抗心肌缺血药的(临床药理)

二．β 二．β受体阻断剂
常用β受体阻断剂药动学参数 药物 普萘洛尔 propranolol 阿替洛尔 atenolol 美托洛尔 metoprolol 纳多洛尔 nadolol 氧稀洛尔 oxprenolol 吲哚洛尔 pindolol 阿普洛尔 alprenolol 索他洛尔 sotalol 醋丁洛尔 acebutolol 口服生物利用度 30 50-60 40-50 30-40 90 90 低 90-100 40 蛋白结合率 % 80-95 6-16 12 20-30 80 50 85 85 低 达峰时间 （h） 1-1.5 2-4 1.5 2-4 1-2 0.5-3 1 2-3 2 50 代谢物仍有活性 无 30 首过消除 % 60-70 0-10 50-60 无 半衰期 （h） 2-5 6-7 3-4 14-24 1-3 2-5 3 12 3-4
第二节 抗心肌缺血药的作用
一. 增加心肌血液供应 二. 降低心肌耗氧量 三. 改善心肌代谢 四. 抑制血小板聚集
增加心肌血液供应
1.扩张大的输送血管 2.增加心脏侧枝循环开放及促进正常 心肌与缺血区心肌的血流量重新分 配 3.增加血氧释放
降低心肌耗氧量
1.抑制心肌收缩力，减慢心率 2.缩小心室容积，降低室壁张力 3.扩张小动脉，降低心脏后负荷
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临床应用
对各型心绞痛都有效。用药后能 中止发作，也可预防发作。对心肌梗 塞不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板 聚集和粘附作用，使坏死的心肌得以 存活或使梗塞面积缩小，但应限制用 量，以免过度降压
给药途径
1.舌下含服 2.口服 3.静脉滴注 4.喷雾吸入 5.软膏 6.贴剂
一. 心绞痛发作： 硝酸甘油舌下含服后被口腔粘膜所吸收，1-3min起效，4-5min血药浓度可达峰值，半小时后 作用消失。对90%以上的病人有效，76%以上患者在3分钟内见效，延迟见效或完全无效提示 患者并非患冠心病或患严重的冠心病，也可能因所含药物失效或尚未溶解吸收，若属后者，可 嘱患者轻轻嚼碎药物继续含化。舌下含服0.3mg作为起始量，可递增至0.6mg。血药浓度为1.63.3ng/ml，血浆半衰期2-8min，20min自血中消失，有效作用时间为10-30min。口服硝酸甘油， 首过消除作用明显，生物利用度＜10%。口服大剂量时，仅有预防心绞痛的作用。硝酸甘油静 脉滴注小剂量5-10µg/min时，即能降低肺动脉楔压，剂量＞40µg/min时，不仅对静脉系统有作 用，而且的动脉系统有作用。 硝酸异山梨酯可用5-10mg作为起始量，舌下含化，2-5min起效，作用维持2-4h。也可用喷雾 剂喷入口腔，每次1.25mg，1min起效。 亚硝酸异戊酯（amyl nitrite）为极易气化的液体，盛于小安瓿内，每安瓿2ml，用时以手帕包 amyl nitrite 2ml 裹敲碎，立即盖于鼻部吸入。作用快而短暂，约10-15秒内开始，几分钟即消失。本药作用与 10-15 硝酸甘油相同，降低血压更明显，宜慎用。同类制剂还有亚硝酸辛酯（octyl nitrite）。 二. 对心绞痛缓解期的治疗和预防：多用持久的抗心绞痛药。 硝酸异山梨酯5-10mg，一日三次，30min起效，持续3-5h。 单硝酸异山梨酯20mg，一日二次。 戊四硝酯10-30mg，一日3-4次，1-1.5h起效，持续4-5h。 硝酸甘油长效制剂2.5mg，服后半小时起效，一日三次。 经皮肤给药制剂软膏和贴片制剂： 2%硝酸甘油软膏，均匀涂于皮肤上，每次直径2-5cm，给药60-90min达最大血药浓度。可 维持4-6小时； 硝酸甘油贴片，每贴20mg，用药后60min可达有效血药浓度。贴剂和软膏所产生的不良反 应与舌下给药完全相似。
给药方法
①颜面、颈部、胸部潮红，搏动性头痛； ②偶致眼内压及颅内压升高，故青光眼及脑溢血、 颅脑外伤患者禁用； ③体位性低血压；有时剂量过大，因血压过度降 低，冠状动脉灌注压降低，并反射性兴奋交感 神经、增加心率、加强心肌收缩力反使耗氧量 增加而加重心绞痛； ④长期用药而突然停药，常可诱发心绞痛； ⑤久用可致耐受性； ⑥超大剂量时尚可引起高铁血红蛋白症。
