第十六章 手性农药的合成

N
(S)-(-)-pefurazoate
2、不对称合成法
所谓不对称合成指的是，一个反应，其中底物分子整体中 的手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化 为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜 手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构体。所 说的反应剂可以是化学试剂、溶剂、催化剂或物理力（诸如圆 偏振光）。
1、从光学活性化合物（手性合成子）出发经化学反 应制取光学活性农药的方法
由手性合成子起始合成手性农药是直接合成法中的一种方 法，它是以手性合成子为原料，通过一系列的立体化学控制反 应而最终得到手性产物。手性合成子是从易得的手性前体中衍 生出来，带来天然的手性结构 。如(S)-α-氨基丁酸为起始原 料合成稻瘟酯的异构体。
酶是生命体内活的催化剂，生命体的生理生化反应都是受 酶催化的。酶决定着各种各样生化反应的方向和速度，而酶的 活性中心往往是有特定立体构型的，如果农药分子的空间构型 刚好与靶标酶活性中心构型相吻合，就能表现出高活性。反之， 则无效，甚至会产生毒副作用。 现代农药的特点为，超高效：尽量减少药剂或其代谢物对环 境的影响，施药量每亩在l克左右；选择性：施药仅对靶标有 害生物有抑制作用，对非靶标生物是安全的；无公害：药剂在 防治后迅速降解为无害物质，对人体、有益生物体、生态平衡 等无不良影响。 单一高活性手性体或不含无效手性体的手性农药以低的剂 量达到高的药效，减少了农药向自然界的投入，在避免药害的 同时，节省了一半以上原料，满足了社会发展的要求，提高了 经济效益。今后在农药的新登记及再登记时，对手征性化合物 将要求提供各个对映体的生物试验资料。
对映体(包括非对映异构体)与生物活性之间的关系归结如 下四类: (1)一个对映体有活性，另一个对映体没有活性(即使有活性也 极低)。如拟除虫菊酯类杀虫剂，对非环丙烷羧酸拟除虫菊酯 来说，以酸部分(S)体，醇部分也是(S)体的绝对构型的对映体
(2S,αS)杀虫活性最强，而其对映体(2R,αR)几乎没有活性。
(2)二个对映体之间活性的差别并不大(在几倍至l0倍以内)。如 绝对构型(S)体的保松噻较其对映体及外消旋体杀线虫活性高 好几倍，但对小鼠的急性毒性却无有差别。杀菌剂甲霜灵的活 性在体内(R)-体较(S)-体要强3～10倍，而在体外要强1000倍
之多。
(3)二个对映体几乎有同等活性。如杀菌剂三唑酮，因为分子 中不对称中心是在羰基及三唑基的a位上，所以有人认为这 就易于发生外消旋化而造成活性无差别。 (4)对映体之间有本质上的生物活性差别。如三唑类农药的杀 菌作用是抑制麦角甾醇生物合成，而其调节植物生长作用是 抑制赤霉素的生物合成。
C2H5 H H2N COOH
MeOH,SOCl2
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C2H5 Cl-H3N H COOCH3
CH2=CH(CH2)3OH
O
CH2OH
O
C2H5 H CH2HN COOCH3
O
C2H5 H CH2HN COO(CH2)3CH=CH2
ClCOOCCl3
imidazole
O
CH2 N
C2H5 H N O COO(CH2)3CH=CH2
N CH3 N
MeO MeO
O H H O O O
烟碱Ⅰ
鱼藤酮Ⅱ
H3C R
C
CH
H C CH C
O CO
CH3 R' O
H3C
CH3
除虫菊素 Ⅲ
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到目前为止，除拟除虫菊酯外，还开发出了苯氧基类、芳 氧苯氧丙酸酯类、环己二酮类、咪唑啉酮类除草剂，手性有机
磷酸酯类杀虫剂，三唑类、吗啉类杀菌剂等重要的手性农药。
率大于106，已经超过了生物酶。
O
[Ir(COD)Cl]2-R-S-PPF-P(3,5-Xylyl)2
N C
H2,2h,100%conversion
O C N H H CH3 C N
O CH3
