抗心肌缺血药的(临床药理)

作用与作用机制
1.阻滞心脏的β1受体，减慢心率，减慢传导，抑 制心肌收缩力，减少心脏作功，减少心肌耗氧 量，增加运动耐量。（主） 2.相对延长舒张期，增加缺血区供血； 3.冠脉β2受体阻滞作用，使非缺血区冠脉阻力增 高，促进侧枝循环开放，使缺血区供血增加。 4.促进血红蛋白结合氧的分离，增加组织包括心 肌供氧。 5.抑制脂肪分解酶的活性，减少心肌游离脂肪酸 的生成，且能抑制心肌缺血时血小板聚集，具 有抗心肌缺血和抗心肌梗塞作用。
心肌缺血区供血供氧↑ 心肌缺血区供血供氧
硝酸甘油药理作用
1.扩张容量血管（降低心脏前负荷） ：主要作用 2.扩张阻力血管 （降低心脏后负荷） 3.重新分配心内膜下的血流量，改善心肌缺血区的 供血 （1）增加侧枝循环血流量 （2）增加心内膜下供血 （3）选择性扩张心外膜较粗大的输送血管，增 加阻塞区血流量。
临床应用
对各型心绞痛都有效。用药后能 中止发作，也可预防发作。对心肌梗 塞不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板 聚集和粘附作用，使坏死的心肌得以 存活或使梗塞面积缩小，但应限制用 量，以免过度降压
给药途径
1.舌下含服 2.口服 3.静脉滴注 4.喷雾吸入 5.软膏 6.贴剂
一. 心绞痛发作： 硝酸甘油舌下含服后被口腔粘膜所吸收，1-3min起效，4-5min血药浓度可达峰值，半小时后 作用消失。对90%以上的病人有效，76%以上患者在3分钟内见效，延迟见效或完全无效提示 患者并非患冠心病或患严重的冠心病，也可能因所含药物失效或尚未溶解吸收，若属后者，可 嘱患者轻轻嚼碎药物继续含化。舌下含服0.3mg作为起始量，可递增至0.6mg。血药浓度为1.63.3ng/ml，血浆半衰期2-8min，20min自血中消失，有效作用时间为10-30min。口服硝酸甘油， 首过消除作用明显，生物利用度＜10%。口服大剂量时，仅有预防心绞痛的作用。硝酸甘油静 脉滴注小剂量5-10µg/min时，即能降低肺动脉楔压，剂量＞40µg/min时，不仅对静脉系统有作 用，而且的动脉系统有作用。 硝酸异山梨酯可用5-10mg作为起始量，舌下含化，2-5min起效，作用维持2-4h。也可用喷雾 剂喷入口腔，每次1.25mg，1min起效。 亚硝酸异戊酯（amyl nitrite）为极易气化的液体，盛于小安瓿内，每安瓿2ml，用时以手帕包 amyl nitrite 2ml 裹敲碎，立即盖于鼻部吸入。作用快而短暂，约10-15秒内开始，几分钟即消失。本药作用与 10-15 硝酸甘油相同，降低血压更明显，宜慎用。同类制剂还有亚硝酸辛酯（octyl nitrite）。 二. 对心绞痛缓解期的治疗和预防：多用持久的抗心绞痛药。 硝酸异山梨酯5-10mg，一日三次，30min起效，持续3-5h。 单硝酸异山梨酯20mg，一日二次。 戊四硝酯10-30mg，一日3-4次，1-1.5h起效，持续4-5h。 硝酸甘油长效制剂2.5mg，服后半小时起效，一日三次。 经皮肤给药制剂软膏和贴片制剂： 2%硝酸甘油软膏，均匀涂于皮肤上，每次直径2-5cm，给药60-90min达最大血药浓度。可 维持4-6小时； 硝酸甘油贴片，每贴20mg，用药后60min可达有效血药浓度。贴剂和软膏所产生的不良反 应与舌下给药完全相似。
促进侧枝循环开放，增加心肌缺血区的血流量
降低左室舒张末压，重新分配心内膜下的血流量。