应用注意事项
1.硝酸甘油和其他硝酸酯类间有交叉过敏反应，但属罕见。 2.下列情况应慎用或禁用：①脑出血或头颅外伤，因硝酸甘油 和硝酸酯类可使颅内压升高；②严重贫血患者，因本类药物 增加心脏负荷；③青光眼患者；④新近发现心肌梗塞患者， 使用本类药物有出现低血压及心动过速的危险；⑤梗阻性心 肌病可加重心绞痛；⑥严重肾功能损害；⑦严重肝功能损害 可增加变性血红蛋白危险。 3.使用本类药物过程中应进行血压和心功能监测，从而调整剂 量。 4.与三环类抗抑郁药同用时，可加剧抗抑郁药的低血压和抗胆 碱效应。 5.与其他拟交感胺类药如新福林、肾上腺素及麻黄碱合用时， 可降低抗心绞痛的作用。 6.与降压药或扩血管药同用或饮酒过量可导致血压过低。
抗心肌缺血药
心肌缺血缺氧是由于心肌供氧量减少和心肌 耗氧量增加，血和氧的供需失去平衡所致。指心 肌灌流量不足造成的缺氧和营养代谢物质供应不 足的病理状态。心肌缺血是冠状动脉功能不全的 结果，常见于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心 病），约占缺血性心脏病的95%左右。心肌缺血 的常见症状是心绞痛，严重的急性冠状动脉闭塞 可造成心肌梗塞。抗心肌缺血药包括抗心绞痛药、 治疗心肌梗塞的药物及抗冠状动脉粥样硬化药。 本章主要介绍抗心绞痛药。
药物评价
缓解和预防各型心绞痛，起效快，安 全方便。是治疗急性心绞痛发作的首选药； 对稳定型心绞痛和变异型心绞痛均适用； 也用于预防劳累型心绞痛发作或作为心绞 痛的诊断性试验治疗用。对急性心肌梗塞 不仅能减少耗氧量，还具有抗血小板聚集 和粘附作用，使坏死的心肌得以存活或使 梗塞面积缩小，但应注意限量，以免过度 降压。
临床应用
治疗稳定及不稳定型心绞痛，可减少 发作次数，但兼有高血压或心律失常者更 为适用。对心肌梗塞也有效，能缩小梗塞 范围。普萘洛尔不宜用于冠脉痉挛有关的 变异型心绞痛。
给药方法
普萘洛尔口服胃肠道吸收完全，但因肝首过消除作用大，生物利用度低 （30%）。普萘洛尔一次10mg，一日3-4次，每3日可增加10-20mg， 多数心绞痛患者的有效口服剂量至少为一日80mg。剂量从40mg逐 渐增加至640mg，其抗心绞痛作用随之增强。大部分患者一日 160-240mg可发挥最大疗效。 阿替洛尔一次12.5-25mg，一日二次，逐渐增加到每日总量150mg，可减少 心绞痛发作次数。以100-200mg效果最佳。对稳定型心绞痛阿替 洛尔引起的运动心率减慢与剂量有关。应用25mg时，心率开始减 慢，剂量大于50mg时，运动心率减慢时间显著延长。对不稳定型 心绞痛，在30例临床观察患者中，单独应用阿替洛尔，可使43% 患者胸痛解除；与其它抗心绞痛药合用时，仅有27%患者有效。 美托洛尔50-100mg，一日二次。 纳多洛尔每次40-80mg，一日一次。 氧稀洛尔每次20-40mg，一日三次。 吲哚洛尔每次5mg，一日三次，逐步增至每日60mg。 阿普洛尔每次25-50mg，一日三次。 索他洛尔一次20mg，一日三次，逐步增至一日240mg。 醋丁洛尔一日200-400mg。
作用与作用机制
1.阻滞心脏的β1受体，减慢心率，减慢传导，抑 制心肌收缩力，减少心脏作功，减少心肌耗氧 量，增加运动耐量。（主） 2.相对延长舒张期，增加缺血区供血； 3.冠脉β2受体阻滞作用，使非缺血区冠脉阻力增 高，促进侧枝循环开放，使缺血区供血增加。 4.促进血红蛋白结合氧的分离，增加组织包括心 肌供氧。 5.抑制脂肪分解酶的活性，减少心肌游离脂肪酸 的生成，且能抑制心肌缺血时血小板聚集，具 有抗心肌缺血和抗心肌梗塞作用。
心绞痛
心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心 病）的常见症状，是冠状动脉供血不足、心肌急 剧的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床综合征。 发作时，胸骨后部及心前区出现阵发性绞痛或闷 痛，并可放至左上肢，疼痛是由于缺血、缺氧的 代谢产物乳酸、丙酮酸或类似激肽的多肽物质等 所引起。
心绞痛分型
1.稳定型心绞痛 2.不稳定型心绞痛 3.变异型心绞痛
影响冠状血管阻力的因素
