易瑞沙生活质量评分显著更高
ARCHER1050：FDA认为达可替尼较易瑞沙OS无显著改善
第二代与第一代TKIs头对头研究小结
01
对于复治鳞癌患者，阿法替尼疗效优于厄洛替尼，但数据的延长是否能转化为实际临床中的获益值得探讨
02
Lux-Lung8提示提示对于EGFRm+患者，二代TKI疗效与一代TKI相当，但副作用更大
03
Lux-Lung7提示一代与二代PFS获益相当，OS相当。ARCHER1050提示二代较一代OS无显著获益
9 12 15 18从随机开始的时间 (月)
21
24
27
奥希替尼 EGFR-TKI对照组
中位 PFS, 月 (95% CI)
HR (95% CI)
奥希替尼组
18.9 (15.2, 21.4)
0.46 (0.37, 0.57); p<0.001
14.7 (11.1, 16.6)
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。
表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。
本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。
通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。
二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。
在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。
近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。
NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。
EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。
EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。
目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。
这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。
然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。
如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。
这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。
非小细胞肺癌EGFR基因突变阳性的临床意义
ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ０ ｒ ｓ （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ． Ｔ Ｋ Ｉ ｓ ） ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ａ ｍｐ ｌ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｒ ｅ ｆ ｒ ａ ｃ ｔ ｏ ｙ ｒ Ｍｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｓ ｙ ｓ ｔ ｅ ｍ － Ｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｅ ｒ ａ ｓ ｅ Ｃ ｈ ａ ｉ ｎ Ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ （ Ａ Ｒ ＭＳ － Ｐ Ｃ Ｒ ） ｗ ａ ｓ
采 用 扩 增
的关 系． 以及 对 突 变 阳性 患者 使 用表 皮 生长 因子 受体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ． Ｔ Ｋ Ｉ ｓ ） 靶 向 治 疗 的 效 果 。方 法
阻 滞 突 变 系统 聚 合 酶链 反 应技 术 对 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ第 ｌ ９ 、 ２ １号 外 显 子 进 行 检 测 。结 果 １ ６ ２例 非 小细 胞 肺 癌 患 者 发 生 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 突
【 关键词 】 癌 ， 非小细胞肺 ； 基 因， ｅ ｒ ｂ Ｂ 一 １ ； 受体 ， 表 皮生长因子 ； 基 因； 突变
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ９ ． ５ ５ １ ９ ． ２ ０ １ ４ ． １ １ ． ０ ０ ７ 文献 标 识 码 ： Ａ 文章 编 号 ：１ ０ ０ ９ ． ５ ５ １ ９ （ ２ ０ １ ４ ） １ １ － １ ６ １ ５ ０ ３
Ｃｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｉ ｆ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ Ｅ ＧＦ Ｒ ｇ ｅ ｎ ｅ ｍｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｉ ｎ ｎ ｏ ｎ — ｓ ｍａ ｌ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｌ ｉ ｎ Ｆ ａ ｎ ｇ ， Ｙ ｎｇ ａ Ｍｉ ｎ ￣ｉ ｎ ， Ｔ ｎｇ ａ Ｗａ ｎｙ ａ ｎ ， ． ￣ ｎｇ ａ
基于EGFR基因突变状态的非小细胞肺癌的全程化管理
基于EGFR基因突变状态的非小细胞肺癌的全程化管理聂小蒙(综述);白冲(审校)【摘要】随着晚期非小细胞肺癌患者生存期的延长及治疗方法的增多，全程化管理的重要性日益凸显。
本文按表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变状况不同，分别综述了EGFR基因突变阳性、阴性及未知的患者全程化管理策略。
