第15章 影响肾上腺素能神经系统药物1

第十五章影响肾上腺素能神经系统药物肾上腺素是交感神经的神经递质了解：生理效应及分类第一节肾上腺素受体激动剂药理作用激动α 1 受体兴奋（血压↑，抗休克）激动中枢α2（降血压）激动β 1 受体（强心，抗休克）激动β 2 受体（平喘，改善微循环）基本结构儿茶酚胺本考点学习建议：以去甲肾上腺素为典型，学习受体激动剂的结构特点、理化性质及化学稳定性、代谢等，其它类似结构比照学习肾上腺素受体激动剂代表药（分α和β两类）一、α受体激动剂代表药考点：1.结构及性质：具有儿茶酚胺结构（共性），苯环上酚羟基遇光或空气易被氧化变质（共性），应避光保存及避免与空气接触。

2.一个手性碳，为R构型，具左旋性，左旋体的药效大。

加热3min或与浓硫酸共热2h，均发生消旋化（β碳原子的消旋化是儿茶酚胺类药物共性），配制和储存中应避免加热，防止消旋化3.代谢（儿茶酚胺药物的代谢有类似性）主要是经单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）催化的代谢，并进一步受到醛脱氢酶和醛还原酶的作用。

考点：1.儿茶酚胺结构，氨基氮上有甲基取代，易氧化2.一个手性碳（R构型左旋体）3.左旋体，放置会外消旋化，注意pH4.作用：有较强的α受体和β受体兴奋作用，抗休克、哮喘1.非3,4-二羟基苯乙胺，两个手性碳2.主要激动α受体，升压效果比去甲肾上腺素稍弱，加强心脏收缩，抗休克共同考点：1、苯异丙胺类，特点一：苯环无酚羟基，不受COMT的影响，作用时间延长。

化合物极性降低，易进入中枢神经系统，故具有较强的中枢兴奋作用。

特点二：是α碳上有一个甲基，不易被单胺氧化酶代谢脱氨，也使稳定性增加，作用时间延长。

但活性降低，中枢毒性增大。

2.二个手性碳，4个光学异构体，麻黄碱左旋体活性最强，伪麻黄碱右旋体3.为特殊管理药品和易制毒化学品。

（苯异丙胺类化合物，有滥用危险，麻黄碱和伪麻黄碱是制备冰毒和摇头丸等许多毒品的合成中间体，被列为国家第一类易制毒化学品。

两个药物各自的特点考点：1.具儿茶酚胺结构，易氧化变色。

与肾上腺素主要的结构区别是缺少了β -OH，没有手性碳。

2.多巴胺受体激动剂，体内合成去甲及肾上腺素的前体3.被酶代谢（单胺氧化酶和儿茶酚氧甲基转移酶），口服无效。

极性大，不产生中枢作用，只能发挥外周作用。

4. 用作抗休克药考点：1.结构是多巴胺的N-取代衍生物，1个手性碳，两个异构体，均β1受体激动剂2.S左旋体激动α1受体，R右旋体拮抗α1受体，故用消旋体，α效应相互抵消，以减少不良反应。

主要呈现β1效应，3.选择性心脏β1受体激动剂，治疗心力衰竭、心肌梗死所致的心源性休克及术后低血压。

考点：1.儿茶酚胺结构，易氧化（制剂加抗氧剂、避金属离子、避光），N上异丙氨基2.有1个手性碳，左旋体活性大于右旋体，现用外消旋体。

3.受COMT代谢口服无效，只激动β受体，治疗支气管哮喘，其β1受体激动活性可刺激心脏。

吸入过量可以致命。

考点：1.N上叔丁氨基，β2肾上腺素受体激动剂2.1个手性碳，两个光学异构体，是外消旋体，其R左旋体对β2受体的亲和力较大，S 右旋体代谢较慢，盐酸左沙丁胺醇已作为新药上市。

3.用于治疗支气管哮喘、肺气肿患者的支气管痉挛等。

对心脏毒性较小。

也可作用于防止先兆流产。

考点：1.结构苯环部分的取代基与沙丁胺醇相同，在侧链氮上有一长链亲脂性取代基苯丁氧己基2.长效β2受体激动剂3.不适用于缓解支气管痉挛发作的急性症状。

考点:1.结构为间苯二酚的衍生物，N叔丁基2.对气管β2受体选择性较高3.不易被COMT、MAO代谢，可口服，用于治疗支气管哮喘，可抑制子宫收缩，预防早产。

1. 结构：3，5二氯，不易氧化，N叔丁基2.不易被酶甲基化，口服有效3.选择性β2受体激动剂松弛支气管治哮喘，心律失常，高血压慎用4.俗名“瘦肉精”考点：1.含3’-甲酰氨-4’-羟基苯环以及烷氧苯乙基的脂溶性结构。

2.长效的β2受体激动剂，还具有明显的抗炎活性，对治疗作用有利。

3.R，R-（—）-异构体和S，S-（＋）-异构体的混合物，R，R-异构体对β2受体的亲和力是S，S-异构体的1000倍。

临床上用外消旋形式。

4.因其为长效制剂，特别适用于哮喘夜间发作患者肾上腺素受体激动剂的结构及构效关系：4.少数药物α碳原子上可以带有甲基，称为苯异丙胺类，如麻黄碱。

引入甲基，α碳原子也成为手性中心，其活性构型为S构型。

甲基使作用时间延长，但活性降低，中枢兴奋毒性增大5.苯环上酚羟基的存在一般使作用增强，但极易受儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢而失活，所以不能口服。

