2010版实施指南清洁验证
清洁验证新版GMP附录
7
第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生 产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式 替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本 附录的相关要求进行。 （附录：确认与验证）
8
设备和设施设计： ➢设计是否易于清洗与检查? ➢是否对自动系统进行了验证(e.g. 在线清洗系统)?
20
第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。 当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设 定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序 时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人 员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人 工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过 程中应当考虑相应的最差条件。
45
欧盟共享设施生产药品指南-草案，一个需要应用 临床数据的科学方法ADE/PDE被建议运用到清洁验 证的接受限当中
《Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities》
3 视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能有效对其进行 √ 清洗
4 操作方便：手动和自动，可切换
√
5 应确保冻干箱和冷阱所有地方都能清洗到，确保无死角
√
6 管道材质应为AISI 316L不锈钢，全部采用自动焊接，内窥 √ 镜检查
7 可调用固定的清洗程序，自动清洗冻干箱、冷阱及相关部件， √ 清洗程序通过三级密码权限保护
44
ADE（Acceptable Daily Exposure 日可接受剂量） /PDE（Permitted Daily Exposure）定义 个体在规定的最长持续时间使用携带污染物的药 品，在该剂量或低于该剂量下不太可能有害健康事 件或不良的生理作用。如果不能可靠的估计该持续 期，假设为终生使用。
2010设备清洁验证方案
XXXXX 制药有限公司 固体制剂生产设备清洁再验证方案1. 主题内容与适用范围本方案规定了公司固体制剂生产设备2010年清洁、消毒再验证的内容、过程和方法。
本方案适用于公司固体制剂生产设备2010年清洁消毒再验证的管理。
2. 相关文件《药品生产质量管理规范》 《药品生产验证指南》 《2010年度验证总计划》 3. 验证目的通过对固体制剂生产设备清洁程序的再验证，从目检、化学和微生物的角度试验并证明固体制剂生产设备清洁消毒过程合理、有效，能够保证每次经清洁消毒后重新用于生产时，没有来自上品种及清洁过程所带来的污染。
4. 职责验证小组成员 工 作 内 容组长负责验证方案、验证报告的审核工作，负责验证的组织协调及不符合项目的整改工作成员负责组织验证方案、验证报告的起草工作负责验证方案、验证报告的形式审核及监督实施工作 负责验证检验项目的取样、检验及检验方法的验证工作 负责验证检验项目中微生物限度的取样、检验工作5. 验证内容及方法 5.1. 概述固体制剂生产设备包括粉碎机、振荡筛、湿法制粒机、摇摆式颗粒剂、热风循环烘箱、快速整粒机、多维混合机、胶囊充填机、药品抛光机、全自动颗粒剂包装机、压片机、包衣机、泡罩包装机，是制剂车间生产片剂、胶囊剂、颗粒剂产品所用，其中多数设备为三种剂型共用，主要用于生产双氯芬酸钠肠溶片、氯芬黄敏片、盐酸克仑特罗片、氨咖黄敏胶囊、小儿氨氛黄那敏颗粒等。
由于经常换品种生产，因此固体制剂生产设备的清洁消毒效编码 制定人 日 期 审核人 日 期 批准人 日 期 实施日期总页数共5页果是片剂生产中防止药品交叉污染的关键控制点，为证明其清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行周期性再验证，以考查固体制剂生产设备清洁消毒后的效果能达到稳定和预定要求，从而能自始至终地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。
本次验证对验证形式、化学检测的取样方法等进行了改变，同时参考中国药典2005年版二部附录有关要求，首先对检验方法（化学检测法）进行了方法学验证，以证明其检测数据的准确性。
(完整word版)2010版药品GMP《实验室控制系统GMP实施指南》真正word版
实验室控制系统GMP实施指南1前言作为质量管理体系的一部分，质量控制实验室管理是确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和规定的要求的重要因素之一。
为了帮助制药企业中的实验室更好地满足GMP的要求，本指南主要参照国内外相关法规和标准及指南对于实验室管理的阐述和要求，描述一个全面的实验室管理体系，以起到一定的指导作用。
本指南的内容不具有法律约束性，超出现行GMP规定的内容是建议性和参考性的，而非强制性要求，可以有选择地使用。
企业在运用本指南过程中，涉及到剂型特点或相关公用系统的内容时，还应参考其它配套指南（见下表），并结合本企业的实际情况和现行法规要求开展相关工作。
水平有限，不足之处，恳请指正。
建立、实施并维护一个有效的实验室管理体系能够有效支持企业整体质量管理体系的有效实施，持续稳定地生产出符合满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求如有效性、可靠性、安全性的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面：及时放行合格的生产物料用于药品的制造，为生产出合格的药品提供必备的前提条件。
有效的药品生产过程中间控制保证了各个阶段生产产物的正确性和质量符合性，准确的终产品的检验数据为产品最终放行提供了重要的质量依据。
有效的稳定性数据和趋势分析指导企业确定药品正确的有效期、包装材料、运输/贮存条件等，并确保在市产品处于有效的质量保证状态。
通过实验室各个方面的有效管理，使质量系统始终处于受控状态，例，通过试验数据证明对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。
本指南所描述的实验室管理是为了帮助企业的实验室更好地符合GMP的要求，推动整个企业有效地实施质量管理体系，达到长远发展的目的。
企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，在符合法规的要求下，量身制定相应的实验室管理体系。
质量是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。
依此，药品质量是指，为了满足药品的安全性和有效性的要求，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学或生物学等特性的程度。
