药剂学-固体制剂单元操作第七章

瓷制 玻璃制 金属制 玛瑙制
最常用
用于小剂量药物的粉碎或实 验室小规模散剂的制备。 研磨棒从研钵中心为起点，按螺旋方 式逐渐向外旋转，达到最外层后再由外 向内反转至中心，如此反复。
B.球磨机（ball mill）
球磨机由不锈钢或陶瓷制成的圆 筒内装入一定数量大小不同的钢球 或瓷球构成。 粉碎效率较低、粉碎时间长，转 筒和转珠损坏导致污染。 密闭性好、粉尘少，适应范围广 。既可进行干法粉碎也可进行湿法 粉碎；既可粉碎毒剧药品、贵重药 品、吸湿性或刺激性强的药品，也 可对易氧化药品在充入惰性气体条 件下进行粉碎，还可以在无菌条件 下粉碎眼用、注射用药物。
§ 2.混合与捏合
一、混合mixing
把两种以上组分的物料相互掺和 而达到均匀状态的操作。
混合影响制剂的外观形状，而且影响到 制剂的内在质量。混合使处方中各成分含 量均一，以保证用药剂量准确、安全有效， 保证制剂产品中各成分的均匀分布。 of mixing ） —— 物 料混合均匀程度的指标。大小介于 0~1 之间。完全分离M=0,混合均一M=1。
冲击式粉碎机利用冲击力粉碎 物料 应用于脆性、韧性物料的粉碎 和中碎、细碎、超粉碎，适用范 围广，具有“万能粉碎机”之称。 有锤式和冲机柱式两种 锤式粉碎机：适用于干燥物料， 不适宜高硬度和黏性物料。 冲机柱式粉碎机：在高速旋转 的转盘与转盘对应的固定盖上有 若干冲击柱粉碎。 粉碎程度与转盘上固定的冲击 柱的排列方式有关，又叫转盘式 粉碎机。
混合度（ degree
(一)混合机理
对流混合（convective mixing）固体粒子群在机械转动的作用 下，产生较大的位移时进行的总体混合。 剪切混合（shear mixing）颗粒间相对运动，物料不断被分割或 粉末在剪切面上流动而进行的局部混合。 扩散混合（diffusive mixing）相邻粒子间产生无规则运动时相 互交换位置所进行的局部混合，当颗粒在倾斜的滑动面上滚下来时 发生。 上述三种混合方式不是独立发生，而是以哪个方式为主的问题。混 合开始阶段以对流和剪切混合为主导作用，随后扩散的混合作用逐 渐增加，直至完全混合。
355 ±13
250 ±9.9
50
65
五号筛
六号筛 七号筛 八号筛 九号筛
180 ±7.6
150 ±6.6 125 ±5.8 90 ±4.6 75 ±4.1
80
100 120 150 200
粉末的分等级
最粗粉
全部通过 5号筛， 能通过6 号筛不少 于95%
全部通过 6号筛， 能通过7 号筛不少 于95% 全部通过 8号筛， 能通过9 号筛不少 于95%
粗粉
中粉
全部通 过1号筛， 全部通过 能通过3 2号筛， 号筛不 能通过4 超过20% 号筛不超 过40%
细粉
全部通过 4号筛， 能通过5 号筛不超 过20%
最细粉
极细粉
三、筛分设备
1.摇动筛 原理：利用偏心轮及连杆使药 筛发生往复运动进行筛选药物 粉末。
适用范围：常用于粒度分布的测定，多用于小量生产， 也适于筛毒性、刺激性或质轻的药粉，避免细粉飞扬。
阀座 撞击环 均质 物料 阀芯
二、筛分(sieving) /分级(size classification)
借助网孔大小将不同粒度的物料 按粒度大小进行分离的操作。 粒径均匀一致的粉末 提高混合的均匀性 除去药材的杂质
注意事项 过筛时需要不断振动 正确选用适当型号药筛 过筛的粉末要保持干燥 粉层厚度应适中
圆筒 圆球 物料
球磨机工作原理示意图
（a）转速太慢
球珠自由滑落 研磨作用力为主 效果差
（b）转速适当
抛物线抛落 冲击力和研磨作用力 效果好
（c）转速太快
球珠紧贴筒壁 不能研磨
临界转速Vc是指使球珠从最高位置以最大速度下落时的转筒转速。 适宜的转速为临界转速的0.5~0.8倍。
C.冲击式粉碎机（impact crush）
粉碎，崩解 加强搅拌
提高温度，改变晶 型，制成固体分散物
↑S ↑K
↑Cs
粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术 等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。