硝酸甘油和 硝酸甘油和β受体阻断剂 对缺血心脏作用的比较
血 管 内 皮 细 胞 能 释 放 扩 血 管 物 质 EDRF （ endothelium-derived relaxing factor 血 管 内皮舒张因子，即一氧化氮NO），它是由内皮细 胞中的L-精氨酸-NO合成途径产生的。并从内皮细 胞弥散到血管平滑肌细胞，在其中它激活鸟苷酸 环化酶（GC）增加细胞内cGMP的蛋白激酶，促使 肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝 基扩血管药能在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产 生NO而舒张血管。硝酸酯类在平滑肌细胞能与硝 酸酯类受体结合，并被硝酸酯受体的巯基还原成 NO或-SNO（亚硝巯基）。此外，释出的NO还能抑 制血小板聚集，有利于冠心病的治疗。
心绞痛
心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心 病）的常见症状，是冠状动脉供血不足、心肌急 剧的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床综合征。 发作时，胸骨后部及心前区出现阵发性绞痛或闷 痛，并可放至左上肢，疼痛是由于缺血、缺氧的 代谢产物乳酸、丙酮酸或类似激肽的多肽物质等 所引起。
心绞痛分型
1.稳定型心绞痛 2.不稳定型心绞痛 3.变异型心绞痛
抗心肌缺血药
心肌缺血缺氧是由于心肌供氧量减少和心肌 耗氧量增加，血和氧的供需失去平衡所致。指心 肌灌流量不足造成的缺氧和营养代谢物质供应不 足的病理状态。心肌缺血是冠状动脉功能不全的 结果，常见于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心 病），约占缺血性心脏病的95%左右。心肌缺血 的常见症状是心绞痛，严重的急性冠状动脉闭塞 可造成心肌梗塞。抗心肌缺血药包括抗心绞痛药、 治疗心肌梗塞的药物及抗冠状动脉粥样硬化药。 本章主要介绍抗心绞痛药。
一. 硝酸酯类药动学参数
药 物 给药方法 舌下 口服缓释剂 舌下 口服 口服普通片 口服缓释剂 口服 10-30 40 4-6 一次用量 （mg） 0.3-0.6 2.5 5-10 10 20 50 起效时间 （min） 1-3 30 2-5 10-30 持续时间 （h） 20-40min 10 2-4 2-4 6 8.6 半衰期 硝酸甘油 Nitroglycerin 硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate 单硝酸异山梨酯 Isosorbide Mononnitrate 戊四硝酯 Pentacerythrityl tetranitrate
第二节 抗心肌缺血药的作用
一. 增加心肌血液供应 二. 降低心肌耗氧量 三. 改善心肌代谢 四. 抑制血小板聚集
增ห้องสมุดไป่ตู้心肌血液供应
1.扩张大的输送血管 2.增加心脏侧枝循环开放及促进正常 心肌与缺血区心肌的血流量重新分 配 3.增加血氧释放
降低心肌耗氧量
1.抑制心肌收缩力，减慢心率 2.缩小心室容积，降低室壁张力 3.扩张小动脉，降低心脏后负荷
影响冠状血管阻力的因素
1.心动周期的影响
（收缩期与舒张期）
2.心肌代谢产物
（H+、K+、乳酸、腺苷及腺苷酸、O2分压、CO2分压）
3.肾上腺素能神经受体
（α、β受体）