[实用参考]2010版药品GMP《实验室控制系统GMP实施指南》
![[实用参考]2010版药品GMP《实验室控制系统GMP实施指南》](https://img.taocdn.com/s3/m/7022358969dc5022abea0014.png)
实验室控制系统GMP实施指南1前言作为质量管理体系的一部分，质量控制实验室管理是确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和规定的要求的重要因素之一。
为了帮助制药企业中的实验室更好地满足GMP的要求，本指南主要参照国内外相关法规和标准及指南对于实验室管理的阐述和要求，描述一个全面的实验室管理体系，以起到一定的指导作用。
本指南的内容不具有法律约束性，超出现行GMP规定的内容是建议性和参考性的，而非强制性要求，可以有选择地使用。
企业在运用本指南过程中，涉及到剂型特点或相关公用系统的内容时，还应参考其它配套指南（见下表），并结合本企业的实际情况和现行法规要求开展相关工作。
表1-1指南逻辑关系图水平有限，不足之处，恳请指正。
2目的建立、实施并维护一个有效的实验室管理体系能够有效支持企业整体质量管理体系的有效实施，持续稳定地生产出符合满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求如有效性、可靠性、安全性的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面：及时放行合格的生产物料用于药品的制造，为生产出合格的药品提供必备的前提条件。
有效的药品生产过程中间控制保证了各个阶段生产产物的正确性和质量符合性，准确的终产品的检验数据为产品最终放行提供了重要的质量依据。
有效的稳定性数据和趋势分析指导企业确定药品正确的有效期、包装材料、运输/贮存条件等，并确保在市产品处于有效的质量保证状态。
通过实验室各个方面的有效管理，使质量系统始终处于受控状态，例，通过试验数据证明对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。
本指南所描述的实验室管理是为了帮助企业的实验室更好地符合GMP的要求，推动整个企业有效地实施质量管理体系，达到长远发展的目的。
企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，在符合法规的要求下，量身制定相应的实验室管理体系。
3范围质量是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。
药品GMP指南2010版附录2_原料药-药品GMP实施指南
质量控制实验室与物料系统：药品 GMP 指南 厂房设施与设备：药品 GMP 指南 口服固体制剂 ：药品 GMP 指南 无菌药品 ：药品 GMP 指南 原料药 : 药品 GMP 指南
定价：219 元 定价：139 元
定价：256 元 定价：198 元
为使药品生产企业及工程设计、设备制造、药品监管等部门的生产、技术、 检查和管理人员正确理解、全面把握并有效执行新修订药品 GMP，国家食 品药品监督管理局药品认证管理中心组织编写了《药品 GMP 指南》 。 《药品 GMP 指南》紧扣新修订的药品 GMP，充分借鉴欧美等发达 国家经验，紧密结合我国实际情况，各分册各有侧重，具有系统性和指导
书名 中国药典 2010 版 全三卷 全三卷
出版社 中国医药科技出版社 中国医药科技出版社
定价/元 1498 1980 2671680 220
药典-临床用药须知 2010 版
中国兽药典及兽药使用指南 2010 版-六册 中国农业出版社 中国药品检验标准操作规范 2010 版 中国医药科技出版社
第十二条 进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如 储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库 存中的操作规程。 第十三条 采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交 叉污染。
1
第十四条 大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。 第十五条 应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统 时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。 第十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场 地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质 量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。 第十七条 应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目 的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告 的可靠性、准确性。 第十八条 可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使 用前应当进行适当清洁。 第十九条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中） ，应当根据情况重新评估物 料的质量，确定其适用性。 第五章 验证 第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键 工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。 关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。 第二十一条 验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操 作。 第二十二条 验证的方式： （一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或 生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。 （二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的 重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况： 1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定； 2.已设定合适的中间控制项目和合格标准； 3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题； 4.已明确原料药的杂质情况。 （三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应 当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验 证的补充。 第二十三条 验证计划： （一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证 和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺 的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺） 。 （二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或 设备使用相关控制的参数） ，无需列入工艺验证中。 （三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确 定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。 第二十四条 清洁验证： （一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原 料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。 （二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品
环境的清洁与验证
地板和墙壁附近
方法 抹布擦 抹布擦
抹布擦
拖把擦
清洁剂
含表面活性剂的无菌高 效消毒剂
频率 每天一次
冲洗 不需要
含表面活性剂的无菌高 效消毒剂
每天一次
杀孢子剂
每周或针对微生物的情 况而定
含表面活性剂的无菌高 每天一次，使用前和使
效消毒剂
用后各一次
对于生产相关 区域或集结的 残渣必要时采
用wfi冲洗
杀孢子剂
4..阶段熏蒸（若必要） 只在必要时使用
5阶段
第一阶段清洁（含氯清洁），清洁所有表 无菌着装，打开LAF，必要使用
面（墙、地、设备）。
杀孢子剂
第二阶段清洁（含氯清洁）
清洁间隔至少4小时
第三阶段清洁（不含氯清洁） 完整环境监控
甲醛或其他替代品熏蒸，首次循环后 HVAC关闭，封闭区域
重启HVAC，排空，去除门封
Page 27
4.1 从污染路径分析消毒重点
可分为两大消毒路径： 增量菌群消毒-新带入的菌群
（人、器具、原辅料） 存量菌群污染-生产环境既有菌群
（浮游菌、沉降菌、物表带菌，尤其是体 积较大的菌群类型，如霉菌等）
污染路径由高到低：物表-人体-空气
备注：从统计数据来看，物表的存量菌群污染是最 大污染路径
频率定义的原则 Level 1- 产品暴露区 Level 2-物料和人员接触区 Level 3-人员潜在接触区-关键 非关键 Level 4-非接触区-非清洁区： Level 5- 非接触区-清洁盲区：
每次操作后 每天 每周 每月 每季 工程清洁
Page 19
环境清洁及验证-目录
1.清洁的基本方法与步骤 2.分险评估在清洁中的应用 3.清洁与深度清洁 4.清洁的策略
清洁验证中有关微生物限度检查的确定原则
清洁验证中有关微生物限度检查的确定原则一、2010版GMP有关清洁验证内容如下：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。
清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。
（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。
如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。
应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。
该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。
专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。
（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。
（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。
每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。
应当确定分析方法可达到的回收率。
残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。
（六）对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。
（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。
二、关于清洁验证中的微生物限度，大多数企业在做清洁验证时都不把此作为重点关注项目。
对于无菌产品，清洁验证中的微生物限度自然是必不可少的，甚至还会根据实际需要增加内毒素、热原等项目。
但是对于非无菌产品，清洁验证中的微生物限度如何来确定呢？在2010版GMP实施指南中清洁验证中是这样描述这个问题“企业制定清洁验证的微生物限度时可以考虑产品、剂型、清洁方法的特点以及环境级别等因素。
生物制品清洁验证实施要点
生物制品清洁验证实施要点摘要：本文通过探讨清洁验证的各项实施要点，包括清洁方法、各部位清洁难度确定、残留物评估与分类、残留物限度确定、取样及样品检测分析等，为生产出安全、有效的生物制品提供保证。
关键词：生物制品；清洁验证；实施要点为了防止生物制品污染和不同制品之间的交叉污染，在生产前或者生产任务结束后，应做好制药设备、制药房间等生产场地的清洁工作。
我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百四十三条规定：“清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂种类、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
”对制药设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段，而绝对意义上的、不含任何残留物的清洁状态是不存在的。
FDA指南也认为，即使存在无法完全清除制药设备中残留物的可能性，但清洁验证数据必须具备证明清洁能够将制药设备中残留物的剂量降低至标准水平。
以下将探讨清洁步骤、规范的清洁方案分析及清洁验证实施要点：一、生物制品清洁步骤生物制品的清洁过程，通常由预洗、碱洗（即使用碱性溶液清洗）、水淋洗、酸洗以及最终水淋洗五个步骤共同构成。
（1）预洗：在这一环节之中，能够去除可见残留物，为后续的深度清洁创造良好的条件。
预洗一般需要在常温条件下完成，其目的是避免残留物的蛋白变性。
预洗使用的清洁剂最低标准为生活用水。
（2）碱洗：这一环节主要通过溶解、降解和移除等步骤，去除制药设备、房间表面的残留物。
在溶解的过程中，一般需要提高清洗用水的温度从而提高溶解度。