1.心动周期的影响
（收缩期与舒张期）
2.心肌代谢产物
（H+、K+、乳酸、腺苷及腺苷酸、O2分压、CO2分压）
3.肾上腺素能神经受体
（α、β受体）
4.血管壁及血小板释放的活性物质
（PGI2、TXA2、内皮舒张因子、内皮素）
二. 影响心肌耗氧的因素
①心肌的基本代谢（基本不变） ②心室壁肌张力（包括心室内压、心室容积） ③每分钟射血时间=每搏左心室射血时间×心率 ④心肌收缩力 ⑤心脏后负荷 ⑥运动和情绪
4.4min
45min
8h
硝酸酯类作用及机制
静脉 回心血量↓ 回心血量 心脏前负荷↓ 心脏前负荷 心室容积↓ 心室容积 心肌耗氧量↓ 心肌耗氧量
硝 酸 酯 类
扩张血管 动脉 外周阻力↓ 外周阻力↓ 冠脉阻力↓ 冠脉阻力 心脏后负荷↓ 心脏后负荷↓
防 治 心 绞 痛
扩张冠状动脉的输送血管 促进冠脉侧枝循环开放
一. 硝酸酯类药动学参数
药 物 给药方法 舌下 口服缓释剂 舌下 口服 口服普通片 口服缓释剂 口服 10-30 40 4-6 一次用量 （mg） 0.3-0.6 2.5 5-10 10 20 50 起效时间 （min） 1-3 30 2-5 10-30 持续时间 （h） 20-40min 10 2-4 2-4 6 8.6 半衰期 硝酸甘油 Nitroglycerin 硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate 单硝酸异山梨酯 Isosorbide Mononnitrate 戊四硝酯 Pentacerythrityl tetranitrate
第一节 心肌缺血的病理生理学基础
一. 影响心肌供氧的主要因素
①冠脉血流量； ②冠脉舒缩状态； ③冠脉灌注压； ④侧枝循环； ⑤左心室舒张末压力； ⑥神经因素； ⑦舒张时间。
影响冠状动脉血流量的因素
包括 ： 冠状动脉的灌注压（为主动脉压与右房压之差） 血管阻力（主要为血管半径） 侧枝循环 舒张时间 不变 相对不变 根据Poisseuille公式： 血流量＝π×血管半径4×灌注压/（8×血管长×血液粘度）
心肌缺血区供血供氧↑ 心肌缺血区供血供氧
硝酸甘油药理作用
1.扩张容量血管（降低心脏前负荷） ：主要作用 2.扩张阻力血管 （降低心脏后负荷） 3.重新分配心内膜下的血流量，改善心肌缺血区的 供血 （1）增加侧枝循环血流量 （2）增加心内膜下供血 （3）选择性扩张心外膜较粗大的输送血管，增 加阻塞区血流量。
改善心肌代谢
1.β受体阻滞剂：抑制β1受体中介的脂肪水 解酶，从而降低游离脂肪酸（FFA），防 止它加重缺血心肌的损害，并改善心肌 缺血区对葡萄糖的摄取，加强糖代谢节 约了氧的消耗。减轻心肌缺血所致的失 钾。保护缺血区线粒体的结构和功能， 维护缺血区ATP和能量供应。 2.钙拮抗剂：可增加红细胞变形能力，降 低血液粘滞度。
抑制血小板聚集
1.普萘洛尔：抑制ADP诱导的血小板双相聚集， 使冠脉供血更加畅通，防止心肌梗塞。 2.钙拮抗剂：因钙拮抗作用而抑制血小板聚集。
第三节 常用的抗心肌缺血药
1.硝酸酯类及亚硝酸酯类 1.硝酸酯类及亚硝酸酯类 2.β受体阻断剂 2.β受体阻断剂 3.钙通道阻滞剂 3.钙通道阻滞剂 4.其它药物 4.其它药物
促进侧枝循环开放，增加心肌缺血区的血流量
降低左室舒张末压，重新分配心内膜下的血流量。
硝酸甘油和 硝酸甘油和β受体阻断剂 对缺血心脏作用的比较
血 管 内 皮 细 胞 能 释 放 扩 血 管 物 质 EDRF （ endothelium-derived relaxing factor 血 管 内皮舒张因子，即一氧化氮NO），它是由内皮细 胞中的L-精氨酸-NO合成途径产生的。并从内皮细 胞弥散到血管平滑肌细胞，在其中它激活鸟苷酸 环化酶（GC）增加细胞内cGMP的蛋白激酶，促使 肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝 基扩血管药能在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产 生NO而舒张血管。硝酸酯类在平滑肌细胞能与硝 酸酯类受体结合，并被硝酸酯受体的巯基还原成 NO或-SNO（亚硝巯基）。此外，释出的NO还能抑 制血小板聚集，有利于冠心病的治疗。