2012年临床试验

（一）研究对象的选择
应制订严格的选入和排除的标准
疾病的规定
诊断标准 病情轻重 病型 合并症 体质 入院早晚

人口学特征 性别 年龄 职业 文化程度
排除对象： a.估计处理有害于某种特殊的病人。 b.病情复杂、严重、需抢救的病人。
病例入选标准（例）
① 年龄18～65岁；
② 确诊为类风湿性关节炎；
如果问题是：‘中药+猪肝’是否比单用猪肝更好？ 试验组：中药+猪肝 对照组：猪肝 如果要同时回答上述两个问题 试验组1：中药 试验组2：猪肝 试验组3：中药+猪肝 对照组：空白或安慰剂
处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确 定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。 - 低剂量组 - 中等剂量组 - 高剂量组
（六）效应指标的选择
选择敏感的效应指标
选择客观的效应指标
仪器检查 实验室检查 体症或症状 主观感受：量化
（七）疗效判断标准的确定
痊愈：治疗后症状、体征、实验室及病 原学检查转为正常 显效：病情明显好转，上述指标1项未转正常 进步：病情有好转，但不明显，上述指标2项未 转正常 无效：治疗后72小时病情无好转或有恶化
（八）盲法（Blindness）的应用
人们容易产生先入之见，尤其是习惯于归纳推理和 凭经验办事的医生 在临床试验的各个环节都可能产生主观偏倚，这些 主观偏倚可以来自受试者、试验的观察者及数据的 分析者
1. 开放试验，Open trials
不采用盲法的试验。 优点： 容易实施 容易发现试验过程中产生的问题而采取措施 缺点： 产生主观偏倚
定义： 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的 无关的或意外的有害反应。包括副作用、毒性 作用、后遗效应、过敏反应、继wenku.baidu.com反应、特异 性遗传素质等。 （ADR监测管理试行办法 ，1999）
误用 滥用 服药自杀 不包括
药品不良反应(ADR)的影响 WHO：由于ADR而住院5%；住院患者 中ADR发 生率10-20%，不发达国家高于发达国家。 美国：1998年因ADR致死率仍占住院病人死因的 第4-6位。
硫代硫酸金钠 二硝基酚 磺 胺 酌 ( 二 甘 醇)
1953
欧美加
非那西丁
止痛退热
肾损害、溶血
肾 病 >2000 人 ， 死 500 人
1954 1956 1956-1961
法国 美国 欧 美 、 日本
二磺二乙基锡 三苯乙醇 反应停
治疗疥、粉刺 治高血脂症 治妊娠反应
神经毒性、脑炎、失明 白内障、阳萎、脱发 海豹样畸胎
④ 对本品过敏或不耐受者
⑤ 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女； ⑥最近3个月参加过其他临床试验 ⑦任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险； ⑧研究者判断依从性不好，不能严格执行方案
退出试验的标准（例）
①服药过程中出现其他疾病影响药效观察；
② 患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过3天；
英国：有5000万人口，每年用于救治ADR受害者 的费用可达26亿英磅，约合$39亿。
我国 5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3， 其中60-80%与药物有关，抗生素是致耳聋的主 要药物。
表 1 年代 1890-1950 1900-1949 1930-1960 1922-1970 19401935-1937 1937 地区 欧美亚 欧美 各国 各国 各国 欧美 美国 药物 甘汞 蛋白银 醋酸铊 氨基比林
用途 1.干预措施的效果评价 2.评价某种新的治疗药物，疗效或制剂的效果 3.探讨疾病的病因 4.医疗保健措施的评价
三、基本原则
流行病学实验应遵循： 随机化、 对照、 盲法、 重复 基本原则。
四、分类
1.现场实验：研究对象为健康个体； 评价生物制品的效果 2.社区干预实验：研究对象为健康人群； 评价干预措施的效果 3.临床试验：研究对象是病人个体； 评价新药或疗法的效果 4.类实验：不完全满足基本特征 无对照组或非随机分组
临 床 试 验
Clinical Trial
历史的教训 例一：
30-40年代肺结核的治疗
金的化合物—被认为是特效药 鱼肝油 钙 异地（高原或海滨）疗养 肺切除 ……

40-50年代