（3）水淋洗：主要目的是清除碱洗步骤中残留的碱性溶剂以及溶解或悬浮的药品残留物。
（4）酸洗：通过这一过程中和碱性溶剂残留、清除可溶于酸的残留物。
（5）最终水淋洗：去除清洗剂残留和药品残留。
值得注意的是，最终水淋洗需要使用达到药典标准的纯化水或注射用水，同时还需要对水的流速、压力、持续时间等影响因素加以全方位控制。
2、清洁验证
FDA关于设备洁净“警告信”统计：
3、没有保存药品生产中所用设备的维护、清 洁、消毒和检查记录，无设备清洁、维护 使用的记录，包括日期及使用时间。
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？
2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？ 4、日常监控如何实施？
残留物分类：
活性成分残留 辅料残留物（非水溶性） 清洁剂和溶剂残留 生物细胞及代谢物残留 微生物 润滑油
二、清洁验证的关注点
1、残留物如何确定？ 2、残留物限度规格制定？ 3、分析方法如何验证？
4、日常监控如何实施？
清洁效果日常确认
自动清洗程序 半自动化清洁 手工清洁
设备分组 ：
按照设备使用的场所和物料进行划分，指导实施人员对整个 项目进行框架划分，并在此基础上进行残留限度再评估。 一级分组：按照制造区域分 抗生区制剂设备、包装设备，一般区制剂设备、 包装设备。 二级分组：同一制造区域内分 按是否使用到活性成分的处理上分带活性成分运 转的设备和辅料制备用设备。 三级分组，带活性物料运转的设备按照产品分为 专有设备和共用设备。
B：MTDD 200mg
C：MTDD 2mg
1/10001/10000源自2mg0.002mg
举例：D药物的生产参数
MTDD：1000mg 生产批量：100Kg 设备内表面积：500000cm2
计算结果：
A B C
D：4μg / cm2 D：40μg/ cm2 D：0.4μg / cm2
限度规格制定的三个层面：
1、目检（肉眼检测） 2、化学检验 3、微生物检验
1、肉眼检测限度：
原则：目检不得有可见残留。 是直观、定性、简单评估清洁的方式 * 经验数据：目见能发现最低的残留物 限度是1～4μ g/ cm2 * 这是换品种生产时设备清洁的最低标准！
药品生产验证指南2010版 清洁验证残留计算
药品生产验证指南2010版清洁验证残留计算1. 简介药品生产验证指南2010版是药品生产过程中的一项重要规范，主要用于确保药品生产过程的质量和安全性。
其中清洁验证是验证一个清洁程序是否能够有效地去除药品生产过程中的残留物的过程。
本文将介绍清洁验证中的残留计算方法。
2. 清洁验证的目的清洁验证的主要目的是确保生产设备在不同产品生产之间能够有效地去除前一个产品的残留物，以避免对后续产品的污染。
残留物可能导致药品之间的相互作用、交叉污染，从而影响药品的质量和安全性。
3. 清洁验证的步骤清洁验证一般包括以下步骤：3.1 确定产品的收集方法收集前一个产品的残留物是清洁验证的第一步。
选择适当的收集方法可以有效地捕捉到残留物，以进行后续的分析和计算。
3.2 确定残留物的限量方法在清洁验证中，需要确定残留物的限量方法，以确定是否满足规定的限量要求。
常用的分析方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）等。
3.3 进行残留计算残留计算是清洁验证的重要环节，它可以帮助确定清洁程序的有效性。
残留计算的目的是通过分析前一个产品的残留物的含量，来确定后续产品的允许残留限量。
4. 残留计算方法残留计算的方法通常基于以下几个因素：4.1 药品的疗程和剂量首先，需要考虑药品的疗程和剂量。
药品的疗程和剂量决定了患者在使用药品期间可能暴露的总量。
这将用于计算后续产品的允许残留限量。
4.2 接触表面积接下来，需要考虑接触表面积。
接触表面积是指后续产品可能与前一个产品残留物接触的表面积。
接触表面积越大，残留物的传递可能性越高，允许残留限量也相应会更严格。
4.3 清洁程序的效力清洁程序的效力也是残留计算的重要因素之一。
如果清洁程序能够有效地去除前一个产品的残留物，那么后续产品的允许残留限量可以相应放宽。
4.4 毒性评估最后，还需要进行毒性评估。
通过评估前一个产品的残留物的毒性和安全性，可以确定后续产品的允许残留限量。
5. 结论清洁验证中的残留计算是确保药品生产过程质量和安全性的重要步骤。
2010版GMP清洁验证
FDA的要求：
在FDA的cGMP 211.67章节 中规定了设备清洗验 证的要求。
➢ 建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细 规定设备各部件的清洗过程。
➢ 必须建立书面的清洗方法验证通则。
➢ 清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批 准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再 验证的时间。
38. 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验 证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。 应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设 备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间 和清洁方法。
欧盟GMP的要求（续）：
39. 对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产 品及工艺中，选择一个具有代表性产品和工艺进 行清洁验证。可采用“最差条件”的方法进行单 独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。 40. 为证明方法是经过验证的，通常应在3个连 续批上使用该清洁规程，并检验合格。 41. 清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁” 的方式。 42. 如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清 洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒 无害物质来模拟。
10版GMP的要求（WHO GMP）：
第五章 设 备 第二节 设计和安装
第七十四条 生产设备不得对药品质量 产生任何不利影响。与药品直接接触的生 产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消 毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、 吸附药品或向药品中释放物质。
2010版GMP清洁验证
10版GMP的要求（WHO GMP）：
2010版GMP清洁验证
10版GMP的要求（WHO GMP）：