H COCH2Cl
S-Metolachor
用Rh(NBD)2BF4作为催化剂前体，Me-Duphos作为手性 配体，通过高选择性的催化氢化合成R-甲霜灵，e.e.值大于95 ％，催化效率大于5×104。
16.3手性农药的意义
自然界中重要的有机物质，如能量代谢的基本物质：糖 类化合物和组成核酸的核糖、脱氧核糖都是D型的；组成蛋 白质、生物酶的基本单位α-氨基酸都是L型的；组成细胞膜 的磷脂具有L-3-甘油磷酸的立体构型，因此人们也必须从三 维空间上了解农药分子的空间构型和性能，了解生命过程中 农药分子构型与受体间的关系，了解生化反应过程中农药分 子构型与立体选性之间的关系。
另外，由于管理、知识产权、市场与效益等诸因素致使人 们进行手性农药合成研究，采用单一异构体，或提高某种异构 体的含量。
16.4 手性农药的合成
手性农药的合成方法大致可以分为两类：一类是外消 旋体的光学拆分法，另一类是直接制得所需的单一光学活 性体法。第一种光学拆分法有下列几种方法：(1)优先结晶 法；（2）非对映体法；(3)利用酶及微生物法；(4)用手征 性高压液相直接分离，选择性取得所需光学活性体的方法； (5)立体转换技术（差向异构技术）；第二种合成方法有下 列几种方法：(1)以光学活性化合物（手性合成子）为起始 原料的化学导向合成法；(2)不对称合成法；(3)利用酶· 微 生物的代谢反应法。
16.2 手性农药的发展及特点
手性农药的使用已有很长的历史。烟草中的烟碱(Ⅰ)是一 种杀虫剂，早在1585年，英国就开始投放使用烟草，1700年， 其水提物就用于防治园艺植物上的蚜虫，Mayor在1904年就 确认了烟碱对映异构体毒性的差异。1910年，硫酸烟碱上市 销售，成为当时最为通用的杀虫剂。鱼藤根中的鱼藤酮(Ⅱ) 也是一种重要的杀虫剂，其杀虫活性在1895年分离出鱼藤酮 之前早已为中国人所知，自第一次世界大战前它就被用来防 治蚜虫和毛虫。除此之外，早期重要的商品化产品还有除虫 菊素(Ⅲ)。
消旋体氰醇在洋葱假单脆菌脂酶(PCL)催化下，发生对映 体选择性酯交换反应生成S-构型的醋酸氰醇酯，S-醋酸氰醇 酯在有机溶剂中，用脂酶催化脱乙酰基生成S-氰醇。产物光 学纯度达到90％，产率达到80％。
H O H3COO OH CN CH3COO
P.cepacia
O
H CN
OH
P.cepacia
O N O CH2OCH3 Rh(NBD) BF -R,R-Me-Duphos 2 4 CH2OCH3 H2,8-10h
O CH2OCH3 N CH2OCH3 H CH3
R-Metalaxyl
3、 用酶、微生物的不对称合成法
酶是天然的手性催化剂，用于光学活性化合物的合成颇 具应用潜力，原理基于：A.酶实际上是一个手性分子，和消 旋化合物中的两个对映体以不同的速度进行反应，从而达到 动力学拆分的目的；B.如果两个对映体以相同的速度进行反 应，但酶对一个反应中心产生的构型是相同的，因而结果产 生二个非对映体而被拆分；C.若一个底物为前手性的，它发 生不对称反应而生成光学活性化合物。近十年来随着生物技 术的发展，酶催化反应作为一种手段已愈来众多地用于有机 合成，特别是不对称合成、光学活性化合物及天然产物的合 成，并应用于农药、医药和日化等领域。
O
H
CN
手性过渡金属催化剂在农药的不对称合成中有比较广泛的
应用。Novartis公司开发的不对称催化氢化合成S-异丙甲草胺
和R-甲霜灵的技术这可以看作是不对称合成中的一个里程碑。 用38g[Ir(COD)Cl]2催化剂前体和62g手性二茂铁配体，可在2h
内将10t底物转化成S构型的中间体，e.e.值超过80％，催化效
在市售的近650个农药品种中，经证实有173个具光学活性， 另外还有22个光学活性化合物被列入开发对象，但目前尚未
商业化。光学活性农药占全球农药市场的30.4％，在以后的
几年内这个百分比还会不断增长。商业价值重要的手性化合物 见表16-1。
表16-1 商业价值重要的手性化合物
除草剂 2，4－滴丙酸 2甲4氯丙酸 草铵磷 吡氟禾草灵 吡氟乙草灵 烯禾定 咪草酯 喹禾灵 丙草胺 杀虫剂 功夫菊酯 氯氰菊酯 溴氰菊酯 氰戊菊酯 马拉硫磷 杀菌剂 粉唑醇 丙环唑 戊唑醇 唑菌酮 丁苯吗啉