随机对照临床试验，否定了上述疗法 证明链霉素、对氨柳酸和异烟肼有效，并证 实联合使用其中两种比单用一种更好
（3）第Ⅱ型（β）错误出现的概率
（4）单侧检验或双侧检验 （5）研究对象分组数量
2.样本大小的计算
(三)设立对照组
1.为什么必须设立对照组
（1）通过对照组可取得研究指标的数据差异
（2）通过对照组可清除被试因素以外的其它因素对
结果的影响 在设立对照组时，要求除了实验组接受的干预措施 外，两组在其他方面必须是相似的。
优点：
①适合于临床应用； ②节省研究对象人数； ③计算方便。 缺点： ①只适用于单指标试验； ②不适用于大样本试验和 慢性病疗效观察。
(四)随机化分组
1.目的：平衡实验组、对照组已知和未知的混杂
因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚
2.常用分组方法
（1）简单随机化
其方法：有掷硬币、抽签、 使
研究的理论基础和背景 研究的目的 研究设计的概括性叙述（盲法，随机分配计划，治疗的方式和 时间，患者人数等） 包括和排除研究对象的标准 治疗步骤的提纲 所有临床、实验室等各种方法的叙述 确保资料完整性的方法 判定疗效标准的制定 观察和记录副作用的规定 处理有问题的病例的步骤 获取受试者同意参与试验的方法 结果的分析计划 附录：表格
③ 试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免 疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物； ④严重不良事件或意外妊娠 ⑤依从性差
⑥失访
⑦研究对象要求退出
（二）估计样本含量
1.影响样本量大小的主要因素
（1）干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病） 的发生率的差别或研究组与对照组率的差别
（2）第Ⅰ型（α）错误出现的概率
安慰剂或
传统药物
结 果3
比较
结 论 实验组
比较
结 论
安慰剂或 结 对照组 传统药物 果2
处理因素 结 果4
交叉对照试验
优点：效率高
缺点：反复发作慢性病；周期长；复杂
序贯设计(sequential design)
前述各种设计方法属固定样本的试验 序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐 一分析，一旦得出接受或拒绝H0的结论，立即 停止试验，属非固定样本的试验。

一、临床试验的概念
实验流行病学的一种研究类型，它是将研究对象（病人） 随机地分为两组，其中一组作为实验组，给予某种新的药 物或治疗措施，另一组给予传统的治疗方法或给予安慰剂 作为对照组，然后随访观察一定时间，用盲法比较两组的 治疗效果。 随机化对照临床试验（randomized control trail,RCT)
用随机数字表和袖珍计算器产生随机数字法等。最
好采用随机数字表。 两组人数不平衡是简单随机分组的最大弊病。
（2）分层随机化 可使治疗组和对照组在某病情特点上具有可比性。 方法是根据病情特点将病人分为若干实验层，然后 在层内随机分配病人到治疗组或对照组。
（五）处理因素的安排
详细可行：外观、形状、疗程、剂量、服用方法 试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处 理因素（受试药物）的净效应 如果问题是：某种中药能否治疗维生素A缺乏症 试验组：中药+猪肝 设立空白对照 不能回答所提出的问题 应设计为： 试验组——中药 对照组——空白或安慰剂
2. 单盲法，Single blindness 受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象 被分配哪一个组中。 优点：
容易实施
消除了受试者带来的偏倚
能够更好地观察、照顾病人，发现问题及时 处理，保障病人安全
缺点： 避免不了试验者方面带来的偏倚
3. 双盲法，Double blindness
研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的 分组情况 设立第三者负责设计、安排和控制整个试验 优点 既消除了受试对象的偏倚，又消除了试验者 的偏倚， 缺点 方法复杂，较难实行
中 毒 270 人 ， 死 110 人 >1000 人 ， 占 1% >1 万 人 ， 死 5 千
1967 1960 1963-1972 1933-1972 1968-1979
欧洲 英美澳 日本 美国 美国
流行病学实验