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序 和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规 定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和 配制方法。必要时，还应当规定设备生产结 束至清洁前所允许的最长间隔时限。
清洁验证概述
需要的文件
解释公司采用的清洁方法后的概念 有书面的清洁验证方针和如何验证清洁工艺的基本程序 有详细描述用于各种设备的清洁工艺的书面的操作规程(SOP’s) 有如何进行取样的书面规定 有所用方法的分析验证，包括检出限和回收率 有详细说明谁负责实施和批准验证，可接受标准以及要求再验证时间的 书面程序。
缺点
我们需要在开始清洁之前很好地理解产品的特性 当我们增加了更复杂的具有一系列其他如颜色或气味等特性的产品 时，这个概念会变的更加复杂 当我们寻找微生物污染时，并没有真正起作用 需要做大量的工作来证明在产品允许最大残留量之内的残留物是合 理的
C、取样方法（验证）、取 样计划确定
取样方法：棉签擦拭法、最终淋洗水法、接触碟法（用于区域取样）
称量配料间屋顶的取 样点
每台设备的取样点数 ：工艺设备至少取四个点，器具至少取 两个点。 取样点的类型 工艺设备、器具：容易清洁部位取至少两个点。 工艺设备：难清洁部位及外表面至少取两个点。 区域： 每个区域的取样点数 ：至少取六个点。 取样点的类型：以每台工艺设备安装位置为中心，直径 100cm范围内至少取两个点；在区域墙角和墙面高度为80cm 处至少取两个点；操作间的屋顶和送风口至少取两个点。 微生物：接触碟法，在每个房间（区域）墙面高度为5080cm区域至少取三个点。
➢ 如果我们生产布洛芬和扑热息痛，情况 会怎么样呢？
两种都可溶于水 两种都是止痛剂 如果发生意外的交叉污染，两种都可被认为是 低级风险 两种产品采用类似的设备 这会对我们有什么帮助呢？
矩阵法
扑热息痛和布洛芬相比，扑热息痛毒性更强、溶解性更差，因此 我们可以将扑热息痛列为最糟糕情况
◦ 因此，如果我们能清洁扑热息痛，那 么我们就能清洁布洛芬！
残留限度的计算和可接受的标准：
2010版实施指南清洁验证
2010版实施指南清洁验证2010版实施指南清洁验证根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素，应拟定清洁方法并制定清洁规程。
制定清洁规程时，需要考虑各种设备的清洁周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法、清洁效果的确认以及设备贮存管理等。
清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。
要点分析：A.清洁方法和清洁规程的检查要点1.必须保证清洁效果和重现性；2.固定所有可变量，包括设备拆卸程度和装配方法、清洁剂名称与成分、清洁溶液的浓度、数量和配制方法、清洁溶液的温度、流速、接触时间、清洁各步骤、部位、已清洁设备的放置时间以及已清洁设备的保留时间；3.清洁规程要严密、易懂、可操作，规定清洁一台设备需要拆卸的程度，建立相对一致的起始点以提高随后各步操作的重现性，明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法，规定温度控制的范围、测量及控制温度的方法，采用多次淋洗的淋洗方法，规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间，规定装配的各步操作，附以图表和示意图以利于操作者理解。
此外，要注意装配期间避免污染设备和部件。
B.清洗验证的要求1.建议至少进行连续三批的验证，每批生产后按照清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果、取样并化验。
重复上述过程三次。
三次试验的结果均应符合预定标准。
不得采用重新取样再化验直至合格的方法。
如检测不合格，应调查原因为清洁方法不当还是人员操作失误等原因。
如为清洁方法原因，应重新制定清洁规程，重新取样，进行验证。
2.采用已经验证的分析方法，检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。
3.对擦拭取样方法验证，棉签擦拭方法需进行回收率验证。
取样点的选择应有代表性，考虑取样部位材质、取样面积等因素，应同待检测设备相适应。
4.根据具体情况进行再验证。
从残留物浓度限度推导出设备内表面的单位面积残留物浓度，即表面残留物限度。
假设残留物均匀分布在设备内表面上，在下批生产时全部溶解在产品中。
2010版药品GMP《实验室控制系统GMP实施指南》真正word
2010版药品GMP《实验室控制系统GMP实施指南》真正word实验室控制系统 GMP 实施指南1 前言作为质量管理体系的一部分，质量控制实验室管理是确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和规定的要求的重要因素之一。
为了帮助制药企业中的实验室更好地满足 GMP 的要求，本指南主要参照国内外相关法规和标准及指南对于实验室管理的阐述和要求，描述一个全面的实验室管理体系，以起到一定的指导作用。
本指南的内容不具有法律约束性，超出现行 GMP 规定的内容是建议性和参考性的，而非强制性要求，可以有选择地使用。
企业在运用本指南过程中，涉及到剂型特点或相关公用系统的内容时，还应参考其它配套，并结合本企业的实际情况和现行法规要求开展相关工作。
指南(见下表)表 1-1 指南逻辑关系图系统质量管理制设施设备水系统空调系统物料质量控制其它体系口服固体对于系统指南和制剂指南共有的内容，系统指南强调系统的通用程序的建立、无菌制剂实施和管理过程;制剂指南则根据剂型特点给出针对性的描述。
原料药其它水平有限，不足之处，恳请指正。
2 目的建立、实施并维护一个有效的实验室管理体系能够有效支持企业整体质量管理体系的有效实施，持续稳定地生产出符合满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求如有效性、可靠性、安全性的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即:为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面: 及时放行合格的生产物料用于药品的制造，为生产出合格的药品提供必备的前提条件。
有效的药品生产过程中间控制保证了各个阶段生产产物的正确性和质量符合性，准确的终产品的检验数据为产品最终放行提供了重要的质量依据。
有效的稳定性数据和趋势分析指导企业确定药品正确的有效期、包装材料、运输/贮存条件等，并确保在市产品处于有效的质量保证状态。
通过实验室各个方面的有效管理，使质量系统始终处于受控状态，例，通过试验数据证明对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。
清洁验证课件
（四）清洁的基本方法与步骤
3、清洁、消毒剂的选择与管理
• 3.3消毒剂的特点和选择 理想的消毒剂：
➢ 抗菌谱广、低毒或无毒、无腐蚀性、无污染、有洗涤作用、稳定性好、 作用迅速、作用持久、价格低廉。
消毒剂的选择需考虑：