§ 1.粉碎与分级
固体制剂的单元操作
1. 粉碎 crushing
指借机械力或其他方法，将大块固体物料 破碎和碾磨成碎块、细粉甚至是超细粉的 过程(微米或纳米级)。
• 稳定性好，生产成本相对低； • 制备过程具有相同的单元； • 大多为胃肠道给药，具有溶出、吸收过程。
药物
粉碎
过筛
混合
造粒
压片
散剂
颗粒剂
片剂
胶囊剂
固体剂型的制备工艺流程图
固体制剂的体内吸收途径
口服给药 崩解
溶解
生物膜
血 液 循 环
剂型 片剂 胶囊剂 颗粒剂 散剂
崩解或分散
溶解过程
吸收
+ + -
药筛的标准
中国国家标准以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（μm）； 工业用筛常用“目”表示，是一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目 的多少。
《中国药典》2015版标准筛规格
筛号 一号筛 二号筛 筛孔内径（平均值）μm 2000±70 850 ±29 目号 10 24
三号筛
四号筛
粉碎后药物的细度用粉碎度表示
粉碎度n越大 物料粉粹的越细
n = D1/D2
D1粉碎前的粒度 D2粉碎后的粒度
固体制剂的单元操作
一、 粉碎 目的 crushing 减少粒径，增加物料的比表面积
1、 减小粒径，有利于药物溶出与促进吸收 2、提高固体药物的分散程度 3、改善不同药物粉末混合的均匀性 4、有助于从天然药材中提取有效成分
药筛的种类和设备
药筛的种类 编织筛：金属丝或非金属丝编织而成
冲眼筛：金属板上冲压出圆形的筛孔
冲眼筛，又称模压筛，其筛孔坚固，不易变形，多用于高速旋转粉碎机 的筛板及药丸等粗颗粒的筛分。 编织筛的优点是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选。 用非金属制成的筛网具有一定弹性、耐用。尼龙丝对一般药物较稳定，在 制剂生产中应用较多，但编织筛线易于位移致使筛孔变形，分离效率下降。
特点：适用于热敏感药物、软化温度低而容易成饼的药物。
方法：
物料先冷却，迅速通过高速撞击式粉碎机粉碎，停留时间短。 粉碎机壳通入低温冷却水，药物投入内部保持低温的粉碎机进行粉碎。 将干冰或液氮与物料混合后粉碎。 组合上述冷却方法进行粉碎。
(四) 粉碎设备
A.研钵，乳钵
类型 适用对象 研磨方法
正比) 1885 年 Kick 体 积 学说( 粉 碎 所 需 的 能 量 与 物 料 的 粉 碎 比 （D1/D2)的对数成正比) 1952年 Bond 裂缝学说(粉碎所需的能量与颗粒中的裂缝长度
成正比)
粉粹开始时物料的体积减小比较明显，遵循体积学说，中间 粉粹阶段遵循裂缝学说，最终细碎过程，表面积增加符合表 面积学说。
物料→粉碎机→筛析→产品
粗颗粒
闭塞粉碎：在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末不能及时 排出而继续和粗粒一起重复粉碎操作。 特点：操作简单、效率低、适于小规模的间歇操作。 自由粉碎：在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末能及时排 出而不影响粗粒继续粉碎操作。 特点：效率高、适于较大规模的连续操作。
+ + + + 快
+ + + +
混悬剂
溶液剂
-
+ -
+ +
药物溶出速度服从 Noyes-Whitney方程
dC/dt = KS (CS-C) K=D/Vδ
K- 溶出速度常数 D-药物的扩散系数 δ-扩散边界层厚 V-溶出介质的量 S-溶出界面积 CS-药物的溶解度 C-溶液主体中药物的浓度
改善药物溶出速度的措施
(三) 粉碎的方式
开路粉碎与循环粉碎 闭路粉碎、自由粉碎 单独粉碎与混合粉碎 干法粉碎与湿法粉碎 低温粉碎
开路粉碎:只通过一次粉碎机完成粉碎操作 特点：操作简单、粒度分布宽，适于粗粒或粒度要求不
高的粉碎。
物料→粉碎机→产品
循环粉碎:经粉碎机粉碎的物料通过分级设备使粗粒重新返 回到粉碎机反复粉碎的操作。 特点：动力消耗低、粒度分布窄，适于或粒度要求比较 高的粉碎。
