再谈EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的全程管理

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2014ESMO更新：IMPRESS（III期研究） TKI耐药后TKI+化疗并不优于单纯化疗
PI：T ony Mok 伴 EGFR 突变的 晚期NSCLC N=265 吉非替尼 根据 RECIST 的PD
吉非替尼 + 培美曲赛/铂类
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晚期NSCLC患者的治疗选择越来越多
1995
顺铂 1978 卡铂 1989 长春瑞滨 1994 紫杉醇 吉西他滨 1998 多西他赛 1999 培美曲塞 2004
2005
吉非替尼 2005
2015
厄洛替尼 2007
埃克替尼 2011 克唑替尼 2013 阿法替尼 2016
17% 死亡
54% 40 20 0
29% 仅接受 BSC
主要原因
EGFR-TKI普及之后，情况是否还是这样？ PS差(58%)
一线治疗疗效差 (24%)
合并症 (24%) 病变范围 (22%) 来自306位欧盟医师的资料
接受一线治疗的 患者
接受二线治疗 的患者
TNS Healthcare, Brand Tracking Study, December 2007
主要终点： PFS
培美曲赛/铂类
吉非替尼+化疗 (N=133)
化疗 (n=132)
HR 95%CI; P值 HR 0.86 (0.65-1.13) P=0.273 HR 1.62 (1.05-2.52) P=0.029
中位PFS (月)
OS不成熟
5.4
14.8
5.4
17.2
2012年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本/亚洲
未经选择人群
JMDB
顺铂/培美曲塞 (N=618)2
11.8
非鳞癌患者 选择性人群 17.4 腺癌、不吸烟患者
IPASS
卡铂/紫杉醇 (N=608)3
SCLG
特罗凯二线 (N=104)4
27
EGFR敏感突变患者 0 5 10 15 20 中位生存期 (月) 25 30
突变人群 35
1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4.Rosell R, et al. N Engl J Med 2009;361:958-67;
2005年之前，含铂双药化疗是晚期NSCLC标准治疗方案
2005年之后，随着吉非替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治疗格局
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Leabharlann Baidu
TKI给突变患者的生存带来质的飞跃
ECOG1594
含铂两药化疗 (N=1207)1
8.0
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CO-1686: T790M+耐药患者的缓解率 (I期+2期)
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总 结
随着各种创新靶向药物和治疗手段的发展，EGFR基因突
变阳性的晚期NSCLC患者生存期越来越长，我们有必要也 有条件进行全程管理
● ● ● ● ● HER2扩增 c-MET扩增 转换为小细胞癌 PIK3CA突变 BRAF突变
部分病人可能出现多种抑制机制
Thress K, et al. 2014 ASCO Abstract 8092.
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获得性耐药的治疗策略
再谈EGFR突变阳性患者的全程管理
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EGFR突变阳性患者为何需要进行
全程管理？
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晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的 个体化时代
1999-2006 组织学驱动的选择 2010 以致癌驱动基因 为靶点
NSCLC的治疗演变
腺癌 鳞癌
腺癌
40%
2004
7%
7%
EGFR
突变
鳞癌
EGFR ELM4-ALK PIK3CA KRAS BRAF PTEN 未知
野生型
EGFR
鳞癌
大细胞癌
MET扩增
EGFR ALK+ 突变
KRAS
突变
其他 野生型
鳞癌
今天
MET+
*亚裔腺癌突变发生率
Wu JSMO 2011 Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232–4235.
40
20 0 0 12 24 36 48 60 时间 (月) P=0.223
对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存
Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.
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NCCN 2015 V3
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获得性耐药的治疗策略
局部治疗 放疗，手术
EGFR TKI
EGFR突变型 NSCLC
耐药
- T790M - MET扩增 - HGF过表达 - 其他
持续 EGFRTKI ±化疗
T790M 不可逆EGFR-TKI 突变特异性TKI
在对于EGFR基因突变阳性患者的全程管理中，
– 保证患者能够用上TKI，是全程管理的基础
– TKI与化疗的合理组合，是全程管理的方向 – TKI获得性耐药后的处理，是全程管理的核心
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Thank You！ 谢谢！
EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗选择
TKI
化疗
OR
TKI
化疗
化疗
TKI
化疗
TKI
TKI与化疗的合理组合，是全程管理的方向
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来自306位欧盟医师的资料 近50%患者无法进入二线治疗
100
100%
80
60
46% 未接 受二线治疗
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AZD9291： T790M+耐药患者的缓解率 (I期研究)
40 20 0 -20 -40 -60 20mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QD
靶病灶自基线最大变化 (%) T790M+患者, 扩大队列 [N=107]
我们需要解决的主要矛盾
B
• 积极探索TKI耐药后治疗策略 • 使EGFR突变阳性患者能够接受包括 TKI、化疗、局部治疗在内的全程治疗
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EGFR TKI获得性耐药的可能机制 超过一半的耐药与T790M突变有关
● T790M突变
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EGFR突变阳性患者如何进行 全程管理？
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EGFR-TKI上市后EGFR突变患者的 总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍
1.0 0.8 生存概率 0.6 0.4 0.2 0 1999-2001(n=58) 2002-2004(n=78) HR=0.48 P<0.001
局部治疗 放疗，手术
EGFR TKI
EGFR突变型 NSCLC
耐药
- T790M - MET扩增 - HGF过表达 - 其他
继续 EGFRTKI ±化疗
化疗
AXL 表达 T790M突变 MAPK1扩增 HER2扩增 SCLC
新药
PIK3CA Met扩增
Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012. Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.
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我们需要解决的主要矛盾
A B
• 保证EGFR突变阳性患者能够用上TKI • 不让任何EGFR阳性患者错过TKI
• 积极探索TKI耐药后治疗策略 • 使EGFR突变阳性患者能够接受包括 TKI、化疗、局部治疗在内的全程治疗
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-80
-100
• ORR=64% (69/107) • DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)
20mg N (50) ORR (%) 10 50 40mg 29 62 80mg 34 68 160mg 28 64 240mg 6 83
Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009
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关键是TKI和化疗都要用上
WJTOG3405研究OS分析
100 80 OS (%) 60
• EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS 35.9个月 • EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS 45.4个月 • 仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月
化疗
AXL 表达 T790M突变 MAPK1扩增 HER2扩增 SCLC PIK3CA Met扩增
MET MET-TKI+EGFR-TKI MET-MAB+EGFR-TKI
新药
其他 抗HGF AB+EGFR-TKI 不可逆EGFRTKI+C225 HSP90抑制剂
Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012. Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.
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NCCN根据耐药模式决定后续治疗策略
继续使用TKI
局部治疗+ 继续使用TKI 化疗± 继续使用TKI NCCN指南2014版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后：
有症状的患者： − 局部复发：局部治疗+继续使用TKI − 全身多处复发：化疗±继续使用TKI 无症状的患者：继续使用TKI
13.6
27.2
0
12
24 时间 (月)
36
48
60
Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.
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然而，并无证据显示先用TKI还是先用化疗 OS会更长
Mitsudomi T, et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 15Pt): 485s (Abs. 7521)