%Along with prolongation of overall survival and increasing of therapeutic methods in advanced non-small cell lung cancer, whole-process management has become more and more important. We reviewed the whole-process management strategy according to difference of mutation state of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene.【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】4页(P397-400)【关键词】全程化管理;非小细胞肺癌;表皮生长因子受体【作者】聂小蒙(综述);白冲(审校)【作者单位】第二军医大学附属长海医院呼吸内科，上海200433;第二军医大学附属长海医院呼吸内科，上海200433【正文语种】中文【中图分类】R734.22006年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)已将癌症定义为可控慢性疾病。
慢性疾病是指病理变化缓慢、病程长、短期内不能治愈或终身不能治愈的疾病。
慢性疾病虽然不能治愈，但只要按规律用药就能够长期生存。
肺癌是全球最常见癌症之一，其发病率与病死率在过去的几十年内迅速增长，迄今为止，肺癌的病死率已居癌症之首［1］。
EGFR—TKI治疗晚期非小细胞肺癌——肿瘤个体化治疗的典范
中图分类号 Ｒ ３ ７０５
关键词
徐 慧婷
Ａ
臧爱华
文章编号 １７ — ８ ９ ２ １ ）５ ０ ０— ６ ２ ２ ０ （０ ２ １ － ０ ４ ０ ６
文献标识码
晚期非小细胞肺癌 Ｅ Ｆ— Ｋ 个体 化治疗 ＧＲ Ｔ Ｉ
ＸＵ ｉｔｎｇ Ｈｕ －ｉ ，ＺＡＮＧ ｉｈ Ａ － ｕａ
ＮＳ Ｌ ） 小细 胞肺 癌（ ｌ ｃｌ ｌｎ ａｃ ｒ Ｃ Ｃ 成 、肿 瘤转 移 以 及 蛋 白翻译 和 细 胞 代 谢 中都 起 到 重 Ｃ Ｃ和 ｓ ｌ ｅｌｕ ｇｃ ｎ ｅ，Ｓ Ｌ ） ｍａ
ＧＦ 部 】 两种 类 型 ，其 中 非 小细 胞 肺 癌 约 占全 部 肺 癌 的 要 作 用 。Ｅ Ｒ由３ 分组 成 ：胞外 区 、跨 膜 区 以
８ ％… ５
。
仅有 一 小 部分 的ＮＳ ＣＬＣ 者 可 以 通过 积 极 及胞 内 区 ，胞 内 区又分 为近 膜 区 、酪氨 酸激 酶 区 、Ｃ 患
一
的 治 疗得 以 治 愈 。 约７ ％ｌ 患 者 在 就 诊 时 已是 局 ５ ２ 的
末端 。Ｅ Ｆ 与相 应配 体结 合后 可构 成 同二 聚体或 Ｇ Ｒ
超 过 １０ 人 。根据 临 床和 组织 病 理学 特征 ，肺癌 可 胞 膜 上 的多 功能 糖 蛋 白 ，为 ＨＥＲ Ｅｒ Ｂ家 族 的４ 成 万 ０ ／ ｂ 个
以大致 分为非 小细 胞肺 癌（ｏ —ｍａ ｅｌｕ ｇｃ ｎｅ ， ｎ ｎｓ ｌｃ ｌｌｎ ａ ｃｒ ｌ
员之 一 ，其 在 肿 瘤 细 胞 的生 长 、局 部 浸 润 、血 管 形
Ｄｅ ａｔ ｎ ｆ ｅ ｉａ ｔ ｌｇ ， ｂ ｉ ｒ ｖｎ ｉｌ ｕ ｐｒ ｍｅ ｔ Ｍ ｄｃ ｌ ｏ Ｏｎ ｏ ｏ ｙ Ｈｕ ｅ ｏ ｉ ｃａ Ｔ ｍｏ ｓ ｉ ｌＷ ｕ ａ ３ ０ ９ Ｃ ｉａ Ｐ ｒ Ｈｏ ｐｔ ， ｈ ｎ４ ０ ７ ， ｈ ｎ ａ
egfr突变最佳治疗方案
egfr突变最佳治疗方案简介EGFR（表皮生长因子受体）是一种膜上酪氨酸激酶受体，参与细胞生长、分化和存活的调控。
EGFR突变在多种恶性肿瘤中都常见，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）中。
如何选择最佳的治疗方案对于EGFR突变患者的生存期和生活质量都有重要影响。
本文将探讨EGFR突变最佳治疗方案的相关信息，包括靶向治疗、化学治疗、免疫治疗等方面的内容。
EGFR突变的分类EGFR突变可分为EGFR激活突变和EGFR免疫耐药突变两类。
常见的EGFR激活突变包括第19外显子缺失突变（EGFRdel19），21外显子L858R突变等。
这些突变导致EGFR酪氨酸激酶活性增强，从而促进肿瘤细胞的增殖和生存。
EGFR免疫耐药突变包括EGFR T790M突变等，这种突变会导致EGFR靶向治疗的失效。
EGFR突变的治疗方案靶向治疗靶向治疗是针对肿瘤细胞中特定的基因突变或蛋白质异常的治疗方法。
针对EGFR突变的靶向治疗药物包括第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼）和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如阿法替尼、埃克替尼）。
这些药物能够选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶的活性，从而阻断信号转导通路，抑制肿瘤生长和转移。
对于EGFR激活突变的NSCLC患者，EGFR靶向治疗是首选治疗方案，能够显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
化学治疗化学治疗是一种使用化学药物杀灭癌细胞的治疗方法。
对于EGFR突变患者，化学治疗主要用于EGFR靶向治疗失败或不适用的情况。
常用的化学治疗药物包括顺铂、多西他赛等。
这些药物通过干扰癌细胞的DNA 合成过程，抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
免疫治疗免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞的治疗方法。
免疫治疗药物可分为免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗两类。
免疫检查点抑制剂通过抑制T细胞上的抑制性分子（如PD-1、PD-L1）来增强免疫应答，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
对于EGFR突变患者，免疫治疗可作为辅助治疗方案，能够提高治疗效果和生存期。
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主要终点： PFS
培美曲赛/铂类
吉非替尼+化疗 (N=133)
化疗 (n=132)
HR 95%CI; P值 HR 0.86 (0.65-1.13) P=0.273 HR 1.62 (1.05-2.52) P=0.029
中位PFS (月)
OS不成熟
5.4
14.8
5.4
17.2
2012年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本/亚洲
13.6
27.2
0
12
24 时间 (月)
36
48
60
Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.