4.血管壁及血小板释放的活性物质
（PGI2、TXA2、内皮舒张因子、内皮素）
二. 影响心肌耗氧的因素
①心肌的基本代谢（基本不变） ②心室壁肌张力（包括心室内压、心室容积） ③每分钟射血时间=每搏左心室射血时间×心率 ④心肌收缩力 ⑤心脏后负荷 ⑥运动和情绪
第一节 心肌缺血的病理生理学基础
一. 影响心肌供氧的主要因素
①冠脉血流量； ②冠脉舒缩状态； ③冠脉灌注压； ④侧枝循环； ⑤左心室舒张末压力； ⑥神经因素； ⑦舒张时间。
影响冠状动脉血流量的因素
包括 ： 冠状动脉的灌注压（为主动脉压与右房压之差） 血管阻力（主要为血管半径） 侧枝循环 舒张时间 不变 相对不变 根据Poisseuille公式： 血流量＝π×血管半径4×灌注压/（8×血管长×血液粘度）
改善心肌代谢
1.β受体阻滞剂：抑制β1受体中介的脂肪水 解酶，从而降低游离脂肪酸（FFA），防 止它加重缺血心肌的损害，并改善心肌 缺血区对葡萄糖的摄取，加强糖代谢节 约了氧的消耗。减轻心肌缺血所致的失 钾。保护缺血区线粒体的结构和功能， 维护缺血区ATP和能量供应。 2.钙拮抗剂：可增加红细胞变形能力，降 低血液粘滞度。
4.4min
45min
8h
硝酸酯类作用及机制
静脉 回心血量↓ 回心血量 心脏前负荷↓ 心脏前负荷 心室容积↓ 心室容积 心肌耗氧量↓ 心肌耗氧量
硝 酸 酯 类
扩张血管 动脉 外周阻力↓ 外周阻力↓ 冠脉阻力↓ 冠脉阻力 心脏后负荷↓ 心脏后负荷↓
防 治 心 绞 痛
扩张冠状动脉的输送血管 促进冠脉侧枝循环开放
药物评价
缓解和预防各型心绞痛，起效快，安 全方便。是治疗急性心绞痛发作的首选药； 对稳定型心绞痛和变异型心绞痛均适用； 也用于预防劳累型心绞痛发作或作为心绞 痛的诊断性试验治疗用。对急性心肌梗塞 不仅能减少耗氧量，还具有抗血小板聚集 和粘附作用，使坏死的心肌得以存活或使 梗塞面积缩小，但应注意限量，以免过度 降压。
给药方法
①颜面、颈部、胸部潮红，搏动性头痛； ②偶致眼内压及颅内压升高，故青光眼及脑溢血、 颅脑外伤患者禁用； ③体位性低血压；有时剂量过大，因血压过度降 低，冠状动脉灌注压降低，并反射性兴奋交感 神经、增加心率、加强心肌收缩力反使耗氧量 增加而加重心绞痛； ④长期用药而突然停药，常可诱发心绞痛； ⑤久用可致耐受性； ⑥超大剂量时尚可引起高铁血红蛋白症。
应用注意事项
1.硝酸甘油和其他硝酸酯类间有交叉过敏反应，但属罕见。 2.下列情况应慎用或禁用：①脑出血或头颅外伤，因硝酸甘油 和硝酸酯类可使颅内压升高；②严重贫血患者，因本类药物 增加心脏负荷；③青光眼患者；④新近发现心肌梗塞患者， 使用本类药物有出现低血压及心动过速的危险；⑤梗阻性心 肌病可加重心绞痛；⑥严重肾功能损害；⑦严重肝功能损害 可增加变性血红蛋白危险。 3.使用本类药物过程中应进行血压和心功能监测，从而调整剂 量。 4.与三环类抗抑郁药同用时，可加剧抗抑郁药的低血压和抗胆 碱效应。 5.与其他拟交感胺类药如新福林、肾上腺素及麻黄碱合用时， 可降低抗心绞痛的作用。 6.与降压药或扩血管药同用或饮酒过量可导致血压过低。
抑制血小板聚集
1.普萘洛尔：抑制ADP诱导的血小板双相聚集， 使冠脉供血更加畅通，防止心肌梗塞。 2.钙拮抗剂：因钙拮抗作用而抑制血小板聚集。
第三节 常用的抗心肌缺血药
1.硝酸酯类及亚硝酸酯类 1.硝酸酯类及亚硝酸酯类 2.β受体阻断剂 2.β受体阻断剂 3.钙通道阻滞剂 3.钙通道阻滞剂 4.其它药物 4.其它药物