圆盘 锤头 衬板 加料器 筛网 产品 加料口 抖动装臵 环状筛板 入料口
冲击柱 出粉口
D.振动磨
一种超细粉碎机械，利用研磨介质(球状或棒状)在振动 磨筒体内做高频振动产生冲击、研磨、剪切等作用，将 物料粉碎研细，同时将物料混合和分散。 电机旋转时，振动块的离心力使罐内磨球产生比一般球 磨机大6～10倍的冲击加速度，磨球及物料在罐内呈悬 浮状态，磨球在罐内产生抛射、冲击及旋转运动，物料 受到冲击、研磨而粉碎。 特点：粉碎率高、易拆卸、全密闭、粉碎能力强。 适用范围：干法和湿法粉碎均可。
药
剂
学
（Pharmaceutics）
第七章主要内容
掌握粉碎的概念、机理、粉粹方式，了解常 用粉碎机械的构造 掌握筛分的概念和筛分设备选用 掌握混合的概念、机理和常用的混合设备 掌握制粒的概念、目的、方法，了解制粒的 设备 掌握干燥的概念、原理及影响因素，了解干 燥设备
概 述
Solid preparations： 散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂
干法粉碎：物料干燥后，水分降低到一定限度(5%)进行粉
碎的方法。 特点：粉尘飞扬，做好防护。 湿法粉碎：将适量的液体添加至药物中进行研磨粉碎。 特点：有利于粉碎，降低物料的黏附性，避免粉尘飞扬， 减轻有毒药物或刺激性药物对人体伤害。 水飞法和加液研磨法
低温粉碎：利用物料在低温时脆性增加。韧性与延展性降低的 性质以提高粉碎效率的方法。
E.流能磨（fluid-energy mills, 气流粉碎机 jet mill）
流能磨，又称气流粉碎机，利用高压气流使药物颗粒与颗 粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用。
流体可以是空气、蒸汽或惰性气体， 速度可达音速或超音速。 由于粉碎过程中高压气流（170 kPa～2070kPa）膨胀吸热，产生明 显的焦耳—汤姆逊冷却效应，可以抵消 粉碎产生的热量，因此该方法适用于低 熔点、热敏感药物的粉碎。 可将物料粉碎至5um以下微粉（320μm），被称为超级粉碎机。 喷嘴
产品出口 加料斗
粉碎室
空气
F.高压均质机（high-pressure homogenizer）
高压均质机也称高压流体纳米均质机，由高压均质腔和增压机构 构成。高压均质腔是设备的核心部件，其内部的特有的几何结构是 决定均质效果的主要因素。而增压机构为流体物料高速通过均质腔 物料 提供了所需的压力。 均质原理：利用液压动力所产生 的超高压能量使物料高速通过狭缝 瞬间释放，在剪切效应、空穴效应、 碰撞效应的作用下使物料达到均质、 分散、乳化效果，并保持一定稳定 性。 主要应用：脂肪乳，脂质体，化 妆品，脂质纳米粒，纳米悬浮液等。
单独粉碎：氧化性/还原性、贵重、刺激性、局毒性药物
特点：便于后续操作。 混合粉碎：两种以上物料同时粉碎的操作。 特点：避免黏性或热塑性物料单独粉碎时粘壁。混合物 料的硬度、密度等需相对接近。 串研法：含糖较多的中药(熟地黄、山茱萸)的粉碎 串油法：含油脂较多的药材(杏仁、桃仁)的粉碎
(二)粉碎的原理及过程
在外加机械力作用下，被粉碎物料表面的局部产生很大的应力
或形变，使物料表面产生裂缝，直至粉碎。 粉碎过程常用外力有：冲击、压缩、剪切、弯曲和研磨。
粉粹过程是借助外加的作用力破坏物质分子间的内聚力来实现。
粉碎的能量消耗
1867年 Rittinger 表面积学说(粉碎所需的能量与新生表面积成
搅拌混合
多作初步混合 适用于小量尤其如结晶性药物， 不适用于具有引湿性和爆炸性成分的药物
混合方法
研磨混合Βιβλιοθήκη Baidu过筛混合
主要于其他混合方法配用
2.振动筛粉机：振动筛做不平衡运动
原理：利用在旋转轴上配臵 不平衡重锤或配臵有棱角形 状的凸轮使筛产生振动。
特点：分离效率高，单位筛 面处理能力大，维修费用低， 占地面积小，重量轻，故被 广泛应用用于非黏性物料的 筛分。
3.气流筛：
原理：利用高速气流作为载 体，使充分扩散的物料以足 够大的动能向筛网喷射，达 到快速分级的目的。 特点：分离效率高，产量大， 无粉尘溢散，噪声小，能耗 低。