➢ 消毒剂的固有特性，消毒表面与消毒剂的适用性； ➢ 产品的适用性，消毒对象的理化特性和使用价值； ➢ 人员的安全性，消毒剂的使用方法和使用频率； ➢ 环境中微生物的菌群，污染微生物的种类、数量和存在状态，处理需
要的剂量、浓度、时间、作用温度、相对湿度、pH、有机物、化学拮 抗物质等。
（四）清洁的基本方法与步骤
3、清洁、消毒剂的选择与管理
• 3.4消毒剂使用的原则
➢ 进行消毒剂效力测试和洁净区微生物的实际监测情况决定消毒剂的使 用方案。
➢ 消毒剂使用后有残留，并能不断积累，所以现场测试时，需要注意消 毒剂的残留物问题。
(二)、造成污染和交叉污染的原因
控
制
污
人员、设备、
染
厂房、环境、
交
包装材料、原辅料、
叉
生产工艺......。
污
染
的
因
素
(二)、造成污染和交叉污染的原因
总结
• 建立质量管理体系的其中一个目的是4防止（污 染、交叉污染、混淆、差错）。
• 最终目的是持续稳定的生产出合格的药品。
• 清洁的目的是防止污染和交叉污染。
（四）清洁的基本方法与步骤
1、洁净区环境的清洁原则、前提
• 清洁是在维持洁净的区域进行； • 消毒是在清洁后进行； • 杀孢子处理是在消毒后进行； • 清洁操作必须由接受过培训的人进行； • 所有清洁操作必须文件记录； • 清洁操作人员必须穿着与该区域相适应的服装； • 移开可移动设备，以清洁地面； • 足够消毒剂确保接触时间；
2010版药品GMP《实验室控制系统GMP实施指南》真正整编
实验室控制系统GMP实施指南1前言作为质量管理体系的一部分，质量控制实验室管理是确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和规定的要求的重要因素之一。
为了帮助制药企业中的实验室更好地满足GMP的要求，本指南主要参照国内外相关法规和标准及指南对于实验室管理的阐述和要求，描述一个全面的实验室管理体系，以起到一定的指导作用。
本指南的内容不具有法律约束性，超出现行GMP规定的内容是建议性和参考性的，而非强制性要求，可以有选择地使用。
企业在运用本指南过程中，涉及到剂型特点或相关公用系统的内容时，还应参考其它配套指南（见下表），并结合本企业的实际情况和现行法规要求开展相关工作。
水平有限，不足之处，恳请指正。
2目的建立、实施并维护一个有效的实验室管理体系能够有效支持企业整体质量管理体系的有效实施，持续稳定地生产出符合满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求如有效性、可靠性、安全性的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面：及时放行合格的生产物料用于药品的制造，为生产出合格的药品提供必备的前提条件。
有效的药品生产过程中间控制保证了各个阶段生产产物的正确性和质量符合性，准确的终产品的检验数据为产品最终放行提供了重要的质量依据。
有效的稳定性数据和趋势分析指导企业确定药品正确的有效期、包装材料、运输/贮存条件等，并确保在市产品处于有效的质量保证状态。
通过实验室各个方面的有效管理，使质量系统始终处于受控状态，例，通过试验数据证明对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。
本指南所描述的实验室管理是为了帮助企业的实验室更好地符合GMP的要求，推动整个企业有效地实施质量管理体系，达到长远发展的目的。
企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，在符合法规的要求下，量身制定相应的实验室管理体系。
3范围质量是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。
验证实施指南
9. 清洗和准备本章将探讨以下问题：? 无菌药品的主要容器、材料有哪些？? 常用的胶塞有哪几类？怎样对胶塞进行清洗？? 怎样对玻璃容器进行清洗？? 怎样进行清洗验证？? 塑料容器的清洗和准备？? 对上述这些材料进行清洗和准备所使用的主要设备有哪些？技术要求和确认？【法规要求】《药品生产质量管理规范》2010 修订版：第七十三条应建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。
第一百四十三条清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
药品生产质量管理规范2010 版附录1：无菌药品第十三条无菌药品的生产操作环境应根据产品特性、工艺和设备等因素选择适当的洁净度级别。
洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）级C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗9. 清洗和准备无菌制剂GMP 实施指南注：(1) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；(2) 此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。
洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产示例B级背景下的处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、A级分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌注：(1) 轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
(完整word版)2010版药品GMP《实验室控制系统GMP实施指南》真正word版
实验室控制系统GMP实施指南1前言作为质量管理体系的一部分，质量控制实验室管理是确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和规定的要求的重要因素之一。
为了帮助制药企业中的实验室更好地满足GMP的要求，本指南主要参照国内外相关法规和标准及指南对于实验室管理的阐述和要求，描述一个全面的实验室管理体系，以起到一定的指导作用。
本指南的内容不具有法律约束性，超出现行GMP规定的内容是建议性和参考性的，而非强制性要求，可以有选择地使用。
企业在运用本指南过程中，涉及到剂型特点或相关公用系统的内容时，还应参考其它配套指南（见下表），并结合本企业的实际情况和现行法规要求开展相关工作。
水平有限，不足之处，恳请指正。
建立、实施并维护一个有效的实验室管理体系能够有效支持企业整体质量管理体系的有效实施，持续稳定地生产出符合满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求如有效性、可靠性、安全性的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面：及时放行合格的生产物料用于药品的制造，为生产出合格的药品提供必备的前提条件。
有效的药品生产过程中间控制保证了各个阶段生产产物的正确性和质量符合性，准确的终产品的检验数据为产品最终放行提供了重要的质量依据。