郑州大学公共卫生学院流行病学教研室 宋春花 sch16@zzu.edu.cn
流行病学实验
一、定义：
以人类为研究对象，研究者将研究对象 随机分为实验组和对照组，分别给予不 同干预措施，随访观察一段时间并比较 两组人群的结局，判断干预措施的效果。
二、基本特点和用途：
特点： 前瞻 前瞻性研究 干预 随机 对照 施加一种或多种人为干预处理 研究对象随机分配到比较组 有平行的、可比的实验组和对照组
2.常见影响干预实验效应的因素
（1）不能预知的因素（unpredictable outcome）： A：个体生物学差异及不同病情病型的影响 B：疾病自然史不清 （2）霍桑效应（Hawthorne effect）：因成为研究中特 别感兴趣或受注意的目标而改变行为 (3）自限性疾病：流感 （4）安慰剂效应（placebo effect）因依赖药物而产生 的正向心理效应 （5）潜在未知因素的影响
20 世纪国外发生的重大药害事件 用途 通 便 、驱 虫 、牙 粉 消毒、抗炎 头 癣 (脱 发 用 ) 退热、止痛 治类风湿、哮喘 减肥 抗菌消炎 铊中毒 粒细胞缺乏 肝、肾、骨髓损害 白内障 二甘醇致肝、肾损害 毒性表现 汞中毒 受害人数 死 亡 儿 童 >585 人 银 质 沉 着 症 >l00 人 半 数 死 亡 (>1 万 人 ) 死 亡 >2082 人 约 1/3 用 药 者 近万人失明，死亡 9 人 358 人 中 毒 ， 07 人 死 亡 1
“√” 表示知道谁被分配到了试验组或对照组
（九）试验结果的分析
1. 分类变量的分析 •有效率 •治愈率
•N年生存率
•病死率
•复发率
2. 数值变量的分析 • 均数、标准差
三、临床依从性
定义：临床依从性是指患者执行医疗措施的程度， 即患者执行医嘱的程度。 产生不依从性的原因 1.病人病情恶化需进一步治疗。 2.迁居 3.某种原因未能取药。 4.发生药物不良反应。 5.短期治疗，无明显改善，对治疗失去信心。 6.不愿意作“受试者”。 7.对医生不信任。
③ 入选前1周未用影响本试验观察的药物
如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗 溃疡药等； ④ 无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病； ⑤ 病人已签署知情同意书；
排除标准（例）
① 患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症 性肠病等； ② 患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者； ③ 患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者
临床疗效判断
临床实验的基本原理
实验组
处理因素
结果1
实验人群
随机分组
比较
结 论
对照组
安慰剂或 传统药物
结果2
安慰剂是外形、颜色、大小、味道与受试药物完全一样， 但
对实验结果无任何影响的一种物质，如可用糖片或生理盐水 作为安慰剂。
二、临床试验的设计
临床试验设计书的提纲
1.
2.
3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.
4. 三盲法，Triple blindness
不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责 资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较 好地避免了偏倚
优缺点基本上同双盲法
盲的形式
盲的形式 对象
受试对象 观察者 资料分析者 试验设计者
单盲
╳
双盲
╳
三盲
╳
√ √ √
╳
╳
╳
√
√
√
“╳” 表示不知道谁被分配到了试验组或对照组
3.常用的对照形式 1）随机同期对照 ①标准疗法对照 ②安慰剂对照: 能可靠地证明药物的疗效，检测 “绝对”有效性和安全性，使对照试验具有较高的效 率，将受试者和研究者对期望值的影响降到最低。 2）自身对照
3）历史对照
4）交叉对照 5）序贯试验
处理因素 结 实验组 果1 实验 随机 人群 分组
对照组
临床依从性的监测
1.直接法 测定血、尿中原药物和代谢产物； 原药中加监测指示剂：Vb2 2.间接法 （1）直接询问病人 （2）药片计数 （3）防治效果
提高依从性的措施
1.对病人作详细的解释。 2.提高病人的信任程度。 3.社会和家庭的督促和支持。
四、药物不良反应
（adverse drug reaction, ADR）