P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01
然而，并无证据显示先用TKI还是先用化疗 OS会更长
Mitsudomi T, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 15Pt): 485s (Abs. 7521)
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NCCN根据耐药模式决定后续治疗策略
继续使用TKI
局部治疗+ 继续使用TKI 化疗± 继续使用TKI NCCN指南2014版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后：
有症状的患者： − 局部复发：局部治疗+继续使用TKI − 全身多处复发：化疗±继续使用TKI 无症状的患者：继续使用TKI
我们需要解决的主要矛盾
B
• 积极探索TKI耐药后治疗策略 • 使EGFR突变阳性患者能够接受包括 TKI、化疗、局部治疗在内的全程治疗
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EGFR TKI获得性耐药的可能机制 超过一半的耐药与T790M突变有关
● T790M突变
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CO-1686: T790M+耐药患者的缓解率 (I期+2期)
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总 结
随着各种创新靶向药物和治疗手段的发展，EGFR基因突
变阳性的晚期NSCLC患者生存期越来越长，我们有必要也 有条件进行全程管理
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关键是TKI和化疗都要用上
WJTOG3405研究OS分析
100 80 OS (%) 60
• EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS 35.9个月 • EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS 45.4个月 • 仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月
40
20 0 0 12 24 36 48 60 时间 (月) P=0.223
对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存
Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.
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化疗
AXL 表达 T790M突变 MAPK1扩增 HER2扩增 SCLC PIK3CA Met扩增
MET MET-TKI+EGFR-TKI MET-MA抗HGF AB+EGFR-TKI 不可逆EGFRTKI+C225 HSP90抑制剂
Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012. Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.
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AZD9291： T790M+耐药患者的缓解率 (I期研究)
40 20 0 -20 -40 -60 20mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QD
靶病灶自基线最大变化 (%) T790M+患者, 扩大队列 [N=107]
再谈EGFR突变阳性患者的全程管理
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EGFR突变阳性患者为何需要进行
全程管理？
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晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的 个体化时代
1999-2006 组织学驱动的选择 2010 以致癌驱动基因 为靶点
局部治疗 放疗，手术
EGFR TKI
EGFR突变型 NSCLC
耐药
- T790M - MET扩增 - HGF过表达 - 其他
继续 EGFRTKI ±化疗
化疗
AXL 表达 T790M突变 MAPK1扩增 HER2扩增 SCLC
新药
PIK3CA Met扩增
Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012. Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.
在对于EGFR基因突变阳性患者的全程管理中，
– 保证患者能够用上TKI，是全程管理的基础
– TKI与化疗的合理组合，是全程管理的方向 – TKI获得性耐药后的处理，是全程管理的核心
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Thank You！ 谢谢！
NCCN 2015 V3
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获得性耐药的治疗策略
局部治疗 放疗，手术
EGFR TKI
EGFR突变型 NSCLC
耐药
- T790M - MET扩增 - HGF过表达 - 其他
持续 EGFRTKI ±化疗
T790M 不可逆EGFR-TKI 突变特异性TKI
EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗选择
TKI
化疗
OR
TKI
化疗
化疗
TKI
化疗
TKI
TKI与化疗的合理组合，是全程管理的方向
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来自306位欧盟医师的资料 近50%患者无法进入二线治疗
100
100%
80
60
46% 未接 受二线治疗
2005年之前，含铂双药化疗是晚期NSCLC标准治疗方案
2005年之后，随着吉非替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治疗格局
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TKI给突变患者的生存带来质的飞跃
ECOG1594
含铂两药化疗 (N=1207)1
8.0
未经选择人群
JMDB
顺铂/培美曲塞 (N=618)2
11.8
非鳞癌患者 选择性人群 17.4 腺癌、不吸烟患者
IPASS
卡铂/紫杉醇 (N=608)3
SCLG
特罗凯二线 (N=104)4
27
EGFR敏感突变患者 0 5 10 15 20 中位生存期 (月) 25 30
突变人群 35
1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4.Rosell R, et al. N Engl J Med 2009;361:958-67;
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EGFR突变阳性患者如何进行 全程管理？
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EGFR-TKI上市后EGFR突变患者的 总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍
1.0 0.8 生存概率 0.6 0.4 0.2 0 1999-2001(n=58) 2002-2004(n=78) HR=0.48 P<0.001
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我们需要解决的主要矛盾
A B
• 保证EGFR突变阳性患者能够用上TKI • 不让任何EGFR阳性患者错过TKI
• 积极探索TKI耐药后治疗策略 • 使EGFR突变阳性患者能够接受包括 TKI、化疗、局部治疗在内的全程治疗
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2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究） TKI耐药后TKI+化疗并不优于单纯化疗
PI：T ony Mok 伴 EGFR 突变的 晚期NSCLC N=265 吉非替尼 根据 RECIST 的PD
吉非替尼 + 培美曲赛/铂类
NSCLC的治疗演变
腺癌 鳞癌
腺癌
40%
2004
7%
7%
EGFR
突变
鳞癌
EGFR ELM4-ALK PIK3CA KRAS BRAF PTEN 未知
野生型
EGFR
鳞癌
大细胞癌
MET扩增