有效的稳定性数据和趋势分析指导企业确定药品正确的有效期、包装材料、运输/贮存条件等，并确保在市产品处于有效的质量保证状态。
通过实验室各个方面的有效管理，使质量系统始终处于受控状态，例，通过试验数据证明对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。
本指南所描述的实验室管理是为了帮助企业的实验室更好地符合GMP的要求，推动整个企业有效地实施质量管理体系，达到长远发展的目的。
企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，在符合法规的要求下，量身制定相应的实验室管理体系。
质量是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。
依此，药品质量是指，为了满足药品的安全性和有效性的要求，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学或生物学等特性的程度。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2010版实施指南清洁验证【技术要求】应根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程。
制定清洁规程时应考虑各种设备的清洁周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法（包括清洗次序、各种参数等）、清洁效果的确认、设备贮存管理等。
验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么方法能准确地定量残留量，清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。
【要点分析】A. 清洁方法和清洁规程的检查要点1 必须保证清洁效果和重现性2 固定所有可变量，包括：①设备拆卸程度和装配方法②清洁剂名称与成分③清洁溶液的浓度、数量和配制方法④清洁溶液的温度、流速、接触时间⑤清洁各步骤、部位⑥已清洁设备的放置时间⑦已清洁设备的保留时间3 清洁规程要点:严密，易懂，可操作①拆卸、连接:应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。
②预洗/检查:应建立相对一致的起始点,以提高随后各步操作的重现性,重点在于检查。
③清洗:重点在固定各参数,必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法,应明确清洁剂的组成,必须规定温度控制的范围、测量及控制温度的方法。
④淋洗:目的在于洗去清洁剂。
为提高淋洗效率,宜采用多次淋洗的淋洗方法。
⑤干燥:根据需要决定是否进行干燥。
除去设备表面的残留水分可防止微生物生长。
⑥检查:发现可能的意外,及时发现,便于采取补救措施,而不危害下批产品。
⑦储存:规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间,以防止再次污染。
⑧装配:应规定装配的各步操作,附以图表和示意图以利于操作者理解。
此外,要注意装配期间避免污染设备和部件。
B. 清洗验证的要求1 建议至少进行连续三批的验证①每批生产后按照清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果、取样并化验。
重复上述过程三次。
三次试验的结果均应符合预定标准。
②不得采用重新取样再化验直至合格的方法。
如检测不合格,应调查原因为清洁方法不当还是人员操作失误等原因。
如为清洁方法原因,应重新制定清洁规程,重新取样,进行验证。
2 采用已经验证的分析方法。
检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。
3 对擦拭取样方法验证①棉签擦拭方法需进行回收率验证。
②取样点的选择应有代表性,考虑取样部位材质、取样面积等因素,应同待检测设备相适应。
4 根据具体情况进行再验证①在发生各种变更时,需进行评估是否必要再进行清洁验证。
②在日常生产过程中,通过日常监控数据的回顾,以确定是否需要再验证或确认再验证的周期。
【实施指导】A. 清洁方法的开发和设计（1）常用清洁方法①清洁方法类型手工清洁适用:无CIP 装置、内部结构复杂的部件。
特点:投入少、但重现性差、可能产生二次污染。
在线清洗 CIP适用:工艺复杂的配制罐及管道系统、专门配置的CIP 清洗装置,如流化床。
特点:重现性好，但若设备构成复杂，有存在死角的风险。
两者结合适用:系统中有结构比较复杂的部件，这些部件以CIP 方式可能难以达到清洗要求，需要从系统中拆卸下来清洗，如过滤器、阀门等，除此之外，其余部分可以实现CIP清洗。
②清洁效率清洁效率和流速密切相关，湍流时的清洁效率明显优于层流时的清洁效率。
盲管和垂直管路，通常为了清洁干净要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒。
容器内壁：通常要求雷诺系数NRe 大于2000，使流体在容器内壁达到湍流。
③喷淋球覆盖率检查喷淋球喷淋时，将溶液喷于容器上部，为确保其能覆盖容器上表面全部位置，应进行喷淋球覆盖率进行检查。
采用核黄素、维生素B2、检查法、将核黄素均匀涂布在设备内表面干燥后按照预定的SOP启动CIP 进行清洗，再待设备干燥后，在黑光灯下观察是否有荧光存在，以确认是否有核黄素残留。
④CIP 清洗中应防止容器底部积水容器底部出口大小应与容器排水速率相适应，避免排水不畅，在容器底部造成积水。
（2）清洁剂的选择①清洁剂的选择标准清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易于被清除。
人用药品注册技术要求国际标准协调会（ICH）在“残留溶剂指南”中将溶剂分为3 个级别，对其使用和残留限度有明确的要求。
随着环境保护标准的提高，还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理。
满足以上要求的前提下应尽量廉价。
应避免使用家用清洁剂，因其成分复杂、生产过程中对微生物污染不加控制、质量波动较大且供应商不公布详细组成，无法证明清洁剂的残留达到标准。
应尽量选择组分简单、成分确切的清洁剂。
企业可自行配制成分简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。
如采用商用清洁剂，应由生产厂商提供清洁剂的具体组分、清洁剂残留检查方法等资料。
企业应确保有足够灵敏的方法检测清洁剂残留情况。
②清洁剂的分类水溶性清洁剂有机溶剂清洁剂（3)制定清洁规程制定清洁规程是清洁验证的先决条件。
通常参照设备的说明书制定详细的规程规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗 并获得相同的清洁效果。
从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面做出规定：a.清洁开始前对设备必要的拆卸要求的清洁完成后的装配要求。
b.所用清洁剂的名称、成分和规格。
c.清洁溶液的浓度和数量。
d.清洁溶液的配制方法。