当苯环上无酚羟基时，作用减弱，但可以口服，且作用时间延长。

第二节肾上腺素受体拮抗剂可分为α受体拮抗剂和β受体拮抗剂说明：α肾上腺素受体拮抗剂，主要用于降血压，改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎等。

还可使前列腺平滑肌舒张，用于治疗良性前列腺增生（第二十三章），α受体拮抗剂还具有男性性功能改善作用（第二十五章）。

故本章只有β受体拮抗剂的代表药本考点学习方法建议：1.治疗作用主要是心律失常、心绞痛、高血压。

故每个代表药不再详细论述药理作用。

2.代表药的词尾是“洛尔”3.重点掌握普萘洛尔，其它可以比照学习。

1.结构：芳氧丙醇胺结构，含萘环2.性质：酸性水溶液中可发生异丙氨基侧链氧化，光可加速其氧化3.含一个手性碳原子，S左旋体作用＞R，用消旋体4.非选择性的β受体阻滞剂，主要缺点是脂溶性大，易透过血脑屏障，产生中枢效应，还可引起支气管痉挛及哮喘。

考点：1.具有苯乙醇胺基本结构2.含有的甲基磺酰氨基团，能阻断K+通道，兼有Ⅱ类和Ⅲ类抗心律失常药特点，也用于心绞痛和高血压考点：1.结构：芳氧丙醇胺2.结构中苯环对位氨酰基取代，是选择性β1受体阻断剂，作用于心脏，对血管和支气管的副作用小3.作用持续时间较长，比较安全。

个别患者可出现心动过缓。

考点：1.结构：芳氧丙醇胺2.苯环对位甲氧乙基取代，是一种以β受体拮抗作用为主（心脏选择性）的药物考点：1.结构：芳氧丙醇胺2.根据软药原理得到的超短效的β1受体拮抗剂。

（由于非选择性β受体拮抗剂用于治疗心律失常时，可抑制心脏功能，且对患支气管疾病者可诱发哮喘，甚至可产生严重的副作用。

为了克服此缺点，利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效β1受体拮抗剂。

）3.分子中含甲酯结构，代谢水解而失活，作用迅速而短暂，其半衰期仅8min，适用于室上性心律失常的紧急状态的治疗，一旦发现不良反应，停药后可立即消失。

考点：1.结构：芳氧丙醇胺2.是特异性最高的β1受体拮抗剂之一，对血糖、血脂无不良反应，对伴有糖尿病的高血压患者应用更有利。

考点：1.结构：芳氧丙醇胺2.为非选择性β1、β2、α1受体拮抗剂，分子中的咔唑环具抗氧化作用，因此具有消除自由基和抗氧化的独特功能。

3.能抑制交感神经兴奋和儿茶酚胺释放，还能扩张血管，阻滞钙离子通道，用于高血压的治疗。

考点：1.结构：芳氧丙醇胺2.一个手性碳，是为数不多的以活性异构体S-左旋体作为药用的β受体拮抗剂，是已知作用最强的非选择性β受体拮抗剂3.常用其滴眼剂，用于降低眼内压，治疗青光眼小结：β受体拮抗剂的结构与作用特点1.具有芳氧丙醇胺或苯乙醇胺的基本结构骨架可归类为两类基本结构，即芳氧丙醇胺类（普萘洛尔等共7个）（多一个亚甲氧基）和苯乙醇胺类（索他洛尔）。

侧链含手性中心，N上大多带一个取代基2.侧链手性中心的活性构型，苯乙醇胺类与β受体激动剂的一致，即R构型左旋体为活性构型。

在芳氧丙醇胺类中，S构型（左旋体）的拮抗剂的作用大于其R对映体。

（由于氧原子的插人，使连于手性碳原子上的取代基先后次序的排列发生了改变，其S构型在立体结构上与苯乙醇胺类的R构型相当）3.对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。

环的大小、环上取代基的数目和位置对β受体拮抗活性的关系较为复杂，在芳氧丙醇胺类中，芳环为萘基或类似于萘的邻位取代苯基化合物，对β1、β2受体的选择性较低，为非选择性β受体拮抗剂。

苯环对位取代的化合物，通常对β1受体具有较好的选择性。

4.氨基上的取代基对β受体拮抗活性的影响大体上与β受体激动剂相似，常为仲胺结构，其中以异丙基或叔丁基取代效果较好最佳选择题以下拟肾上腺素药物中含有2个手性碳原子的药物是A.盐酸多巴胺B.盐酸多巴酚丁胺C.盐酸异丙肾上腺素D.硫酸特布他林E.盐酸麻黄碱[答疑编号501226150101]『正确答案』E『答案解析』配伍选择题A.马来酸噻吗洛尔B.盐酸普萘洛尔C.富马酸比索洛尔D.美托洛尔E.艾司洛尔1.用软药原理得到的超短效的β1受体拮抗剂[答疑编号501226150102]『正确答案』E2.含萘环的非选择性β受体阻滞剂[答疑编号501226150103]『正确答案』B『答案解析』β受体阻滞剂的特点多选题以下哪些符合肾上腺素受体激动剂构效关系A.具有β-苯乙胺基本结构B.β-苯乙胺苯环3,4位上有羟基，称为儿茶酚胺C.手性中心碳的活性构型为R构型D.氨基上必须保留一个氢不被取代E.氨基上取代基，换成异丙基或叔丁基时，对β受体的激动作用增强，对α受体的作用减弱[答疑编号501226150104]『正确答案』A、B、C、D、E『答案解析』。