e.清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数。
f.淋洗要求。
g.生产结束至开始清洁的最长时间。
h.连续生产的最长时间。
i.已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间。
B. 清洁分析方法的验证清洁分析方法的验证包括取样方法验证和检验方法验证。
（1）如何选择取样方法在选择取样方法时一是要综合考虑棉签擦拭法和淋洗水取样法的优缺点，二是要考虑所要验证的设备的特点，综合以上因素才能到达预期的取样目的和验证效果。
棉签擦拭取样的优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平来评价整套生产设备的清洁状况。
通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的、已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来，能有效地弥补淋洗水取样的缺点。
不足之处是很多情况下需拆设备后方能接触到取样部位，对取样工具、溶剂、取样人员的操作等都有一定的要求，总的来说比较复杂。
淋洗水取样法为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样，因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的生产设备。
缺点是当溶剂不能在设备表面形成湍流而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于水或“干结”在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况，注意取样操作的规范性。
同时执行取样的人员同执行清洁操作的人员不能为同一人。
（2）棉签取样方法的验证：取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。
验证方法如下：①准备一块与设备表面材质相同的板材，如平整光洁的316L不锈钢板。
②将待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器。
③涂抹面积一般为25cm2-100 cm2，3-6个方块大小。
④自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板。
⑤用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所示进行擦拭取样。
⑥将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声。
⑦用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。
可接受标准：回收率不低于50%，回收率的相对标准偏差应不大于20%。
(3)淋洗水取样方法的验证:淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路,选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。
分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。
淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测,无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查,确定是否有颜色差异和异物存在,如有上述现象发生,可直接判定样品不合格。
(4)取样点的确认:通常不可能擦拭设备的全部表面,因此应该选择设备的最差区域作为取样点。
这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战,例如料斗的底部、搅拌桨浆叶底部和阀门的周围。
如果进行微生物取样,取样计划应包括微生物的可能最差区域,例如:较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。
微生物和化学取样应在不同区域进行,测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表,图表可参照上文“棉签取样方法的验证”。
95)检验方法验证：通常清洗检验方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不同。
检验方法验证通常检测项目精密度、定量限、准确度、线性/范围、专属性、样品溶液稳定性、系统适用性。
精密度：RSD 10%定量限：通常达到限度标准的1/10，定量要求低于通常仪器分析的要求准确度：回收率≥80%, 或综合回收率≥50%线性/范围：残留物限度的50%-150%C. 清洁验证通过试验结果证明所制定的清洗规程能使设备的清洗效果达到洁净要求，避免产品被残留物料和微生物污染。
通常清洁验证包括以下内容：设备的评估，清洗规程的评估，目标化合物的选择和残留限度的计算。
2 设备的评估①设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即：共用设备，哪些设备是某个产品/活性成分单独使用的设备，即：专用设备。
该设备评估将计算出共用设备的产品接触面积以计算残留限度的接受标准。
评估关键点是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备是不包括在清洁验证中，按照设备接触产品的情况，设备可分为三类：a.产品接触的设备系指直接接触产品的设备,如:湿法制粒机、沸腾干燥机、溶液桶、储存桶,对于产品接触设备的无效清洁可能造成产品间的交叉污染。
b.非产品接触的设备系指在生产工艺中涉及,但没有和产品直接接触的设备,如:封闭设备的外表面。
此类设备非清洁验证的关键点,但也应按照SOP要求进行清洁。
c.非直接或偶然产品接触的设备系指在生产工艺中涉及,没有和产品直接接触,但有可能污染产品的设备。
如:盘式干燥仪的内表面、机械监护装置的内部,对于此类设备的无效清洁有可能造成产品间的交叉污染。
通常清洁验证包括产品接触的设备,不包括非产品接触的设备,非直接产品接触的设备是否包括在内依实际情况而定。
②设备表面积的确定a.应测定每个设备的产品接触面积,以计算残留限度的接受标准。
b.产品接触面积测定的准确度应具有实际意义,不必绝对地精确,可将复杂设备转化成基本的几何图形以便于计算和测量。
c.测量的原始记录和计算将作为原始数据进行保存。
(2)清洗规程的评估通过清洁验证检查清洁操作规程是否能够达到彻底清洁设备的目的,可以从以下几个方面考察清洁操作规程的完整性:a.是否包括了所有的设备。
b.清洁规程是否足够详细以便可以进行持续一致的操作。
c.是否规定了干燥方法及干燥方法是否正确。
d.是否规定了生产结束至开始清洁的最长时间(也称：待清洁设备保留时间)。
e.是否规定了已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间（也称：洁净保留时间）。